JP5140273B2 - ガバペンチンの精製方法 - Google Patents

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Description

本発明はガバペンチンの調製方法に関する。
ガバペンチン(非特許文献1)は、抗てんかん活性を有する公知の薬剤であり、文献初出はワーナーランバート社による特許文献1の記載である。
ガバペンチンの調製方法としては数種が文献報告されている(特許文献2、特許文献3、特許文献4等参照)。
実質的に、これらの方法はいずれも精製の最終工程として、ガバペンチンの塩(通常、塩酸塩)の水溶液を弱塩基性イオン交換樹脂に通すカラムクロマトグラフィーを行うことになる。
同一出願人による特許文献5には、ガバペンチンの塩酸塩水溶液を強カチオン性イオン交換樹脂に通すクロマトグラフィーを用いる精製方法が記載されている。
上で引用した国際特許公報に記載の方法は非常に効率的で、溶出液を濃縮し次いで結晶化すると高純度の生成物を得ることができる。この生成物は、一定の毒性を有する物質である対応するラクタムを殆ど含まない(非特許文献2)。
カチオン性樹脂を用いたクロマトグラフィーの段階において、ガバペンチンは樹脂に固定され、その他の物質、特に合成プロセスから生じる有機不純物を通過させる。
ガバペンチンは次いで、アンモニア水溶液(濃度約3〜4%)と水とを順次用いて溶出される。
ガバペンチンを含有する画分を回収し、真空濃縮して固体残渣を得、次いで有機溶媒、好ましくはアルコール性溶媒から結晶化してガバペンチンを単離する。
上述の方法はそれ自体、ガバペンチンの精製に関して最適であると考えられる。
米国特許第4024175号 米国特許4024175号 米国特許5068413号 米国特許5091567号 国際特許公報第WO02/34709号 メルクインデックス第12版、733ページ、No.4343 フォン A.エンデルス(Von A. Enders)ら、Arzneimittel Forschung、10、(1960)、243〜250
しかしながらこの方法は、大量のアンモニア溶液(ガバペンチン350kgに対し3%溶液で約4500L)を必要とする。事後、アンモニア溶液はバイオ排出システムによって排出される必要があり、その結果コスト高となると共に排出システム自体の使用時間が長くなる。
そこで本発明者らは、国際特許公報第WO02/34709号に記載の方法に対する変法として、アンモニア溶液の使用量を著しく低減させうると共に、同等の純度の生成物を実質的に同収率で得ることができる方法を見出した。
この変法は、強酸性陽イオン交換樹脂に固定されたガバペンチンをアンモニアと水酸化アルカリとを含む水溶液で溶出させるものである。
従って本発明は、ガバペンチンの無機塩を強酸性陽イオン交換樹脂に通すこと、カラムに固定されたガバペンチンの溶出、得られた溶液の濃縮、及び有機溶媒からの結晶化を含む、ガバペンチンの調製方法において、カラムに固定されたガバペンチンの溶出をアンモニアと水酸化アルカリとの水溶液を用いて行うことを特徴とするガバペンチン調製方法を提供することを目的とする。
単に経済的な理由ではあるが、水酸化アルカリは水酸化ナトリウムが好ましい。
本発明の方法に有用な強酸性陽イオン交換樹脂としては、IRA120やDIAION SK1B、IMAC HP1110が挙げられるが、これらに限定されない。
ガバペンチンと共に溶出して、ガバペンチンのアルカリ塩を生成する水酸化アルカリの量を最小限にするため、水酸化アルカリの量は強酸性陽イオン交換樹脂の使用量(モル)を超えてはならない。
好ましくは、溶離液中のNH3濃度は約3〜4重量%であり、NaOH濃度は約7重量%である。NH3とNaOHの比は、1:1〜1:2であることが好ましい。
溶出後に、カラムを脱塩水(demineralised water)で洗浄する。
実際に、本発明に係る方法によって、水酸化ナトリウムでアンモニアの相当量(約60〜70%)を置換し、その結果、アンモニア溶液の排出時間とコストを著しく低減させることができる。
更に付随的な利点としては、溶出液の体積が約20%減少するためコストと時間が更に低減される。
従って、例えば国際特許公報第WO02/34709号に記載の方法では、ガバペンチン350kg毎に3%のNH3水溶液が4500L必要であったのに対し、本発明の方法によれば、同量のガバペンチンに対し3%のNH3水溶液(1400L)と7%のNaOH溶液(2700L)の4100Lで十分である。
溶出液はまた、少量の水酸化アルカリをガバペンチンの塩(例えば、ナトリウム塩等)として含有するが、この水酸化アルカリはガバペンチンを不安定にする作用を有する場合もある。
しかしながらナトリウム塩は、溶液に少量の無機酸、好ましくはHClを加えることによって除去することができる。
HCl(希釈水溶液)は溶出液に直接加えてもよいし、蒸留によって溶出液を約50%に濃縮後(即ち、アンモニアを実質的に除去した後)加えてもよい。
知られた技法による更なる結晶化を行うと、添加した塩化物の大部分が除去され、塩化物を30〜70ppm(即ち、薬局方の条件(100ppm未満)に沿う)含有するガバペンチンが得られる。
本発明の方法の実際の実施形態においては、強酸性陽イオン交換樹脂にガバペンチンを固定すること、無機酸を除去するために水で洗浄すること、樹脂をアンモニアと水酸化ナトリウムとの水溶液による溶出に付すこと、脱塩水での樹脂の洗浄、ガバペンチンを含有する画分の回収、溶液の約50%までの濃縮、存在するガバペンチンのナトリウム塩のHClでの中和、更に濃い残渣が得られるまでの濃縮、アルコール性溶媒からガバペンチンを結晶化させることを含む。
次に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
多孔質の隔壁を有するガラス製カラム(直径45mm、高さ450mm)に、適切に活性化され再生された樹脂Diaion SK1B(500mL)を充填した。
ガバペンチンの塩酸塩溶液(14.48%溶液(652g)、ガバペンチン94.4gに相当)をカラムに通し溶出させた。
次いで、カラムを脱塩水(約1500g)で洗浄し、pH7になるまで溶出させた。
次いで、3%アンモニア溶液(240g)と7%のNaOH溶液(480g)の混合物(720g)をカラムに通し溶出させた。
最後に、カラムに脱塩水を通しpH7になるまで溶出させた(約1500g)。
ガバペンチンを含有する溶出液の画分を回収し、ガバペンチン(4.25%、92.3g)含有溶液(2171g)を得た。
この溶液に、3.99% HCl溶液(23.4g、HCl 0.934gに相当)を加えた。
次いで、この溶液を40℃未満で真空下で濃縮し、ガバペンチン(97.6%)含有粗製物(91.2g)を得た。
500mLの反応器に窒素雰囲気下、粗製ガバペンチン(70g)、脱塩水(34.7g)及びメタノール(43.7g)を充填した。
得られた懸濁液を50℃で30分間加熱し、次いでイソプロピルアルコール(180.5g)を30分間で滴下した。
混合物を更に30分間50℃に保持し、次いで25℃で2時間冷却し、更に1時間−5℃で冷却して、この温度を更に2時間保持した。
濾取した固体をそのままフィルター上で−5℃の冷イソプロピルアルコールで洗浄した。
オーブン中45℃で乾燥後、純度99%超でガバペンチン(64g)を得、ラクタムは0.01%未満、塩化物(Cl-で表される)は69ppmであった。

Claims (5)

  1. ガバペンチンの塩酸塩溶液強酸性陽イオン交換樹脂に通すこと、カラムに固定されたガバペンチンの溶出、得られた溶液の濃縮、及び有機溶媒からの結晶化を含む、ガバペンチンの調製方法において、カラムに固定されたガバペンチンの溶出をアンモニアと水酸化アルカリとの比が1:1〜1:2の水溶液を用いて行うことを特徴とするガバペンチン調製方法。
  2. 水酸化アルカリがNaOHである、請求項1に記載の方法。
  3. アンモニアと水酸化アルカリとの水溶液が、3〜4%のアンモニア水溶液と7〜8%の水酸化アルカリ水溶液とを混合することによって得られたものである、請求項1に記載の方法。
  4. バペンチンを含む溶出液がHCl水溶液で中和される、請求項1に記載の方法。
  5. 強酸性陽イオン交換樹脂にガバペンチンを固定させること、水での洗浄、該樹脂をアンモニアと水酸化ナトリウムとの水溶液による溶出に付すこと、及び脱塩水での樹脂の洗浄、ガバペンチン含有画分の回収、回収した溶液の約50%までの濃縮、HCl水溶液での中和及び更に濃い残渣となるまでの濃縮、ならびにアルコール性溶媒からガバペンチンを結晶化させることを含む、請求項1に記載の方法。
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