JP4280119B2 - イオパミドールの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明が属する技術分野】
本発明はイオパミドールの製造方法に関するものであり、より詳しくは、イオパミドール水溶液からの効率的なイオン性物質の除去に関する。
【0002】
【従来の技術】
イオパミドールの製造は以下の構造変換よりなることが公知である(例えば、特許文献1)。
【0003】
【化1】
【0004】
上記の構造変換では、反応に用いる資剤やイオン性の副生物が粗生成物の溶液に残留してしまう。非イオン性の水溶性ヨウ素化造影剤であるイオパミドールは水に極めて溶けやすい為、製造工程で使用もしくは生成したイオン性物質は、非水溶性の有機化合物のように適当な水と混じり合わない有機溶媒に溶解し水を加えることにより取り除くことが出来ない。イオパミドール水溶液からイオン性物質を除去する手段として、イオン交換樹脂用いる方法が知られている(例えば、特許文献1)。
【0005】
イオパミドールのような水溶性ヨウ素化造影剤は投与量が他の医薬品と比べ桁違いに多く、また血管に投与する為、エンドトキシンのような発熱性物質による汚染に最大限の注意を払わなければならない。製造中に発熱性物質による汚染のリスクを下げるには、使用する水を厳しく管理し、水の使用量をなるべく少なくすることが挙げられる。しかしながら、イオン交換樹脂を用いイオン性物質の除去を行う場合、イオン交換樹脂からイオパミドールを溶出させる為に大量の水が必要である。
【0006】
4級アミノ基を持つ強塩基性陰イオン交換樹脂にイオパミドールを吸着させ水を流すことにより不純物を除去した後、弱酸によりイオパミドールを溶出させ、弱酸を3級アミノ基を官能基に持つ弱塩基性陰イオン交換樹脂を用い除く方法がある(例えば、特許文献2、特許文献3)。この方法では、イオン交換樹脂カラムが3種必要であり装置が複雑となってしまう。また、3種のイオン交換樹脂を再生する為に大量の水が必要であり、工業的生産には不向きである。
【0007】
水の使用量を抑える為、粗生成物の溶液をナノろ過膜により予備的脱塩および濃縮を行った後、イオン交換樹脂でイオン性物質を除去する方法が知られている(例えば、特許文献4)。イオン交換樹脂を用いる工程の水の使用量は抑えられているが、ナノろ過装置が非常に複雑であり、大量生産には極めて不向きである(例えば、特許文献5)。
【0008】
粗生成物の溶液を、強酸性陽イオン交換樹脂と2級アミノ基を官能基に持つ弱塩基性陰イオン交換樹脂で処理し、イオン性物質を取り除く方法が知られているが、水の使用量については何ら工夫がされておらず、また収率も満足できるものではない(例えば、特許文献6、特許文献7)。
【0009】
【特許文献1】
特公昭56−42581公報
【0010】
【特許文献2】
特開平07−278081公報
【0011】
【特許文献3】
特開平10−7636公報
【0012】
【特許文献4】
特表2000−504735公報
【0013】
【特許文献5】
WO92/14539
【0014】
【特許文献6】
特表2002−517381公報
【0015】
【特許文献7】
特表2002−524549公報
【0016】
【発明が解決しようとする課題】
イオパミドールの水溶液を強酸性用イオン交換樹脂を充填したカラムで処理した後、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする弱塩基性陰イオン交換樹脂を充填したカラムで処理すると、イオパミドールが弱塩基性イオン交換樹脂に吸着されてしまい、イオパミドールを溶出させる為に大量の水が必要であった。また、吸着したイオパミドールを完全に溶出することが出来ず収率が低下してしまう欠点があった。
【0017】
本発明の目的は、上記問題点を解決し、イオン交換による分離技術を用いてイオパミドール水溶液からイオン性物質を効率的に除去する方法を提供することにある。
【0018】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく検討を行ったところ、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする弱塩基性陰イオン交換樹脂に含まれる4級アミノ基の官能基が、イオパミドールを吸着してしまう原因であることがわかった。
【0019】
スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする弱塩基性陰イオン交換樹脂は1〜3級アミノ基が大部分を占めるが、その製造時に約15%程度、強塩基性の官能基である4級アンモニウム基が生成し、樹脂中に混入してしまう。
【0020】
弱塩基性陰イオン交換樹脂中の4級アンモニウム基を塩形に、1〜3級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂には、イオパミドールが吸着されず、製造工程の粗生成物の溶液に含有されるイオン性物質が選択的に除去されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0021】
即ち、本発明はイオパミドール水溶液からイオン交換樹脂を用いイオン性物質を除去する製造工程において、イオパミドール水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂で処理した後、弱塩基性陰イオン交換樹脂中の4級アンモニウム基を塩形に、1〜3級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂で処理することを特徴とするイオパミドールの製造方法を提供するものである。
【0022】
【発明の実施の形態】
本発明において用いられる弱塩基性陰イオン交換樹脂は、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする弱塩基性陰イオン交換樹脂であり、4級アンモニウム基を塩形に、1〜3級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂である。
【0023】
調整法は、特開2000−301006公報により知られている。より具体的には、遊離塩基形に再生された弱塩基性陰イオン交換樹脂に中性塩の水溶液を通液する。中性塩の溶液を通液することにより、4級アンモニウム基は塩形となる。一方、1〜3級アミノ基は塩形にならず遊離塩基形のままである。
【0024】
イオパミドール水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂に通液したあと、処理された弱塩基性イオン交換樹脂に通液すると、4級アンモニウム基が塩形となっている為、イオパミドールは吸着されず、イオン性物質を取り除くことができる。4級アンモニウム基が遊離塩基形である場合と比較し、イオパミドールの溶出が早い為、水の使用量を抑えることができる。
【0025】
本発明で用いられる中性塩の水溶液は、例えばハロゲン化金属またはハロゲン化アンモニウムの水溶液が挙げられ、具体的には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム等の水溶液を挙げることができる。中性塩の水溶液濃度は、通常1〜20%(W/W)の範囲でよい。
【0026】
本発明において用いられるイオパミドール水溶液は、製造工程で得られた粗生成物の溶液で良い。その溶液はイオン交換膜を用いた電気透析により予備的脱塩処理を行ったものでも良い。また、イオパミドール水溶液は、製造工程で生じたイオン性不純物を含有する粗イオパミドール結晶を水に溶解した水溶液でも良い。
【0027】
粗生成物の溶液は、以下の工程により調製することがきる。
【0028】
ジメチルアセトアミド中で式(2)のS−5−((2-アセチルオキシ)−1−オキソプロピル)アミノ)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンカルボン酸ジクロリドと2−アミノ−1,3−プロパンジオールを縮合し、ジメチルアセトアミドを減圧下留去し、得られた残留物に水を加え水酸化ナトリウムにより加水分解することによりイオパミドールを含有する粗生成物の溶液を得る。
【0029】
電気透析は、溶液中のイオン性物質の電気泳動とイオン交換膜が陽イオンと陰イオンを選択して透過させる性質を利用したもので、食品、医薬品等の分野において、一般的に用いられている脱塩の技術である。電気透析の装置は、ナノろ過装置に比べ単純な装置であり工業的に有利である。本発明者らは、電気透析により予備的脱塩を行うことにより、イオン交換樹脂処理時に水の使用量を削減できることを見出した。
【0030】
本発明において、電気透析処理を施す装置に特に制限はしないが、一般的に、陰イオン交換膜と陽イオン交換膜が交互に多数配列され、両端に一対の電極が配置されたものである。電極間に直流電流を通じ、溶液中のイオン性物質を分離する。
【0031】
本発明で用いられるイオン交換膜は、特に限定されないが、例えば、陰イオン交換膜としてスチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とし4級アンモニウム基を官能基として有するものが挙げられる。また、陽イオン交換膜としてスチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体としスルホン酸を官能基として有するものが挙げられる。
【0032】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。なお、実施例および比較例における、溶液中のイオパミドールの定量は高速液体クロマトグラフィーにて行った。
【0033】
[実施例1]反応容器に、S−5−((2-アセチルオキシ)−1−オキソプロピル)アミノ)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンカルボン酸ジクロリド10g、ジメチルアセトアミド20mLを仕込み、攪拌した。2−アミノ−1,3−プロパンジオール6.4gをジメチルアセトアミド20mLに溶解し、氷水冷却下、溶液を反応容器中に滴下した。滴下終了後、室温で反応が終了するまで攪拌した。反応混合液から減圧下、ジメチルアセトアミドを留去した。残留物に、水60mLおよび水酸化ナトリウム1.1gを加え、40〜50℃で加水分解反応が終了するまで攪拌し、イオパミドールを含有する粗生成物の溶液を得た。
【0034】
弱塩基性イオン交換樹脂(ロームアンドハース社製、アンバーライトIRA96SB、110mL)をカラムに充填した。これに1M水酸化ナトリウム水溶液550mL通液し、次いで、10%塩化ナトリウム水溶液を550mL通液し、洗浄することにより、4級アンモニウム基を陰イオン形に、1〜3級アミノ基を遊離塩基形に調整した。
【0035】
粗生成物の溶液を、強酸性陽イオン交換樹脂(ロームアンドハース社製、アンバーライトIR120BNa、150mL、H+形に再生)を充填したカラムに通液し、引き続き、4級アンモニウム基を塩形に1〜3級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。さらに、水150mLを強酸性陽イオン交換樹脂に通液し、引き続き、弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。イオン交換樹脂処理後、イオパミドール10.7g(収率98%)を含有する溶液215gを回収した。
【0036】
得られた溶液を減圧下濃縮し、残査をエタノールから結晶化することにより、イオパミドール9.7g(収率89%)を得た。
【0037】
[実施例2]反応容器に、S−5−((2-アセチルオキシ)−1−オキソプロピル)アミノ)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンカルボン酸ジクロリド220g、ジメチルアセトアミド440mLを仕込み、攪拌した。2−アミノ−1,3−プロパンジオール141.2gをジメチルアセトアミド440mLに溶解し、氷水冷却下、溶液を反応容器中に滴下した。滴下終了後、室温で反応が終了するまで攪拌した。反応混合液から減圧下、ジメチルアセトアミドを留去した。残留物に、水1330mLおよび水酸化ナトリウム24.8gを加え、40〜50℃で加水分解反応が終了するまで攪拌し、イオパミドールを含有する粗生成物の溶液を得た。
【0038】
粗生成物の溶液は電気透析装置を用い、予備的脱塩を行った。電気透析装置は旭化成株式会社製マイクロアシライザーS3型を使用した。カートリッジ(イオン交換膜の体積層)は、陽イオン交換膜アシプレックスK−501SBと陰イオン交換膜アシプレックスA−501SBを組込んだ、脱塩室10室、有効膜面積550cm2の旭化成株式会社製AC220−550を用いた。脱塩室に上記粗生成物の溶液を、廃液室に井戸水を、電極室に5%硫酸ナトリウム水溶液をそれぞれ使用し、電圧10Vの条件で、6時間電気透析を行った。電気透析前の粗生成物の溶液は電気伝導度が18.3mS/cmであったが、電気透析を行うことにより0.8mS/cmとなった。また、電気透析後の溶液にイオパミドールは236g(収率98%)含有されていた。
【0039】
弱塩基性イオン交換樹脂(ロームアンドハース社製、アンバーライトIRA96SB、500mL)をカラムに充填した。これに1M水酸化ナトリウム水溶液2.5L通液し、次いで、10%塩化ナトリウム水溶液を2.5L通液し、洗浄することにより、4級アンモニウム基を陰イオン形に、1〜3級アミノ基を遊離塩基形に調整した。
【0040】
予備的脱塩を行った溶液を、強酸性陽イオン交換樹脂(ロームアンドハース社製、アンバーライトIR120BNa、850mL、H+形に再生)を充填したカラムに通液し、引き続き、4級アンモニウム基を塩形に1〜3級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。さらに、水850mLを強酸性陽イオン交換樹脂に通液し、引き続き、弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。イオン交換樹脂処理後、イオパミドール235g(収率98%)を含有する溶液2.3kgを回収した。
【0041】
得られた溶液を減圧下濃縮し、残査をエタノールから結晶化することにより、イオパミドール216g(収率90%)を得た。
【0042】
[比較例1]反応容器に、S−5−((2-アセチルオキシ)−1−オキソプロピル)アミノ)−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンカルボン酸ジクロリド10g、ジメチルアセトアミド20mLを仕込み、攪拌した。2−アミノ−1,3−プロパンジオール6.4gをジメチルアセトアミド20mLに溶解し、氷水冷却下、溶液を反応容器中に滴下した。滴下終了後、室温で反応が終了するまで攪拌した。反応混合液から減圧下、ジメチルアセトアミドを留去した。残留物に、水60mLおよび水酸化ナトリウム1.1gを加え、40〜50℃で加水分解反応が終了するまで攪拌し、イオパミドールを含有する粗生成物の溶液を得た。
【0043】
粗生成物の溶液を、強酸性陽イオン交換樹脂(ロームアンドハース社製、アンバーライトIR120BNa、150mL、H+形に再生)を充填したカラムに通液し、すべての官能基を遊離塩基形に再生した弱塩基性陰イオン交換樹脂(ロームアンドハース社製、アンバーライトIRA96SB、110mL)に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。さらに、水600mLを強酸性陽イオン交換樹脂に通液し、引き続き、弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収したが、イオパミドールは7.9g(収率72%)しか溶出してこなかった。
【0044】
実施例1の4倍の水でイオン交換樹脂から溶出させたが、イオパミドールが弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着されてしまい、収率が明らかに低下した。
【0045】
【発明の効果】
本発明により、イオパミドール水溶液からイオン性物質を効率的に除去することが可能になった。
Claims (7)
- イオパミドール水溶液からイオン交換樹脂を用いイオン性物質を除去する製造工程において、イオパミドール水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂で処理した後、弱塩基性陰イオン交換樹脂中の4級アミノ基を塩形に、1〜3級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂で処理することを特徴とするイオパミドールの製造方法。
- イオパミドール水溶液が、イオパミドールを合成する工程で得られた粗生成物の溶液または、粗生成物の溶液をイオン交換膜を用いた電気透析による予備脱塩処理を行ったものである請求項1記載の方法。
- 弱塩基性イオン交換樹脂がスチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする樹脂である、請求項1記載の方法。
- 弱塩基性イオン交換樹脂の調製方法が、遊離塩基形に再生された弱塩基性陰イオン交換樹脂を中性塩の水溶液で処理する方法であることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 中性塩がハロゲン化金属またはハロゲン化アンモニウムである請求項4記載の方法。
- ハロゲン化金属が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである請求項5記載の方法
- ハロゲン化アンモニウムが塩化アンモニウムである請求項5記載の方法。
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