CN114195666B - N-乙氧草酰基-l-丙氨酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑乙氧草酰基‑L‑丙氨酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：(1)按重量份数计，分别称量24～36份无水乙醇、6～12份L‑丙氨酸、26～32份草酸二乙酯、13～14份反应溶剂、2～4份催化剂以及1～2份吸水剂；(2)将部分无水乙醇与L‑丙氨酸混合后升温溶解，得混合物料；(3)将剩余无水乙醇、草酸二乙酯、催化剂和反应溶剂加入步骤(2)的混合物料中，加热后再加入吸水剂脱水酯化，得反应物料；(4)将步骤(3)中的反应物料升温，常压回收反应溶剂和乙醇的混合物以及催化剂，趁热过滤，滤液减压蒸馏回收过量的草酸二乙酯，得浓缩液，将浓缩液降温储存，得N‑乙氧草酰基‑L‑丙氨酸乙酯。本发明制备的N‑乙氧草酰基‑L‑丙氨酸乙酯杂质含量少，安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及维生素B6技术领域，具体涉及N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法。
背景技术
维生素B6是人体必需的维生素之一，它是人体内某些辅酶的组成成分，参与多种人体的代谢反应，尤其是和氨基酸的代谢有着密切的关系，目前，市场上的维生素B6主要是以盐酸吡哆醇的形式出售，工业上通常以化学合成方法生产维生素B6。现有的维生素B6的合成方法大多为“噁唑法”，即以4-甲基-5-乙氧基噁唑为原料合成维生素B6，而N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯则是工业合成4-甲基-5-乙氧基噁唑的主要原料。传统工艺中，N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯是以草酸二乙酯、草酸和丙氨酸为原料，以苯为反应溶剂制备而成，苯同时还能作为带水剂分离反应生成的水，促使反应向产物方向发生，提高反应效率，但是苯被世界卫生组织国际癌症研究机构确认为一类致癌物，以苯作为溶剂很容易使反应生成的产物中携带有苯，从而导致N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的安全性降低，不利于人体健康。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法用于解决上述问题。
为实现上述目的，本发明的技术方案是:
一种N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份数计，分别称量24～36份无水乙醇、6～12份L-丙氨酸、26～32份草酸二乙酯、13～14份反应溶剂、2～4份催化剂以及1～2份吸水剂；
(2)将1/2的无水乙醇与L-丙氨酸混合后升温至80～85℃，保持回流至L-丙氨酸完全溶解，得混合物料；
(3)将剩余1/2的无水乙醇、草酸二乙酯、催化剂和反应溶剂加入步骤(2)的混合物料中，加热至80～100℃，再加入吸水剂进行脱水酯化，得反应物料；
(4)将步骤(3)中的反应物料升温至140～150℃，常压回收反应溶剂和乙醇的混合物以及催化剂，趁热过滤，滤液减压蒸馏回收过量的草酸二乙酯，得浓缩液，将浓缩液降温至60～80℃，储存，得N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯。
进一步地，所述步骤(1)中的反应溶剂为环己烷、正辛烷中的至少一种。
进一步地，所述步骤(1)中的催化剂为酸性室温离子液体，所述酸性室温离子液体为季铵型离子液体、季磷型离子液体、咪唑型离子液体中的至少一种。
进一步地，所述步骤(1)中的吸水剂为无机硅胶、活性氧化铝、分子筛中的至少一种。
进一步地，所述步骤(3)中的反应物料的水分小于0.1％。
进一步地，所述步骤(4)中回收催化剂采用的是反渗透膜、超滤膜、纳滤膜中的至少一种，减压蒸馏的条件为温度140～150℃、压力-0.096～-0.098MPa。
进一步地，所述吸水剂的粒径为1～10mm。
进一步地，所述无机硅胶的孔径为8-16nm。
进一步地，所述活性氧化铝的孔径为4～8nm。
进一步地，所述分子筛的型号为钾A型、钠A型、钙A型中的至少一种，所述分子筛的孔径为0.3～0.9nm。
本发明的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法的有益效果在于∶
(1)本发明采用环己烷或正辛烷作为反应溶剂制备N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯，环己烷和正辛烷均可与乙醇互溶，并且两者的化学性质稳定，不会参与L-丙氨酸和草酸二乙酯之间的反应，可以有效控制合成反应时的副反应，降低N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯中的杂质含量，有效提高N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的浓度和收率，同时，环己烷和正辛烷均属于低毒类有机溶剂，采用环己烷或正辛烷作为溶剂可以有效提高N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的安全性，避免残留的有机物损坏人体健康。
(2)本发明采用酸性室温离子液体作为催化剂制备N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯，酸性室温离子液体能和环己烷、正辛烷等反应溶剂混溶，因而采用酸性室温离子液体作为催化剂可以保证催化剂与反应物同处于一均匀物相中形成均相催化反应，并且采用酸性室温离子液体作为催化剂，反应体系中的催化剂可根据离子液体中离子的大小采用反渗透膜、超滤膜或纳滤膜进行分离回收，分离步骤简单，便于酸性室温离子液体回收并重复使用，同时，酸性室温离子液体的离子选择种类多，具有良好的选择性和催化活性，酸性室温离子液体可多次循环使用，能有效地抑制副反应，缩短反应时间，并使反应在较为温和的条件下进行，极大地简化了产物与体系的分离过程，简化操作流程，且酸性室温离子液体对设备的腐蚀性小，可以降低生产和维修成本。
(3)本发明以无机硅胶、活性氧化铝、分子筛作为吸水剂代替苯促进反应向产物方向进行，无机硅胶是一种高活性吸附材料，不溶于水和任何溶剂，无毒无味，化学性质稳定，无机硅胶的主要成份是二氧化硅，无机硅胶的表面和内部由互相连通的小孔构成一个有巨大的表面积的毛细孔吸附系统，能吸附和保存反应生成的水，使反应向产物方向进行；活性氧化铝是一种多孔性、高分散度的固体材料，无毒、无嗅、化学性质稳定，活性氧化铝的粒度均匀，有很大的表面积，表面光滑，活性氧化铝的微孔吸湿性强，吸水后不胀不裂保持原状，可以有效促进反应向产物方向进行；分子筛是一种具有筛选分子作用的水合硅铝酸盐材料，分子筛骨架的最基本结构是SiO4和AlO4四面体，通过共有的氧原子结合而形成三维网状结构的结晶，这种结合形式使分子筛的结构上具有许多分子级的孔径均匀的孔道和排列整齐的孔穴，分子筛的分子引力作用在孔道和孔穴表面产生的吸附力，当物料经过分子筛时，水分子由于做不规则运动而碰撞到具有力的表面，在表面产生分子浓聚，使物料中的水分子数目减少，从而达到分离、清除水的目的，保证反应向产物方向进行，有效提高了N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的浓度和收率。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合具体实例对本发明作详细说明，本发明的保护范围不限于此。
本发明提供了一种N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，用于制备维生素B6的中间体N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯，该N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法包括以下步骤：
(1)按重量份数计，分别称量24～36份无水乙醇、6～12份L-丙氨酸、26～32份草酸二乙酯、13～14份反应溶剂、2～4份催化剂以及1～2份粒径1～10mm的吸水剂；其中，所述反应溶剂为环己烷、正辛烷中的至少一种；所述催化剂为酸性室温离子液体，所述酸性室温离子液体为季铵型离子液体、季磷型离子液体、咪唑型离子液体中的至少一种；所述吸水剂为孔径8-16nm的无机硅胶、孔径4～8nm的活性氧化铝、孔径0.3～0.9nm的分子筛中的至少一种，所述分子筛的型号为钾A型、钠A型、钙A型中的至少一种。
(2)将1/2的无水乙醇与L-丙氨酸混合后升温至80～85℃，保持回流至L-丙氨酸完全溶解，得混合物料；
(3)将剩余1/2的无水乙醇、草酸二乙酯、催化剂和反应溶剂加入步骤(2)的混合物料中，加热至80～100℃，再加入吸水剂进行脱水酯化，得水分小于0.1％的反应物料；
(4)将步骤(3)中的反应物料升温至140～150℃，常压回收反应溶剂和乙醇的混合物，采用反渗透膜、超滤膜或纳滤膜回收催化剂，趁热过滤，滤液在温度140～150℃、压力-0.096～-0.098MPa的条件下减压蒸馏回收过量的草酸二乙酯，得浓缩液，将浓缩液降温至60～80℃，储存，得N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯。
实施例一
本实施例的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法包括以下步骤：
(1)按重量份数计，分别称量24份无水乙醇、6份L-丙氨酸、26份草酸二乙酯、13份环己烷、2份季铵型离子液体以及1份粒径1mm、孔径8nm的无机硅胶。
(2)将1/2的无水乙醇与L-丙氨酸混合后升温至80℃，保持回流至L-丙氨酸完全溶解，得混合物料；
(3)将剩余1/2的无水乙醇、草酸二乙酯、季铵型离子液体和环己烷加入步骤(2)的混合物料中，加热至80℃，再加入无机硅胶进行脱水酯化，得水分小于0.1％的反应物料；
(4)将步骤(3)中的反应物料升温至140℃，常压回收环己烷和乙醇的混合物，采用反渗透膜回收季铵型离子液体，趁热过滤，滤液在温度140℃、压力-0.096MPa的条件下减压蒸馏回收过量的草酸二乙酯，得浓缩液，将浓缩液降温至60℃，储存，得N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯。
实施例二
本实施例的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法包括以下步骤：
(1)按重量份数计，分别称量30份无水乙醇、9份L-丙氨酸、29份草酸二乙酯、14份环己烷、3份季磷型离子液体以及2份粒径5mm、孔径0.6nm的钠A型分子筛。
(2)将1/2的无水乙醇与L-丙氨酸混合后升温至82℃，保持回流至L-丙氨酸完全溶解，得混合物料；
(3)将剩余1/2的无水乙醇、草酸二乙酯、季磷型离子液体和环己烷加入步骤(2)的混合物料中，加热至90℃，再加入钠A型分子筛进行脱水酯化，得水分小于0.1％的反应物料；
(4)将步骤(3)中的反应物料升温至145℃，常压回收环己烷和乙醇的混合物，采用超滤膜回收季磷型离子液体，趁热过滤，滤液在温度145℃、压力-0.097MPa的条件下减压蒸馏回收过量的草酸二乙酯，得浓缩液，将浓缩液降温至70℃，储存，得N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯。
实施例三
本实施例的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法包括以下步骤：
(1)按重量份数计，分别称量36份无水乙醇、12份L-丙氨酸、32份草酸二乙酯、14份正辛烷、4份咪唑型离子液体以及2份粒径10mm、孔径8nm的活性氧化铝。
(2)将1/2的无水乙醇与L-丙氨酸混合后升温至85℃，保持回流至L-丙氨酸完全溶解，得混合物料；
(3)将剩余1/2的无水乙醇、草酸二乙酯、咪唑型离子液体和正辛烷加入步骤(2)的混合物料中，加热至100℃，再加入活性氧化铝进行脱水酯化，得水分小于0.1％的反应物料；
(4)将步骤(3)中的反应物料升温至150℃，常压回收正辛烷和乙醇的混合物，采用纳滤膜回收咪唑型离子液体，趁热过滤，滤液在温度150℃、压力-0.098MPa的条件下减压蒸馏回收过量的草酸二乙酯，得浓缩液，将浓缩液降温至80℃，储存，得N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯。
实验例
将实施例1～3制备的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯进行检测，测定N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的浓度和收率，收率计算以L-丙氨酸投料量为基准。具体测定结果如表1:
表1：N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的浓度和收率
从表1的测定结果可以看出，本发明的实施例1～3分别以季铵型离子液体、季磷型离子液体、咪唑型离子液体作为催化剂，以无机硅胶、活性氧化铝、分子筛作为吸水剂制备N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯，季铵型离子液体、季磷型离子液体和咪唑型离子液体均为酸性室温离子液体，酸性室温离子液体能和环己烷、正辛烷等反应溶剂混溶，因而采用酸性室温离子液体作为催化剂可以保证催化剂与反应物同处于一均匀物相中形成均相催化反应，能有效地抑制副反应，缩短反应时间，并使反应在较为温和的条件下进行，促进反应向产物方向进行，简化操作流程；无机硅胶是一种高活性吸附材料，不溶于水和任何溶剂，无毒无味，化学性质稳定，无机硅胶的主要成份是二氧化硅，无机硅胶的表面和内部由互相连通的小孔构成一个有巨大的表面积的毛细孔吸附系统，能吸附和保存反应生成的水，使反应向产物方向进行，从而保证N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的浓度和收率均在90％以上；活性氧化铝是一种多孔性、高分散度的固体材料，无毒、无嗅、化学性质稳定，活性氧化铝的粒度均匀，有很大的表面积，表面光滑，活性氧化铝的微孔吸湿性强，吸水后不胀不裂保持原状，可以有效促进反应向产物方向进行，使N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的浓度和收率在90％以上；分子筛是一种具有筛选分子作用的水合硅铝酸盐材料，分子筛骨架的最基本结构是SiO4和AlO4四面体，通过共有的氧原子结合而形成三维网状结构的结晶，这种结合形式使分子筛的结构上具有许多分子级的孔径均匀的孔道和排列整齐的孔穴，分子筛的分子引力作用在孔道和孔穴表面产生的吸附力，当物料经过分子筛时，水分子由于做不规则运动而碰撞到具有力的表面，在表面产生分子浓聚，使物料中的水分子数目减少，从而达到分离、清除水的目的，促进反应向产物方向进行，使N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的浓度和收率均在95％以上，有效提高了N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的浓度和收率。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按重量份数计，分别称量24～36份无水乙醇、6～12份L-丙氨酸、26～32份草酸二乙酯、13～14份反应溶剂、2～4份催化剂以及1～2份吸水剂；
(2)将1/2的无水乙醇与L-丙氨酸混合后升温至80～85℃，保持回流至L-丙氨酸完全溶解，得混合物料；
(3)将剩余1/2的无水乙醇、草酸二乙酯、催化剂和反应溶剂加入步骤(2)的混合物料中，加热至80～100℃，再加入吸水剂进行脱水酯化，得反应物料；
(4)将步骤(3)中的反应物料升温至140～150℃，常压回收反应溶剂和乙醇的混合物以及催化剂，趁热过滤，滤液减压蒸馏回收过量的草酸二乙酯，得浓缩液，将浓缩液降温至60～80℃，储存，得N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯；
其中，所述反应溶剂为环己烷、正辛烷中的至少一种，所述催化剂为酸性室温离子液体，所述吸水剂为无机硅胶、活性氧化铝、分子筛中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述酸性室温离子液体为季铵型离子液体、季磷型离子液体、咪唑型离子液体中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的反应物料的水分小于0.1％。
4.根据权利要求1所述的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中回收催化剂采用的是反渗透膜、超滤膜、纳滤膜中的至少一种，减压蒸馏的条件为温度140～150℃、压力-0.096～-0.098MPa。
5.根据权利要求1所述的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述吸水剂的粒径为1～10mm。
6.根据权利要求1所述的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述无机硅胶的孔径为8-16nm。
7.根据权利要求1所述的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述活性氧化铝的孔径为4～8nm。
8.根据权利要求1所述的N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述分子筛的型号为钾A型、钠A型、钙A型中的至少一种，所述分子筛的孔径为0.3～0.9nm。
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