KR20150082293A - X-선 조영제의 중간체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아이오딘화 X-선 조영제, 특히 그의 핵심 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 비-이온성 X-선 조영제의 산업상 제조시의 중간체인, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 A) 또는 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포름아미도-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 C)의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 이들 화합물 A 및 화합물 C의 중간체 화합물의 아실화된 히드록실 기를 탈아실화하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 아이오딘화 X-선 조영제, 특히 그의 핵심 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비-이온성 X-선 조영제의 산업상 제조시의 중간체인, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 A) 또는 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포름아미도-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 C)의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이들 화합물의 중간체의 아실화된 히드록실 기의 탈아실화 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 X-선 영상화에 유용한 아이오딕사놀, 아이오헥솔 및 아이오포르미놀과 같은 조영제의 제조 방법에 관한 것이다.
지난 50년 동안 X-선 조영제 분야는 가용성 아이오딘 함유 화합물에 의해 점유되어 왔다. 아이오딘화 조영제를 함유하는 시판 조영 매체는 일반적으로 디아트리조에이트 (가스트로그라펜(Gastrografen)™)와 같은 이온성 단량체, 아이옥사글레이트 (헥사브릭스(Hexabrix)™)와 같은 이온성 이량체, 아이오헥솔 (옴니파크(Omnipaque)™), 아이오파미돌 (아이소뷰(Isovue)™), 아이오메프롤 (아이오메론(Iomeron)™)과 같은 비-이온성 단량체, 및 비-이온성 이량체 아이오딕사놀 (비시파크(Visipaque)™)로 분류된다. 상기한 것들과 같은, 가장 널리 사용되는 시판 비-이온성 X-선 조영제는 안전한 것으로 여겨진다. 아이오딘화 조영제를 함유하는 조영 매체는 미국에서 연간 2천만 회를 넘는 X-선 검사에 사용되며, 부작용의 건수는 허용되는 수준이다. 비-이온성 X-선 조영제는 다량으로 제조되는 제약 화합물 중 매우 중요한 종류를 구성한다. 그러한 화합물 중 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도-이소프탈아미드 (아이오헥솔) 및 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필-아미노카르보닐)-2,4,6-트리아이오도페닐]-2-히드록시프로판 (아이오딕사놀)은 중요한 예이다. 예를 들어, 상표명 비시파크® 하에 시판되는 아이오딕사놀은 진단 X-선 절차에서 가장 많이 사용되는 조영제 중의 하나이다. 이는 노르웨이의 지이 헬스케어(GE Healthcare)에 의해 다량으로 생산된다.
비-이온성 X-선 조영 매체의 제조는 활성 제약 성분 (API)인 화학적 약물, 즉 조영제를 제조한 다음, 본원에 나타낸 약물 제품인 X-선 조성물로 제제화하는 것을 포함한다.
아이오딕사놀 및 아이오헥솔의 산업적 생산은 다단계의 화학 합성을 포함하며, 여기서 화합물 B로 명명된 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드로부터 출발하는 마지막 단계가 하기 반응식 1에 도시되어 있다. 화합물 B의 제조는 최신 기술에 잘 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 제6,974,882호를 참조한다.
<반응식 1>
또한, 아이오포르미놀로 명명된 화합물인, 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드)는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 화합물 B로부터 제조될 수 있다.
<반응식 2>
조영제 및 최종 생성물의 비용을 절감하기 위해서는, 최적의 수율을 얻고 불순물의 생성을 최소화하기 위하여 각 합성 단계를 최적화하는 것이 중요하다. 반응 설계에 있어서 작은 개선이라도 대규모 생산에서는 상당한 절감을 가져올 수 있다.
화합물 B로부터 N-아실화 단량체성 화합물, 예컨대 본원에서 화합물 A로 명명된 N-아세틸화 화합물 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 및 본원에서 화합물 C로 명명된 N-포르밀화 화합물 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포름아미도-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드를 제조하는 개선된 방법이 연구되어 왔다.
아이오헥솔 및 아이오딕사놀의 산업적 규모 합성의 아세틸화 단계에서는, 아세틸화제로서 아세트산 무수물을 사용하여 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 B)를 아세틸화함으로써 5-아세틸아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 A)를 생성한다. 본 발명자들은 본 발명에 이르러 특정 불순물의 생성이 상당히 감소된 최적화된 방법에서 화합물 A를 화합물 B로부터 제조할 수 있음을 밝혀냈다.
본 발명에 의해 해결되는 문제점은 X-선 영상화 조영제에 대한 중간체인 N-아실화 단량체성 화합물의 제조 방법, 특히 화합물 A 및 화합물 C의 제조 방법의 최적화 제공으로 간주될 수 있다.
화합물 B의 아실화 반응에서, 아미노 관능기는 제조할 최종 생성물에 따라 아세틸화 또는 포르밀화로 아실화된다. 그러나, 또한 화합물 B의 4개의 히드록실 기도 아실화된다 (반응식 3 참조). 화합물 B2로 명명된 중간체의 아실화된 히드록실 기는 원하지 않는 것이므로, 아실화 반응 후에 탈아실화되어야 한다. 본 발명은 아실화 단계 동안 생성된 화합물 B2의 원하지 않는 아실화된 기를 탈아실화하는 방법에 관한 것이다.
<반응식 3>
화합물 B2에서, X는 수소 또는 아실 기를 나타낸다.
화합물 B2의 O-아세틸화 기의 탈아세틸화를 포함하는, 화합물 B로부터 화합물 A를 제조하는 방법은, 예를 들어 제1 반응기에서 수성 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 첨가하여 pH 11 내지 12에서 아세틸화 히드록실 기를 탈아세틸화하는 것을 포함하는 연속 방법에 관한 것인 지이 헬스케어 에이에스의 EP 2281811A1로부터 공지되어 있다.
화합물 B로부터의 화합물 A 제조에 있어서, 첫 번째 단계는 아세틸화이다. 다음 단계는 아세틸화 반응 동안 형성된 O-아세틸 기를 제거하는 탈아세틸화이다. 선행 기술의 방법을 사용하여 제조된 조 화합물 A 중 주된 불순물의 한 가지는, 본 발명에 이르러 하기 나타낸 화합물 1인 것으로 밝혀졌다.
화합물 1: 5-아세트아미도-N1-(3-(N-(3,5-비스((2,3-디히드록시프로필)카르바모일)-2,4,6-트리아이오도페닐)아세트아미도)-2-히드록시프로필)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드
상세한 메카니즘 연구 결과, 화합물 1은 선행 기술 공정 동안 여러 단계를 거쳐 형성되는 것으로 나타났다. 통상적으로, 탈아실화 단계에서는, 수산화나트륨 (50% 수성)이 과-아실화된 화합물 B, 즉 반응식 2에서 화합물 B2로 명명된 화합물을 함유하는 용액에 첨가된다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 탈아실화는 화합물 1로 불리는 불순물의 생성이 상당히 감소되는 대안적 방식으로 수행될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 확인된 대안은 화합물 B2의 용액을 염기와 같은 탈아실화제에 첨가하는 것이다.
따라서, 첫 번째 측면으로 본 발명은 하기 화합물 B2를 탈아실화제의 수용액에 첨가함으로써 화합물 B2를 아실화된 히드록실 기의 탈아실화에 적용하는 단계를 포함하는, 화합물 A 및 화합물 C로부터 선택되는 N-아실화 단량체성 화합물의 제조 방법을 제공한다.
(여기서, X는 각각 개별적으로 수소 또는 아실 기를 나타냄)
하나의 실시양태에서, 화합물 B2는 탈아실화제에 용액 형태로 첨가된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 B2는 탈아실화제에 첨가될 때 고체 형태이다. 바람직하게는, 화합물 B2의 용액이 사용된다.
X-기는 수소 또는 아실이고, 단 질소에 부착된 X-기 중 적어도 하나는 아실 기이다. 아실 기는 포르밀 또는 아세틸로부터 선택되며, 바람직하게는 아세틸이다. 화합물 B2의 주된 성분은 바람직하게는 하기 화합물 B3이다.
하나의 실시양태에서, 화합물 B2는 화합물 B3이다.
최신 기술 방법과 비교하여, 통상적으로 염기인 탈아실화제를 화합물 B2에 첨가하는 것이 아니라, 화합물 B2를 탈아실화제에 첨가한다. 본 발명의 대안적 탈아실화 방법의 주된 장점은 특정 불순물의 생성을 감소시키는 것이다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 A의 제조에 대해, 탈아실화 공정 동안 불순물 화합물 1의 생성 감소 및 보다 적은 열 발생이 달성된다. 화합물 1은 화합물 A의 조 생성물로부터 제거하기가 힘든 불순물이다. 예를 들어, 이것은 결정화에 의해서 제거되지 않을 것이다. 따라서, 생성된 화합물 1의 양의 상당한 감소를 제공하는 본 발명의 방법은 생성된 화합물 A를 추후의 합성, 예를 들어 아이오헥솔 또는 아이오딕사놀과 같은 조영제의 제조에 사용할 때, 특히 수율에 대해 효과를 나타낸다.
최신 기술 방법에서, 불순물 화합물 1의 형성은 여러 단계를 거쳐 일어나는 것으로 밝혀졌다. 마지막 두 단계는 탈아실화 단계 동안 수행된다. 첫 번째로, 에폭시드인 하기 화합물 2가 형성된다.
이 에폭시드는 반응성이며, 두 번째로 이것은 하기 도시된 바와 같이, 제조된 음이온성 화합물 A 분자와 염기성 조건하에 반응하여 불순물 화합물 1을 생성한다.
화합물 1을 형성하는 이러한 단계는 이량체화 반응이며, 이는 두 분자 사이의 반응이므로 결과적으로 이러한 단계는 농도 의존적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 탈아실화 단계가 보다 희석된 조건하에 수행된다면, 화합물 1의 형성은 억제될 것으로 추정되었다. 최신 기술 방법에서는, 수산화나트륨 (50% 수성)이 과-아실화 화합물 A (즉, 화합물 B2)를 함유하는 산성 용액에 첨가된다.
화합물 1 불순물 및 그것이 어떻게 생성되는지를 확인하고, 보다 희석된 조건이 필요한 것으로 추정할 때, 문제점에 대한 직관적인 해결책은, 화합물 1의 형성 억제를 위해 탈아실화 단계 전에 화합물 B2의 산성 용액을 훨씬 더 많은 용매, 예컨대 메탄올 및 물로 희석할 수 있다는 것이었다. 그러나, 문제점에 대한 그와 같은 해결책은 생산능을 감소시키는 단점을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 첫 번째 측면에서 언급된 바와 같이, 실용적이고 비용-효율적인 대안은 놀랍게도 화합물 B2, 예컨대 화합물 B2의 산성 용액을 탈아실화제의 수용액에 첨가하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 대안은 탈아실화제를 화합물 B2의 용액에 첨가하는 경우와 비교하여 탈아실화 단계 동안 보다 적은 열을 발생시키는데, 이는 탈아실화가 시작되기 전에 많은 희석 열이 제거되기 때문이다. 따라서, 탈아실화는 보다 온화한 온도 조건하에 수행될 수 있다. 최신 기술의 탈아실화 방법과의 가장 중요한 차이점은 탈아실화 동안의 기질 화합물 B2의 농도 프로파일이다. 농도는 최신 기술 방법에 비해 본 발명의 탈아실화 방법에서 훨씬 더 낮을 것이며, 결과적으로 생성되는 화합물 1의 수준이 훨씬 더 낮다.
화합물 B2의 아실화된 히드록실 기의 탈아실화 전에, 화합물 B의 아실화가 일어난다. 따라서, 이 실시양태에서, 방법은 그러한 단계를 포함하며, 본 발명은
화합물 B를 아실화하여 화합물 B2를 제조하는 제1 단계;
이어서 화합물 B2를 탈아실화제의 수용액에 첨가함으로써 화합물 B2를 아실화된 히드록실 기의 탈아실화에 적용하는 단계
를 포함하는, 화합물 A 및 화합물 C로부터 선택되는 N-아실화된 단량체성 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화합물 B의 아실화는 임의의 편리한 방법에 의해, 예를 들어 산 무수물 및 산을 사용하여 실행될 수 있다. 아실화 단계가 화합물 C를 제공하는 포르밀화인 경우, 예를 들어 포르밀화제로서 혼합 무수물과 같은 활성화 포름산을 사용하는 등의 임의의 편리한 방법을 사용할 수 있다. 혼합 무수물은 문헌에 기재된 각종 방법으로 제조될 수 있다. 혼합 무수물을 제조하는 편리한 방법은 카르복실산 무수물을 조절된 온도하에 과량의 아세트산에 첨가하는 것이다. 바람직하게는, 포름산과 아세트산 무수물의 혼합물이 포르밀화 단계에 사용된다. 혼합 무수물을 사용하는 포르밀화 단계의 결과, 화합물 B2는 포르밀 및 아세틸 보호기를 모두 갖는 다양한 화합물의 혼합물이 될 것이다. 다양한 정도의 O-포르밀화가 관찰되지만, 고도의 N-포르밀화가 일어나 탈아실화 후 N-포르밀화 화합물 C가 고수율로 얻어진다. 아실화 단계가 화합물 A를 제공하는 아세틸화인 경우, 아세트산 및 아세트산 무수물이 사용되는 것이 바람직하다. 이 실시양태에서, 화합물 B2의 주된 성분은 아실화된 OH 기가 모두 아세틸화된 것인 화합물 B3이다.
사용되는 탈아실화제의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 탈아실화제가 여기서 대등하게 사용될 수 있다. 적절한 탈아실화제의 예는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물을 포함하여, 수성 무기 염기를 포함한다. 이들 중, 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 가장 바람직하게는 수산화나트륨이 바람직하다.
하나의 실시양태에서, 탈아실화제는 화합물 B2의 용액에 첨가되기 전 물로 희석된다. 바람직한 실시양태에서, 탈아실화제는 수산화나트륨이며, 이를 사용하는 경우, 50% 수산화나트륨 수용액을, 예를 들어 물에 1:1 내지 1:5 비율, 예컨대 1:1 내지 1:2 비율로 첨가한다. 바람직하게는, 사용되는 염기, 예컨대 NaOH의 농도는 약 10 내지 50 w/w%, 보다 바람직하게는 20 내지 25%이다. 화합물 B2 용액을 탈아실화제에 첨가하기 시작할 때, 혼합 용액의 pH는 약 14일 것이고, 화합물 B2 용액을 첨가하고 종료할 때 이는 약 11 내지 13으로 감소된다. 첨가는, 예를 들어 0.5 내지 2시간의 기간에 걸쳐 행해진다. 탈아실화제에 대한 첨가는 이 기간에 걸쳐 조금씩 수회로 행하거나, 또는 보다 바람직하게는 화합물 B2의 용액을 교반하면서 서서히 부드럽게 연속적으로 첨가한다. 이러한 조건하에, 원하는 NH-아실 기만이 가수분해를 이겨내고 아실화된 채로 남는다. 또한, 불순물 화합물 1의 생성이 최소화된다.
이 방법은 탈아실화 단계 동안 열을 거의 생성시키지 않을 것인데, 이는 많은 희석 열이 탈아실화가 시작되기 전에 제거되었기 때문이다. 따라서, 전체적으로 선행 기술 방법에 비해 더 적은 온도 증가가 존재한다. 그러므로, 탈아실화를 보다 온화한 온도 조건하에 행할 수 있다. 화합물 B2 용액을 탈아실화제의 용액에 첨가하는 동안 온도는, 예를 들어 어떤 장치를 사용하느냐에 따라 20 내지 35℃의 시작 온도에서 50 내지 60℃의 종료 온도로 증가한다. 첨가가 완료된 후에, 용액은 바람직하게는 물로 더욱 희석되어 결정화 전 원하는 농도를 얻을 수 있다.
탈아실화 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 실행되며, 화합물 B2 용액을 탈아실화제에 첨가하기 전에 화합물 B2가 용매에 용해된다. 반응 또는 포함되는 반응물에 대한 역효과가 없고, 반응물을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적절한 용매의 예는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜; 및 물을 포함한다. 이들 중, 알콜, 특히 메탄올, 또는 물과 1종 이상의 알콜의 혼합물이 바람직하다. 특히 화합물 C의 제조를 위한 하나의 실시양태에서, 화합물 B2는 탈아실화제에 첨가되기 전에 어떠한 용매에도 용해되지 않으며, 따라서 이것은 고체 화합물로서 첨가된다.
탈아실화 단계가 수행된 후, 즉 화합물 B2 모두가 탈아실화제에 첨가된 후, 산을 첨가하여 pH를 감소시킴으로써, 제조된 화합물 A 또는 화합물 C의 용해도를 낮추고, 보다 진한 현탁액을 제공하여, 화합물 A 또는 화합물 C의 침전을 시작시킨다. 첨가되는 산은 수용성 무기 강산이며, 바람직하게는 황산, 질산 및 염산의 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 염산이다. 침전을 완료시키는 기간, 예컨대 적어도 30분 동안의 교반하에 pH는 2.0 내지 8.0, 예컨대 5.0 내지 8.0, 바람직하게는 약 7로 감소된다. 하나의 실시양태에서, 어떤 화합물을 제조할 것인가에 따라 pH 조정 전, 동안 또는 후에 반응 용액에 화합물 A 또는 화합물 C를 시딩한다. 이러한 현탁액은 감소된 온도, 예컨대 10 내지 25℃, 바람직하게는 약 20℃에서 5 내지 20시간, 예컨대 약 10시간 동안 교반하에 유지된다. 이어서, 화합물 A 생성물을 수집하고, 임의로는 정제한다. 하나의 실시양태에서, 이 방법은 생성물을 바람직하게는 여과에 의해, 예를 들어 진공 너치(nutch) 필터 또는 압력 너치 필터 또는 그의 조합을 사용하고, 또한 임의로는 가열을 병행하여 수집하는 추가의 단계를 포함한다. 이어서, 생성물을 바람직하게는 메탄올과 같은, 탈아실화 단계에서 사용된 것과 동일한 용매로 1회분 이상으로 나누어, 예컨대 1 내지 5회분, 바람직하게는 3회분으로 나누어 세척한 다음, 임의로는 적절한 건조 장치 중에서 건조시킨다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시양태에서는, 탈아실화 후 제조된 화합물 A 또는 화합물 C 생성물을 수집하고, 이것을 임의로는 예컨대 결정화에 의해 정제한다.
본 발명의 방법은 일관된 품질과 수율로 화합물 A 및 화합물 C를 제공한다. 절차를 다수 회 반복하여 소규모 및 대규모, 예컨대 100 kg 규모에서 99.5% 초과의 순도를 제공한다. 특히, 화합물 A를 제조하기 위해 본 발명의 방법을 사용할 때 생성되는 불순물 화합물 1의 양은 최소화되고, 화합물 A의 건조 생성물은 0.08% 이하, 바람직하게는 0.05% 미만, 보다 바람직하게는 0.025% 미만의 화합물 1을 포함한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 0.08%, 바람직하게는 0.05 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.025 중량% 미만의 불순물 화합물 1을 포함하는 화합물 A의 건조 생성물을 제공한다. 그러한 생성물은 본 발명의 방법을 사용할 때 얻어질 수 있다. 최신 기술 방법을 사용할 때보다 본 발명의 방법을 사용할 때 상당히 더 적은 화합물 1이 생성된다는 사실은 제조된 화합물 A를 조영제의 추가 합성에 사용할 때 특히 중요하다. 예를 들어, 정제된 화합물 A 중 생성된 화합물 1이 0.09 중량%에서 0.02 중량%로 감소되면 제조되는 아이오딕사놀의 전체 전환율을 1 내지 5% 증가시켜, 상당한 경계적 이익을 갖게 될 것이다.
따라서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물 A 또는 화합물 C를 취하여 추가로 반응시킴으로써, 예를 들어 아이오딕사놀, 아이오헥솔 또는 아이오포르미놀과 같은 조영제를 제조하는 방법도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 첫 번째 측면에서 기재된 화합물 A 또는 화합물 C의 제조 방법을 포함하는 조영제의 제조 방법을 제공한다. 그러한 방법은 알킬화 또는 비스-알킬화 (이량체화)하여 각각 아이오헥솔 또는 아이오딕사놀을 제공하거나, 화합물 C를 비스-알킬화하는 경우에는 아이오포르미놀을 제공하는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 아이오딕사놀을 제조하는 최종 단계에서, 2-히드록시프로판 브릿지를 통한 비스-알킬화를 수행한다. 이 단계는, 예컨대 유럽 특허 108638 및 WO 98/23296에 기재된 바와 같이, 예를 들어 에피클로로히드린, 1,3-디클로로-2-히드록시프로판 또는 1,3-디브로모-2-히드록시프로판을 이량체화제로서 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 이량체화는 바람직하게는 산 결합제, 예를 들어 유기 또는 무기 염기의 존재하에 실행되며; 나트륨 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 염기로서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물, 즉 화합물 A와 C 및 최종 조영제는 광학 활성 이성질체를 포함하며, 키랄 탄소 원자로 인해 몇몇 이성질체 형태로 존재할 것이다. 또한, 화합물은 부근의 벌크 아이오딘 원자에 의해 야기된 아실 관능기 중 N-CO 결합의 제한된 회전으로 인한 엑소/엔도 이성질현상을 나타낸다. 거울상이성질체적으로 순수한 생성물 뿐만 아니라 광학 이성질체 혼합물을 제조하는 것이 본 발명의 방법에 포함된다.
본 발명에 따라 제조되는 화합물은 조영제로 사용될 수 있으며, 진단용 조영 매체를 제조하기 위해 통상의 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 따라서, 추가의 측면에서 볼 때, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 조영제를 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 예를 들어 임의로는 플라즈마 이온 또는 용해 산소가 첨가된 주사용 수용액 중에 포함하는 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 조영제 조성물은 즉시 사용가능한 농도일 수 있거나 투여전 희석하는 농축물 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 X-선 조영 검사에서의 본 발명의 방법에 따라 제조된 조영제 및 이를 함유하는 진단용 조성물의 용도를 포함한다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예를 참조하여 예시된다.
<실시예>
실시예
1: 화합물 A의 제조를 위한 화합물 B의
아세틸화에
이어지는 최신 기술 방법 및 본 발명의 방법에 의한
탈아세틸화
화합물 B를 아세트산 무수물과 아세트산의 혼합물 중에서 아세틸화하였다. 파라톨루엔 술폰산 (PTSA)을 촉매로 사용하였다. 아세틸화 후, 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 탈아세틸화 단계 전에 메탄올과 물을 첨가하였다. 이 용액 (화합물 B2 용액)을 두 개의 동일한 분량으로 나누었다. 한 분량은 현행 실시에 따라 아세틸화하고, 다른 분량은 본 발명의 방법에 따라 탈아세틸화하였다.
비교를 위한 최신 기술 방법:
수산화나트륨 (50%, 150 mL)을 화합물 B2를 함유하는 용액에 첨가하였다. 수산화나트륨을 첨가하기 전에 화합물 B2 용액의 온도는 30℃였다. 수산화나트륨을 첨가하는 시간은 약 20분이었으며, 첨가하는 시간 동안 온도는 약 55℃로 증가하였다. 이어서, 용액을 총 부피 850 mL까지 물로 희석하였다. 이어서, 용액이 약간 혼탁해질 때까지 염산 (17.5%)을 첨가하고, 용액에 화합물 A (0.9 g)를 시딩하였다. 슬러리를 45분 동안 교반한 후, pH가 약 7이 될 때까지 염산 (17.5%)을 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 15℃까지 밤새 냉각시켰다. 다음 날, 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척한 다음, 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 건조된 생성물을 HPLC로 분석하였으며, 불순물 화합물 1의 수준은 0.09%였다.
본 발명의 방법:
수산화나트륨 (50%, 145 mL)을 물 (250 mL)에 첨가하였다. 화합물 B2 용액을 첨가하기 전에 희석된 수산화나트륨 용액의 온도는 40℃였다. 과-아실화된 화합물 B 용액을 첨가하는 시간은 약 30분이었으며, 첨가하는 시간 동안 온도는 약 55℃로 증가하였다. 이어서, 용액을 총 부피 850 mL까지 소량의 물로 희석하였다. 이어서, 용액이 약간 혼탁해질 때까지 염산 (17.5%)을 첨가하고, 용액에 화합물 A (0.9 g)를 시딩하였다. 슬러리를 45분 동안 교반한 후, pH가 약 7이 될 때까지 염산 (17.5%)을 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 15℃까지 밤새 냉각시켰다. 다음 날, 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척한 다음, 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 건조된 생성물을 HPLC로 분석하였으며, 불순물 화합물 1의 수준은 단지 0.02%였다
실시예 2: 용액 중 생성된 불순물 화합물 1의 양의 비교
2회의 아세틸화 반응을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 행하였다. 전구체인 에폭시드 화합물 2를 높은 수준으로 생성하기 위해 실시예 1에 비하여 약간의 변화를 주었다.
비교를 위한 최신 기술 방법:
수산화나트륨 (50%, 200 mL)을 과-아실화된 화합물 B를 함유하는 용액 (B2 용액)에 첨가하였다. 이어서, 용액을 총 부피 870 내지 880 mL까지 물로 희석하였다. 결정화 전 용액의 HPLC-분석은 화합물 1의 수준이 5.8%였음을 나타내었다.
본 발명의 방법:
수산화나트륨 (50%, 170 mL)을 물 (280 mL)에 첨가하였다. 이어서, 화합물 B2 용액을 희석된 수산화나트륨에 첨가하였다. 이어서, 용액을 총 부피 870 내지 880 mL까지 물로 희석하였다. 결정화 전 용액의 HPLC-분석은 화합물 1의 수준이 0.3%였음을 나타내었으며, 이는 최신 기술 방법을 사용할 때보다 본 발명의 방법을 사용할 때 상당히 더 적은 화합물 1이 생성되어 전체 수율에 긍정적인 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
Claims (11)
- 하기 화합물 B2를 탈아실화제의 수용액에 첨가함으로써 화합물 B2를 아실화된 히드록실 기의 탈아실화에 적용하는 단계를 포함하는, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈이미드 (화합물 A) 및 N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포름아미도-2,4,6-트리아이오도이소프탈아미드 (화합물 C)로부터 선택되는 N-아실화 단량체성 화합물의 제조 방법.
(여기서, X는 각각 개별적으로 수소 또는 아실 기를 나타내고, 단 질소에 부착된 X-기 중 적어도 하나는 아실 기임) - 제1항에 있어서, 탈아실화제가 무기 염기인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 B2를 탈아실화제에 용액 형태로 첨가하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 B2가 하기 화합물 B3인 방법.
- 제4항에 있어서, 하기 불순물 화합물 1의 생성이 최소화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 탈아실화제에 첨가하는 동안 화합물 B2와 탈아실화제의 혼합 용액의 pH가 약 14에서 약 11 내지 13으로 감소되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 B2를 탈아실화제의 수용액에 0.5 내지 2시간의 기간에 걸쳐 조금씩 수회로 또는 연속적으로 첨가하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화합물 B를 아실화하여 화합물 B2를 제조하는 제1 단계;
이어서 화합물 B2를 탈아실화제의 수용액에 첨가함으로써 화합물 B2의 용액을 아실화된 히드록실 기의 탈아실화에 적용하는 단계
를 포함하는 방법.
- 0.08 중량% 이하의 하기 불순물 화합물 1을 포함하는 화합물 A의 건조 생성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 A 또는 화합물 C의 제조 방법을 포함하는 조영제의 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 조영제가 아이오딕사놀, 아이오헥솔 또는 아이오포르미놀인 방법.
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