BR112015006502B1

BR112015006502B1 - processo para a preparação de um composto, produto seco do composto a, e, processo para preparar um agente de contraste

Info

Publication number: BR112015006502B1
Application number: BR112015006502-3A
Authority: BR
Inventors: Torfinn Haaland
Original assignee: Ge Healthcare As
Priority date: 2012-11-12
Filing date: 2013-10-24
Publication date: 2021-03-09
Also published as: JP2016501184A; JP6248119B2; ES2692071T3; CA2881707A1; RU2659214C2; WO2014074315A1; CN110229079A; EP2917174A4; US9403757B2; KR102172700B1; RU2015114789A; AU2013341615B2; CN104768921A; AU2013341615A1; EP2917174A1; MX362340B; MX2015005981A; BR112015006502A2; KR20150082293A; CA2881707C

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, PRODUTO SECO DO COMPOSTO A, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM AGENTE DE CONTRASTE. A presente invenção se refere a um processo para a preparação de agentes de contraste de raios X iodados e em particular a intermediários chave dos mesmos. Ela se refere particularmente a um processo melhorado para a preparação de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodoisoftalamida (Composto A) ou N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-formamido-2,4,6-triiodoisoftalamida (Composto C), que são intermediários na preparação industrial de agentes de contraste de raios X não iônicos. Mais particularmente a invenção provê um processo para desacilação dos grupos hidroxila acilados de um composto intermediário do Composto A e Composto C.

Description

[0001] A presente invenção se refere a um processo para a preparação de agentes de contraste de raios X iodados e em particular a intermediários chave dos mesmos. Ela se refere ainda a um processo melhorado para a preparação de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triiodoisoftalamida (Composto A) ou N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-5- formamido-2,4,6-triiodoisoftalamida (Composto C), intermediários na preparação industrial de agentes de contraste de raios X não iônicos. Em particular, ela se refere a um processo para a desacilação dos grupos hidroxila acilados de um intermediário destes compostos. Além disso, a invenção se refere a um processo para preparar agentes de contraste tais como Iodixanol, Iohexol e Ioforminol, utilizáveis na formação de imagens por raios X.

[0002] Durante os últimos 50 anos o campo de agentes de contraste de raios X tem sido dominado por compostos contendo iodo solúvel. Meios de contraste comerciais disponíveis contendo agentes de contraste iodados são usualmente classificados como monômeros iônicos tais como diatrizoato (Gastrografen™), dímeros iônicos tais como ioxaglate (Hexabrix™), monômeros não iônicos tais como iohexol (Omnipaque™), iopamidol (Isovue™), iomeprol (Iomeron™) e o dímero não iônico iodixanol (Visipaque™). Os agentes de contraste de raios X não iônicos comerciais mais amplamente usados tais como aqueles mencionados acima são seguros. Meios de contraste contendo agentes de contraste iodados são usados em mais do que 20 milhões de exames de raios X anualmente nos Estados Unidos e o número de reações adversas é considerado aceitável. Agentes de contraste de raios X não iônicos constituem uma classe muito importante de compostos farmacêuticos produzidos em grandes quantidades. 5-[N-(2,3- dihidroxipropil)-acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodo- isoftalamida (Iohexol) e 1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3- dihidroxipropil-aminocarbonil)-2,4,6-triiodofenil]-2-hidroxipropano (Iodixanol) são exemplos importantes de tais compostos. Por exemplo, Iodixanol, comercializado sob o nome comercial de Visipaque®, é um dos agentes mais usados em procedimentos de diagnóstico por raios X. Ele é produzido em grandes quantidades pela GE Healthcare, Norway.

[0003] A fabricação de meios de contraste de raios X envolve a produção do fármaco químico, o ingrediente farmaceuticamente ativo (API), isto é, o agente de contraste, seguido pela formulação dentro de um produto fármaco, denotado aqui a composição de raios X.

[0004] A produção industrial de Iodixanol e Iohexol envolve sínteses químicas de múltiplas etapas, em que as últimas etapas são mostradas no Esquema 1 abaixo, começando com 5-amino-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)- 2,4,6-triiodoisoftalamida, chamado Composto B. A preparação do Composto B é bem descrita no estado da técnica. Ver também Patente dos Estados Unidos No. 6.974.882. Esquema 1:

[0005] Da mesma forma o composto chamado Ioforminol, 5,5'-(2- Hidroxipropano-1,3-diil)bis(formilazanodiil)bis(N1,N3-bis(2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triiodoisoftalamida), pode ser preparado a partir do Composto B como mostrado no esquema 2 abaixo. Esquema 2:

[0006] Para reduzir o custo do agente de contraste e do produto final, é crítico otimizar cada etapa sintética para obter um rendimento ideal e minimizar a produção de impurezas. Mesmo um pequeno melhoramento no projeto da reação pode levar a economias significantes em uma produção em grande escala.

[0007] Um processo melhorado tem siso procurado para a preparação de compostos monoméricos N-acilados a partir do composto B, tal como o composto N-acetilado 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triiodoisoftalamida, chamado Composto A aqui, e o composto N-formilado N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-formamido-2,4,6-triiodoisoftalamida, chamado composto C aqui.

[0008] Na etapa de acetilação da síntese em escala industrial de Iohexol e Iodixanol, 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triiodoisoftalamida (Composto B) é acetilado para produzir 5-acetiamino- N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodoisoftalamida (Composto A) usando anidrido acético como reagente de acetilação. Os requerentes verificaram agora que o Composto A pode ser preparado a partir do Composto B em um processo otimizado em que a geração de certas impurezas é significantemente reduzida.

[0009] O problema a ser resolvido pela presente invenção pode ser considerado como a otimização do processo para a preparação de compostos monoméricos N-acilados que são intermediários para agentes de contraste de formação de imagem por raios X, particularmente a preparação do Composto A e Composto C.

[00010] Na reação de acilação do Composto B, a função amino é acilada, ou acetilada ou formilada, dependendo do produto final a ser preparado. Mas, além disso, os quatro grupos hidroxila do Composto B também são acilados. Ver Esquema 3. Os grupos hidroxila acilados do intermediário chamado Composto B2 são indesejáveis e precisam ser desacilados seguinte a reação de acilação. A presente invenção é dirigida a um processo para a desacilação dos grupos acilados indesejados do Composto B2 gerados durante a etapa de acilação. Esquema 3:

[00011] Um processo para preparar o Composto A a partir do Composto B, incluindo uma desacetilação dos grupos O-acetilados do Composto B2 é conhecido em, por exemplo, EP2281811A1 da GE Healthcare AS, dirigido a um processo contínuo compreendendo a desacetilação dos grupos hidroxila acetilados em um primeiro reator a um pH entre 11 e 12 pela adição de uma base apropriada tal como hidróxido de sódio aquoso.

[00012] Na preparação do Composto A a partir do Composto B, a primeira etapa é acetilação. A etapa seguinte é desacetilação para remover os grupos O-acetila que são formados durante a reação de acetilação. Usando o processo da técnica antecedente, uma das principais impurezas no Composto A bruto preparado foi verificada como sendo o Composto 1 mostrado abaixo:

[00013] Composto 1: 5-acetamido-N1-(3-(N-(3,5-bis((2,3 dihidroxipropil)carbamoil)-2,4,6- triiodofenil)acetamido)-2-hidroxipropil)- N3-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triiodoisoftalamida

[00014] Estudos mecanísticos detalhados mostraram que o Composto 1 é formado via várias etapas durante o processo da técnica antecedente. Normalmente, na etapa de desacilação, hidróxido de sódio (a 50%, aq) é adicionado à solução contendo o Composto B super acilado, isto é, ao composto chamado Composto B2 no Esquema 2. Foi verificado agora surpreendentemente que a desacilação pode ser feita por uma forma alternativa em que a geração de impurezas chamada Composto 1 é significantemente reduzida. A alternativa identificada é adicionar a solução do Composto B2 a um agente de desacilação, tal como uma base.

[00015] Consequentemente, em um primeiro aspecto a invenção provê um processo para a preparação de um composto monomérico N-acilado selecionado dentre Composto A e Composto C compreendendo a etapa em que o Composto B2,

[00016] Em que cada X denota individualmente um hidrogênio ou um grupo acila;

[00017] é submetido a desacilação dos grupos hidroxila acilados pela adição do Composto B2 a uma solução aquosa de um agente de desacilação.

[00018] Em uma forma de realização, o Composto B2 é adicionado ao agente de desacilação na forma de uma solução. Em outra forma de realização, o Composto B2 está na forma sólida quando adicionado ao agente de desacilação. Preferivelmente uma solução do Composto B2 é usada.

[00019] O grupo X é ou hidrogênio ou acila, provido que pelo menos um dos grupos X fixados ao nitrogênio seja um grupo acila. O grupo acila é selecionado dentre formila e acetila e é preferivelmente acetila. O componente principal do Composto B2 é preferivelmente o Composto B3.

[00020] Em uma forma de realização, o Composto B2 é o composto B3.

[00021] Comparado ao estado do processo da técnica, em vez de adicionar o agente de desacilação, normalmente uma base, ao Composto B2, o Composto B2 é adicionado ao agente de desacilação. A vantagem principal do processo alternativo de desacilação da invenção é a redução da geração de certas impurezas. Particularmente, para a preparação do composto A de acordo com a invenção uma redução da geração de impurezas do Composto 1 e menos geração de calor durante o processo de desacilação é alcançada. O Composto 1 é uma impureza que é difícil de remover do produto bruto do Composto A. Por exemplo, este não será removido por cristalização. O processo da invenção, provendo uma redução significante na quantidade de Composto 1 gerado, tem consequentemente um efeito particularmente no rendimento, quando usando o Composto A gerado em outra síntese, por exemplo, na preparação de um agente de contraste, tal como Iohexol ou Iodixanol.

[00022] Foi verificado que a formação de impurezas do Composto 1, no estado do processo da técnica, acontece via várias etapas. As últimas duas etapas acontecem durante a etapa de desacilação. Primeiro um epóxido, Composto 2, é formado.

[00023] Este epóxido é reativo e em segundo lugar, este reage com a molécula do Composto aniônico A preparado sob condições básicas, como mostradas abaixo, gerando as impurezas do Composto 1.

[00024] Esta etapa para a formação do Composto 1 é uma reação de dimerização e já que esta é uma reação entre duas moléculas, esta etapa é consequentemente verificada como sendo dependente da concentração. Consequentemente é presumido que se a etapa de desacilação acontece sob condições mais diluídas, a formação do composto 1 será suprimida. No estado do processo da técnica, hidróxido de sódio (a 50%, aq) é adicionado à solução acídica contendo o Composto A super acilado (isto é, composto B2).

[00025] A solução intuitiva para o problema, quando tendo identificado as impurezas do Composto 1 e como elas são geradas e presumindo que condições mais diluídas são necessárias, é que a solução acídica do Composto B2, poderia ter sido dissolvida com muito mais solvente, tal como metanol e água, antes da etapa de desacilação para suprimir a formação do Composto 1. No entanto, foi verificado que tal solução para o problema tem a desvantagem de reduzir a capacidade de produção.

[00026] Uma alternativa viável e com custo eficiente, como especificada no primeiro aspecto da invenção, foi verificada surpreendentemente como sendo a adição do Composto B2, tal como a solução acídica do Composto B2, a uma solução aquosa de um agente de desacilação. Esta alternativa irá gerar menos calor durante a etapa de desacilação, comparada a quando o agente de desacilação é adicionado a uma solução do Composto B2, porque muito do calor da diluição é removido antes do início da desacilação. Por esse motivo, a desacilação pode ser feita sob condições mais brandas de temperatura. A diferença mais importante do estado do processo de desacilação da técnica é o perfil de concentração do composto substrato B2 durante a desacilação. A concentração será muito inferior no processo de desacilação reivindicado comparada com o estado do processo da técnica, e como uma consequência, o nível de Composto 1 gerado é muito inferior.

[00027] Antes da desacilação dos grupos hidroxila acilados do Composto B2 uma acilação do Composto B acontece. Portanto, nesta forma de realização, o processo inclui tal etapa e a invenção provê um processo para a preparação de um composto monomérico N-acilado selecionado dentre o Composto A e Composto C compreendendo

[00028] Uma primeira etapa de acilação do Composto B para preparar o composto B2;

[00029] Seguida por uma etapa em que o Composto B2 é submetido a desacilação dos grupos hidroxila acilados pela adição do Composto B2 a uma solução aquosa de um agente de desacilação.

[00030] A acilação do Composto B pode ser efetuada por qualquer método conveniente, por exemplo, pelo uso de anidridos e ácidos. Quando a etapa de acilação é uma formilação para prover o Composto C, qualquer método conveniente pode ser usado, por exemplo, o uso de ácido fórmico ativado tal como anidridos mistos como o agente de formilação. Anidridos mistos podem ser preparados por uma variedade de métodos descritos na literatura. Um método conveniente para preparar anidridos mistos é adicionar um anidrido de ácido carboxílico para um excesso de ácido acético sob temperatura controlada. Preferivelmente, uma mistura de ácido fórmico e anidrido acético é usada na etapa de formilação. Como um resultado da etapa de formilação usando anidridos mistos, o Composto B2 será uma mistura de compostos diferentes tanto com grupos protetores formila como acetila. Graus variados de O-formilação são vistos, mas um alto grau de N-formilação acontece, assegurando um alto rendimento do Composto C N-formilado após a desacilação. Quando a etapa de acilação é uma acetilação para prover o Composto A, ácido acético e anidrido de ácido acético são preferivelmente usados. Nesta forma de realização o componente principal do Composto B2 é o Composto B3, em que todos os grupos OH acilados são acetilados.

[00031] Não existe restrição particular em relação à natureza do agente de desacilação usado, e qualquer agente de desacilação comumente usado em reações convencionas pode ser igualmente usado aqui. Exemplos de agentes de desacilação apropriados incluem bases inorgânicas aquosas, incluindo carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de lítio; e hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. Destes, os hidróxidos de metal alcalino, particularmente hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, e mais preferivelmente hidróxido de sódio são preferidos.

[00032] O agente de desacilação é em uma forma de realização diluído com água antes da adição deste na solução do Composto B2. Em uma forma de realização preferida, o agente de desacilação é hidróxido de sódio, e se usando o mesmo uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% é, por exemplo, adicionada a água em uma razão de 1:1 a 1:5, tal como em uma razão de 1:1 a 1:2. Preferivelmente, a concentração da base, tal como NaOH usada, é cerca de 10-50% peso/peso, mais preferivelmente 20-25%. Quando iniciando a adição da solução do composto B2 ao agente de desacetilação o pH da solução mista será cerca de 14, e este é reduzido para 11-13 à medida que a adição da solução do Composto B2 é adicionada e terminada. A adição é feita ao longo de um período de, por exemplo, 0,5-2 horas. A adição no agente de desacilação é feita ou em várias pequenas porções ao longo deste período, ou mais preferivelmente continuamente, adicionando a solução do Composto B2 lentamente e suavemente sob agitação. Sob estas condições, apenas o grupo NH-acila sobrevive à hidrólise e permanece acilado. Além disso, a geração de impurezas do Composto 1 é mínima.

[00033] O processo irá gerar pouco calor durante a etapa de desacilação, porque muito do calor da diluição é removido antes do início da desacilação. Portando, no total existe um aumento menor de temperatura comparado ao processo da técnica antecedente. Por esse motivo, a desacilação pode ser feita sob condições mais brandas de temperatura. Durante a adição da solução do Composto B2 a solução do agente de desacilação, a temperatura aumenta, por exemplo, de uma temperatura de partida de 2035°C para uma temperatura final de 50-60°C dependendo, por exemplo, de que tipo de equipamento é usado. Após a adição ser finalizada a solução ainda pode ser diluída, preferivelmente com água, para obter a concentração desejada antes da cristalização.

[00034] A reação de desacilação é efetuada preferivelmente na presença de um solvente, e o Composto B2 é dissolvido no mesmo antes da adição de uma solução do composto B2 no agente de desacilação. Não existe restrição particular em relação à natureza do solvente a ser empregado, provido que ele não tenha efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes apropriados incluem: éteres, tais como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; alcoóis, tais como metanol ou etanol; e água. Destes, alcoóis, particularmente metanol, ou uma mistura de água e um ou mais alcoóis é preferida. Em uma forma de realização, particularmente para a preparação do Composto C, o Composto B2 não é dissolvido em qualquer solvente antes da adição no agente de desacilação e consequentemente este é adicionado como um composto sólido.

[00035] Após a etapa de desacilação ter sido realizada, isto é, quando todo o Composto B2 foi adicionado ao agente de desacilação, um ácido é adicionado para reduzir o pH para diminuir a solubilidade do Composto A ou Composto C preparado, para prover uma suspensão mais espessa e consequentemente iniciar a precipitação do Composto A ou Composto C. O ácido adicionado é um ácido inorgânico forte solúvel em água e é preferivelmente selecionado dentre o grupo de ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido clorídrico e é mais preferivelmente ácido clorídrico. O pH é reduzido para 2,0-8,0 tal como 5,0-8,0 e preferivelmente para cerca de 7, sob agitação durante um tempo que permita que a precipitação chegue ao término, tal como durante pelo menos meia hora. Em uma forma de realização, a solução da reação é semeada com o Composto A ou Composto C, dependendo de qual composto preparar, antes, durante ou após o ajuste do pH. Esta suspensão é preferivelmente deixada sob agitação com temperatura reduzida, tal como 1025°C, preferivelmente cerca de 20°C durante 5-20 horas, tal como durante cerca de 10 horas. O produto do Composto A é então coletado e opcionalmente purificado. Em uma forma de realização o processo compreende tal etapa adicional de coletar o produto, preferivelmente por filtração, por exemplo, usando um filtro tipo “NUTCH”, tal como um filtro tipo “NUTCH” de vácuo ou “NUTCH” de pressão, ou uma combinação dos mesmos, opcionalmente combinado também com aquecimento. O produto é preferivelmente subsequentemente lavado, preferivelmente com o mesmo solvente na etapa de desacilação, tal como metanol, em uma ou mais porções, tal como em de 1 a 5 porções e preferivelmente com 3 porções, e então sendo opcionalmente seco em um equipamento de secagem apropriado. Consequentemente, em outra forma de realização da invenção, após a desacilação o produto do Composto A ou Composto C preparado é coletado e este é opcionalmente purificado, tal como por cristalização.

[00036] O presente processo provê o Composto A e Composto C com qualidade e rendimento consistente. O procedimento foi repetido múltiplas vezes e provê pureza acima de 99,5%, tanto em pequena escala como grande escala, tal como em uma escala de 100 kg. Particularmente, a quantidade de impurezas do Composto 1 geradas quando usando o processo da invenção preparando o Composto A, é mínima e o produto seco do Composto A compreende 0,08% ou menos, ou preferivelmente menos do que 0,05% e mais preferivelmente menos do que 0,025% do Composto 1. Em outro aspecto, a invenção provê um produto seco do Composto A compreendendo 0,08% ou preferivelmente menos do que 0,5% em peso e mais preferivelmente menos do que 0,025% em peso de impurezas do Composto 1. Tal produto é obtenível quando usando o processo da invenção. O fato de que consideravelmente menos Composto 1 é gerado quando usando o processo da invenção do que quando usando o estado do processo da técnica, é particularmente importante quando usando o Composto A preparado na outra síntese de agentes de contraste. Por exemplo, uma redução de 0,09% em peso a 0,02% em peso de Composto 1 gerado no Composto A purificado aumentará a conversão total do Iodixanol preparado em 1-5%, tendo um benefício econômico significante.

[00037] Processos que pegam o Composto A ou Composto C como preparados pelo processo reivindicado e ainda reagem os mesmos, por exemplo, para produzir um agente de contraste tal como Iodixanol, Iohexol ou Ioforminol, são considerados consequentemente como caindo dentro do escopo da invenção. Consequentemente, em outro aspecto a invenção provê um processo para preparar um agente de contraste, em que este compreende o processo para a preparação do Composto A ou Composto C como descrita no primeiro aspecto. Tal processo pode compreender as etapas adicionais de alquilação ou bis-alquilação (dimerização) para prover Iohexol ou Iodixanol respectivamente, ou para prover Ioforminol se fazendo uma bis-alquilação do Composto C. Por exemplo, em uma etapa final para a preparação de Iodixanol uma bis-alquilação via uma ligação por ponte de 2-hidroxiproano acontece. Esta etapa pode ser realizada como descrita na patente Europeia 108638 e WO 98/23296, por exemplo, usando epiclorohidrina, 1,3-dicloro-2- hidroxipropano ou 1,3-dibromo-2-hidroxipropano como o agente de dimerização. Esta dimerização é preferivelmente efetuada na presença de um agente de ligação de ácido, por exemplo, uma base orgânica ou inorgânica; um alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sódio ou um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio e potássio podem ser usados como base.

[00038] Os compostos como preparados pelo processo reivindicado, consequentemente os compostos A e C e os agentes de contraste finais, compreendem isômeros ópticos ativos e irão existir em várias formas isoméricas devido aos átomos de carbono quiral. Além disso, os compostos exibem isomerismo exo/endo devido à rotação restrita das ligações N-CO na função acila causada pela proximidade do átomo de iodo em bruto. Tanto a preparação de produtos enantiomericamente puros, assim como, misturas de isômeros ópticos estão encerradas pelo processo da invenção.

[00039] Os compostos preparados de acordo com a invenção podem ser usados como agentes de contraste e podem ser formulados com excipientes e veículos convencionais para produzir meios de contraste de diagnóstico. Visto desse modo, a partir de outro aspecto a invenção provê uma composição de diagnóstico compreendendo um agente de contraste preparado de acordo com o processo da invenção, junto com pelo menos um excipiente ou veículo fisiologicamente tolerável, por exemplo, na solução aquosa para injeção, opcionalmente junto com íons plasma adicionados ou oxigênio dissolvido. A composição de agente de contraste da invenção pode estar em uma concentração já pronta para uso ou pode estar na forma concentrada para diluição antes da administração. Consequentemente, a invenção abrange ainda um agente de contraste preparado de acordo com o processo de preparação, e uma composição de diagnóstico contendo o mesmo, em exames de contraste de raios X.

[00040] A invenção é ilustrada com referência aos exemplos não limitativos seguintes.

Exemplos

[00041] Exemplo, 1: Acetilação do Composto B seguida por desacetilação pelo estado do processo da técnica e processo da invenção para preparar o Composto A.

[00042] O composto B foi acetilado em uma mistura de anidrido acético e ácido acético. Ácido paratolueno sulfônico (PTSA) foi usado como um catalisador. Após a acetilação, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, e então metanol e água foram adicionados antes da etapa de desacetilação. Esta solução (solução do composto B2) foi dividida em duas partes iguais. Uma parte foi desacetilada de acordo com a prática corrente e a outra parte foi desacetilada de acordo com processo da invenção.

Processo comparativo do estado da técnica:

[00043] Hidróxido de sódio (a 50%, 150 ml) foi adicionado à solução contendo o Composto B2. A temperatura era 30°C na solução do Composto B2 antes do hidróxido de sódio ser adicionado. O tempo de adição para o hidróxido de sódio foi de aproximadamente 20 minutos, e durante o tempo de adição a temperatura aumentou para aproximadamente 55°C. A solução foi então diluída com água para um volume total de 850 ml. Ácido clorídrico (a 17,5%) foi então adicionado até que a solução estivesse levemente turva, e a solução foi semeada com o Composto A (0,9 g). A pasta fluida foi agitada durante 45 minutos antes de ácido clorídrico (a 17,5%) ter sido adicionado até o pH ser cerca de 7. A pasta fluida foi então resfriada para 15°C e coberta durante a noite. No dia seguinte a pasta fluida foi filtrada, e o bolo do filtro foi lavado com metanol e em seguida seco em um forno de vácuo.

[00044] O produto seco foi analisado por HPLC, e o nível de impurezas do Composto 1 era 0,09%.

Processo da invenção:

[00045] Hidróxido de sódio (a 50%, 145 ml) foi adicionado à água (250 ml). A temperatura era 40°C na solução de hidróxido de sódio diluído antes da solução do Composto B2 ser adicionada. O tempo de adição para a solução do Composto B super acilado foi de aproximadamente 30 minutos, e durante o tempo de adição a temperatura aumentou para aproximadamente 55°C. A solução foi então diluída com uma pequena quantidade de água para um volume total de 850 ml. Ácido clorídrico (a 17,5%) foi então adicionado até que a solução estivesse levemente turva, e a solução foi semeada com o Composto A (0,9 g). A pasta fluida foi agitada durante 45 minutos antes do ácido clorídrico (a 17,5%) ser adicionado até o pH estar a cerca de 7. A pasta fluida foi então resfriada para 15°C ao longo da noite. No dia seguinte a pasta fluida foi filtrada, e o bolo do filtro foi lavado com metanol e então seco em um forno de vácuo. O produto seco foi analisado por HPLC, e o nível de impurezas do Composto 1 era apenas 0,02%.

[00046] Exemplo, 2: Comparação da quantidade de impurezas geradas do Composto 1 na solução

[00047] Duas reações de acetilação foram feitas de modo similar a descrita no Exemplo, 1. Algumas mudanças, comparado ao Exemplo, 1 foram feitas para gerar um nível elevado de precursores do Composto 2 de epóxido.

Processo comparativo do estado da técnica:

[00048] Hidróxido de sódio (a 50%, 200 ml) foi adicionado à solução contendo o Composto B super acilado (solução B2). A solução foi então diluída com água para um volume total de 870-880 ml. A análise por HPLC da solução antes da cristalização mostrou que o nível do Composto 1 era 5,8%.

Processo da invenção:

[00049] Hidróxido de sódio (a 50%, 170 ml) foi adicionado à água (280 ml). A solução do Composto B2 foi então adicionada ao hidróxido de sódio diluído. A solução foi então diluída com água para um volume total de 870-880 ml. A análise por HPLC da solução antes da cristalização mostrou que o nível do Composto 1 era 0,3%, mostrando que consideravelmente menos Composto 1 é gerado usando o processo da invenção do que quando usando o estado do processo da técnica, afetando o rendimento total positivamente.

Claims

1. Processo para a preparação de um composto monomérico N-acilado selecionado dentre 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)- 2,4,6-triiodoisoftalamida (Composto A) e N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-5- formamido-2,4,6-triiodoisoftalamida (Composto C), caracterizadopelo fato de compreender a etapa em que o Composto B2,

em que cada X denota individualmente um hidrogênio ou um grupo acila, provido que pelo menos um dos grupos X fixados ao nitrogênio seja um grupo acila; é submetido a desacilação dos grupos hidroxila acilados pela adição do Composto B2 a uma solução aquosa de um agente de desacilação.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de desacilação é uma base inorgânica.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Composto B2 é adicionado ao agente de desacilação na forma de uma solução.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Composto B2 é o Composto B3

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a geração de impurezas do Composto 1

Composto 1 é minimizada.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pH da solução mista do Composto B2 e do agente de desacilação é reduzido de cerca de 14 para cerca de 11 a 13 durante a adição no agente de desacilação.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto B2 é adicionado à solução aquosa do agente de desacilação ao longo de um período de 0,5 a 2 horas em várias pequenas porções ou continuamente.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender uma primeira etapa de acilação do Composto B

para preparar o composto B2; seguido por uma etapa em que uma solução do Composto B2 é submetida a desacilação dos grupos hidroxila acilados pela adição do composto B2 a uma solução aquosa de um agente de desacilação.

9. Produto seco do Composto A, caracterizadopelo fato de compreender 0,08% em peso ou menos de impurezas do Composto 1,

10. Processo para preparar um agente de contraste caracterizadopelo fato de compreender o processo para a preparação do Composto A ou Composto C como definido na reivindicação 1.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o agente de contraste é Iodixanol, Iohexol ou Ioformiol.