PL197893B1 - Sposób wytwarzania jodiksanolu - Google Patents
Sposób wytwarzania jodiksanoluInfo
- Publication number
- PL197893B1 PL197893B1 PL348857A PL34885700A PL197893B1 PL 197893 B1 PL197893 B1 PL 197893B1 PL 348857 A PL348857 A PL 348857A PL 34885700 A PL34885700 A PL 34885700A PL 197893 B1 PL197893 B1 PL 197893B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- water
- iodixanol
- mixture
- fact
- Prior art date
Links
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 40
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 4
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 claims 2
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 claims 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims 1
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIQRSOQSOSKOM-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-hydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(O)CC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I KFIQRSOQSOSKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- -1 for 4-30 hours Natural products 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania jodiksanolu przez dimeryzacj e 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksy- propylo)-2,4,6-trijodoizoftalamidu („zwi azek A"), znamienny tym, ze po etapie dimeryzacji nieprzere- agowany zwi azek A wytr aca si e z mieszaniny reakcyjnej i odzyskuje do ponownego wykorzystania. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania jodiksanolu.
Jodiksanol (1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-2-hydroksypropan) stanowi niejonowy rentgenowski środek cieniujący, wytwarzany obecnie w dużych ilościach. Znanych jest szereg sposobów jego wytwarzania, ale wszystkie z nich są procesami wieloetapowymi, w związku z czym koszt produktu finalnego w dużym stopniu zależny jest od tych sposobów wytwarzania. Zatem zarówno z punktu widzenia ekonomicznego jak i ochrony środowiska, istotna jest optymalizacja tych sposobów.
Znane są trzy główne sposoby wytwarzania jodiksanolu, wszystkie wychodzące z kwasu 5-nitroizoftalowego. W sposobie pierwszym (NO 161358) stosuje się następującą drogę, poprzez końcowy związek pośredni, jakim jest 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamid („związek A):
jodiksanol
PL 197 893 B1
Niedogodność tego sposobu stanowi jego niska wydajność, wynosząca w podanym przykładzie zaledwie 18%, jak również konieczność oczyszczania produktu metodą chromatografii preparatywnej. Odtwarzając powyższy przykład stwierdziliśmy, że niska wydajność wynika z niezupełnej konwersji (dimeryzacji) związku A do jodiksanolu. Po zużyciu 40-60% związku wyjściowego, nad reakcją właściwą zaczyna przeważać reakcja przealkilowania jodiksanolu, powodująca spadek zawartości czystego jodiksanolu w mieszaninie reakcyjnej. W rzeczywistości, maksymalna wydajność jodiksanolu jaką można uzyskać, wydaje się wynosić 40-60%. Wskutek tak niskiej konwersji, zwykłe techniki krystalizacji nie są wystarczające do oczyszczenia produktu w niezbędnym stopniu, a jedyną drogę uzyskania czystego produktu stanowi preparatywna chromatografia cieczowa. Połączenie niskiej wydajności z kosztowną metodą oczyszczania, jaką jest chromatografia preparatywna, stanowią poważne ograniczenie w procesie na skalę przemysłową.
Priebe i wsp. (Acta Radiol. 36 (1995), Supl. 399, 21-31) opisują inną drogę syntezy, pozwalającą uniknąć trudnego ostatniego etapu procesu. Jednakże droga ta obejmuje osiem etapów reakcji wychodząc z kwasu 5-nitroizoftalowego, co jest niepożądane, a jeden z etapów obejmuje chlorowanie za pomocą chlorku tionylu, który działa szczególnie korozyjnie. Ponadto atomy jodu wprowadzane są w bardzo wczesnym etapie sekwencji reakcji, co jest niekorzystne ze względu na fakt, że jod jest najdroższym reagentem w procesie. Wydajność i sposób oczyszczania produktu końcowego w tej metodzie nie zostały ujawnione.
Trzecia droga otrzymywania jodiksanolu polega na otrzymaniu kwasu 5-amino-2,4,6-trijodoizoftalowego (WO 96/37458), a następnie jego dichlorku (WO 96/37459), który przekształca się w związek A (US 5705692) i na koniec dimeryzuje analogicznie jak w pierwszym z opisanych sposobów. W związku z tym, sposób ten charakteryzują takie same niedogodności jak pierwszy i także obejmuje on niepożądany etap chlorowania kwasu.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że nieprzereagowany związek A z jednej szarży etapu dimeryzacji, otrzymany na przykład według metody pierwszej i trzeciej, można w bardzo prosty sposób odzyskać z mieszaniny reakcyjnej i wykorzystać ponownie w następnej szarży. Zwiększa to w sposób znaczący wydajność netto z kolejnych szarż procesu w skali przemysłowej. Ponadto, usunięcie większości nieprzereagowanego związku A z mieszaniny reakcyjnej pozwala na zastąpienie kosztownego oczyszczania metodą preparatywnej chromatografii cieczowej przez zwykłe techniki krystalizacji, w dalszym ciągu zapewniając jodiksanol odpowiedni do zastosowań farmaceutycznych.
Wynalazek obejmuje zatem sposób wytwarzania jodiksanolu przez dimeryzację związku A, w którym po etapie dimeryzacji nieprzereagowany związek A wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i odzyskuje do ponownego wykorzystania.
Etap dimeryzacji jako taki można przeprowadzić zgodnie z opisem w NO 161368 i WO 98/23296, stosując jako czynnik dimeryzujący na przykład epichlorochydrynę, 1,3-dichloro-2-hydroksypropan lub 1,3-dibromo-2-hydroksypropan. Reakcję zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku niewodnym, takim jak C1-6 alkohol, korzystnie w 2-metoksyetanolu lub metanolu, co generalnie umożliwia przekształcenie 40-60% związku A w jodiksanol. Możliwa jest także dimeryzacja w czystej wodzie lub mieszaninie wody i jednego lub więcej alkoholi (np. C1-6 alkanoli).
Związek A można wytrącać z niewodnej mieszaniny reakcyjnej przez dodanie wody, na przykład w ilości 1-2, korzystnie 1,3-1,8 l/kg związku A użytego jako substrat. W przypadku obecności wody w mieszaninie reakcyjnej, ilość wody dodanej do wytrącenia może być odpowiednio zmniejszona. Dodatkowo można stosować alkoholowy współrozpuszczalnik (np. C1-6 alkanol, na przykład metanol), w ilości 0,5-2, korzystnie 0,8-1,5 l/kg związku A użytego jako substrat. W pewnych przypadkach, po dodaniu wody i alkoholu pozostaje śladowa ilość nierozpuszczonej substancji, którą można rozpuścić dodając zasady, np. wodorotlenku sodu. Następnie odczyn roztworu doprowadza się do wartości pH 10-11 dodając kwas, np. kwas chlorowodorowy, w celu wywołania wytrącania nieprzereagowanego związku A, i w razie potrzeby doprowadza się temperaturę do 15-40°C, korzystnie 18-30°C. Roztwór ewentualnie zaszczepia się kryształami związku A dla zainicjowania wytrącania związku A, podczas gdy utworzony jodiksanol pozostaje w roztworze.
Dalsze dodawanie kwasu do pH 2-5, korzystnie 3-4, może wpłynąć na zwiększenie wydajności procesu odzyskiwania, poprzez zwiększenie przesycenia niejonowym związkiem A. Po tym ostatecznym nastawieniu pH, zawiesinę korzystnie miesza się przez kilka godzin aby zwiększyć wytrącanie związku A, np. przez 4-30 godzin, korzystnie 8-20 godzin. Wytrącony osad powinien być wówczas oddzielony od mieszaniny reakcyjnej za pomocą tradycyjnych technik, takich jak odwirowywanie lub odsączanie i ewentualnie przemyty odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. wodą lub metanolem.
PL 197 893 B1
Otrzymany w wyniku rozdziału przesącz zawiera, oprócz soli i pozostałej epichlorohydryny oraz jej pochodnych, głównie jodiksanol i niewielkie ilości pokrewnych jodowanych związków aromatycznych. Mieszaninę tę można oczyścić tradycyjnymi metodami odsalania i krystalizacji, otrzymując jodiksanol odpowiedni do zastosowań farmaceutycznych. Chromatograficzne oczyszczanie surowego jodiksanolu w przesączu nie jest konieczne.
Związek A wydzielony w wyniku procesu odzyskiwania można ewentualnie poddawać rekrystalizacji, na przykład z mieszaniny woda/metanol lub inny alkanol. I tak, wilgotny surowiec po odsączeniu/odwirowaniu można rozpuszczać w wodzie w obecności zasady. Ilość wody powinna wynosić około 2-7 l/kg związku A, korzystnie 3-5 l/kg. Zasada, np. wodny roztwór wodorotlenku sodu, powinna być dodawana do czasu całkowitego usunięcia śladów nierozpuszczonego surowca. Roztwór można ewentualnie filtrować w celu usunięcia pozostałych śladowych ilości nie rozpuszczonego produktu. Następnie można dodać alkohol, np. metanol (0,5-1,5 l/kg związku A, korzystnie 0,5-1,0 l/kg) i ogrzewać mieszaninę do 40-80°C, korzystnie 50-60°C. Regulacja pH za pomocą kwasu, np. kwasu solnego, powoduje wytrącanie czystego związku A. Mieszaninę można ewentualnie zaszczepić niewielką ilością kryształów związku A. Maksymalną wydajność rekrystalizacji uzyskuje się w przypadku doprowadzenia pH do wartości około 5-7, np. za pomocą kwasu solnego, a następnie ochłodzenia do temperatury 10-25°C. Zawiesinę można ewentualnie mieszać w tej temperaturze dla polepszenia krystalizacji, np. przez 2-18 godzin. Wytrącony osad oddziela się od zawiesiny tradycyjnymi technikami, na przykład przez odwirowanie lub odsączenie i ewentualnie przemywa wodą, metanolem lub innym odpowiednim alkanolem. Odzyskany związek A można przed ponownym użyciem w nowej dimeryzacji wysuszyć, np. pod zmniejszonym ciśnieniem.
Odzyskany związek A, w razie potrzeby razem z dodatkowym świeżym związkiem A, można wykorzystać w nowej reakcji dimeryzacji zgodnie z powyższym opisem, po czym ponownie odzyskać nieprzereagowany związek A. Wynalazek obejmuje także sposób, w którym jodiksanol otrzymuje się w serii kilku następujących po sobie procesów prowadzonych sposobem według wynalazku, w których, po dimeryzacji, nieprzereagowany związek A wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i odzyskuje, ewentualnie krystalizuje i następnie ponownie stosuje w kolejnym procesie tej serii. Reakcje dimeryzacji w takiej serii są zwykle zasadniczo identyczne, a nieprzereagowany związek A normalnie odzyskuje się po każdym etapie dimeryzacji.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Związek A (366 g) rozpuszczono w roztworze NaOH (23 g) w 2-metoksyetanolu (360 ml) w temp. 50°C. Temperaturę, po rozpuszczeniu całego ciała stałego, obniżono do 15°C i dodano stężony HCl (28 g). Dodano w jednej porcji epichlorohydrynę (13 g), a przebieg reakcji kontrolowano za pomocą HPLC. Po 46 godzinach zawartość jodiksanolu w mieszaninie reakcyjnej wynosiła 49,6%. Dodano wodę (575 ml) i podwyższono temperaturę do 19°C. Roztwór był w tym momencie klarowny, a zatem nie był konieczny dalszy dodatek wodorotlenku sodu. pH doprowadzono do wartości 10,8 za pomocą 18% kwasu solnego i roztwór zaszczepiono 1 g związku A. Odczyn uzyskanej zawiesiny ponownie skorygowano za pomocą 18% kwasu solnego do pH 4,0. Zawiesinę pozostawiono z mieszaniem do następnego dnia, po czym przesączono i przemyto na filtrze wodą (60 ml). Przesącz poddano następnie odsalaniu i krystalizacji typowymi metodami, uzyskując jodiksanol odpowiedni do zastosowań farmaceutycznych. Produkt na filtrze analizowano metodą HPLC, która wykazała obecność 94,3% związku A i 5,1% jodiksanolu.
P r z y k ł a d 2
Odzyskany związek A z przykładu 1 pobrano bezpośrednio z filtra bez suszenia i rozpuszczono całkowicie w wodzie (440 ml) i 50% wodnym roztworze NaOH (15 ml). Roztwór przesączono przez filtr 3 ąm w celu usunięcia śladów nierozpuszczonej substancji i do przesączu dodano nieco więcej wody (50 ml). Do roztworu dodano metanol (95 ml) i podniesiono temperaturę do 60°C. Obniżono pH z 11,5 do 9,8 za pomocą 18% kwasu solnego i dodano 0,8 g kryształów związku A. Po 30 minutach pH jeszcze bardziej obniżono do 6 za pomocą 18% kwasu solnego. Temperaturę stopniowo obniżono do 15°C, wytrącony produkt odsączono, przemyto metanolem (140 ml) i wysuszono pod próżnią w 60°C. Wydajność czystego związku A (>99%, HPLC) wynosiła 118 g, co odpowiadało 32% związku wyjściowego w przykładzie 1.
Odzyskany związek A (118 g) połączono ze świeżym związkiem A (248 g) w nowej dimeryzacji, analogicznej do przykładu 1, otrzymując prawie identyczne rezultaty jak w przykładzie 1.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania jodiksanolu przez dimeryzację 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamidu („awiąazS A), znamienny tym, żz o- ztnoiz dimzrzancji oizprzzrzagownoz awiąazS A wytrąca óię a mizóaaoioy rzaScyjozj i odayóSujz do pooowozgo wySorayótaoia.
- 2. Sposób według zasórz. 1, znamienny tym. że ezap bireer/zacji prowadzi się stosując jako cayooiS dimzryaujący zpicyiorocyydryoę, 1,3-dicyioro-2-yydroSóypropao lub 1,3-dibromo-2-yydroSóypropao, w roapuóacaaloiSu oizwodoym albo w wodaiz albo w mizóaaoioiz wody i jzdozgo lub więczj alSoyoli.
- 3. Sposób według zasótz. 2, znamienny tym, że czynnikiem dimer·yzującym jesó epichlorOhydryoa, a roapuóacaaloiSizm jzót 2-mztoSóyztaool lub mztaool.
- 4. Spooch według zasótz. 1, znamienny tym, że związek A wy^ąca sóę p^ez dodanie zwzotualoiz raazm a alSoyolowym wópółroapuóacaaloiSizm.
- 5. Sposób według zas^z. 4, znamienny tym, że pH mieszaniny doprowadza się za pomocą Swaóu do wartości 10-11 do wywołaoia wytrącaoia, oaótawiając w raaiz potrazby tzmpzraturę 15-40°C i zwzotualoiz aaóacazpiając roatwór Sryóatałami awiąaSu A.
- 6. Sposóó wyZług ζζ^^. 5, zznmieenn tym, zż docIdtkSwo dc^o^^^^s^^ kwwa do uzazósnia wyrtości pH 2-5.
- 7. Sposób wezług wezług ζθ^ζ. 5, snnmieenn tym, że oOdazksno związek A poOdaro się seSryótaliaacji.
- 8. Spcoób w^c:^łuę) ζζ^ζ. j, znnmiennn tym, że po odddieleniu zz^ić^z^^u A, mii^^^^^r^ir^o! z^a^ii^rającą jodiSóaool ocayóacaa óię mztodą oizcyromatograficaoą.
- 9. Spooch wedłu wedłu zas^z. 1, znnmiennn tym, że odzyykany zwiąąek A s(osujo się pooowoiz w Solzjoym proczóiz otrzymywaoia jodiSóaoolu.
- 10. Spoóób wytwaraaoia jodiSóaoolu praza dimzryaację 5-acztamido-N,N'-bió(2,3-diyzdroSózpropylo)-2,4,6-trijodoiaoftalamidu („awiąazS A), znaieenny tyi, żz jodiSóaool wytwarza óię w ózrii Solzjoycy proczóów oSrzślooycy jaS w aaótrz. od 1 do 8, w Stórycy, po dimzryzacji, awiąazS A wytrąca óię a mizóaaoioy rzaScyjozj i odayóSujz, zwzotualoiz rzSryótalizujz i oaótępoiz pooowoiz wySorzyótujz óię w Solzjoym proczóiz ózrii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9903109.8A GB9903109D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-02-11 | Process |
| PCT/GB2000/000413 WO2000047549A1 (en) | 1999-02-11 | 2000-02-10 | Preparation of iodixanol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348857A1 PL348857A1 (en) | 2002-06-17 |
| PL197893B1 true PL197893B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=10847565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348857A PL197893B1 (pl) | 1999-02-11 | 2000-02-10 | Sposób wytwarzania jodiksanolu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US6974882B2 (pl) |
| EP (1) | EP1150943B1 (pl) |
| JP (1) | JP4545945B2 (pl) |
| KR (1) | KR100625139B1 (pl) |
| CN (1) | CN1178899C (pl) |
| AT (1) | ATE249420T1 (pl) |
| AU (1) | AU2449500A (pl) |
| CA (1) | CA2356942C (pl) |
| CZ (1) | CZ296353B6 (pl) |
| DE (1) | DE60005143T2 (pl) |
| ES (1) | ES2206190T3 (pl) |
| GB (1) | GB9903109D0 (pl) |
| HU (1) | HU228226B1 (pl) |
| IL (1) | IL143969A0 (pl) |
| NO (1) | NO329363B1 (pl) |
| PL (1) | PL197893B1 (pl) |
| PT (1) | PT1150943E (pl) |
| WO (1) | WO2000047549A1 (pl) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100574087B1 (ko) | 2004-09-09 | 2006-04-27 | 주식회사태준제약 | 아이오디사놀의 제조방법 |
| KR100700701B1 (ko) * | 2004-10-28 | 2007-03-28 | 동국정밀화학(주) | 이오딕사놀의 제조방법 |
| NO20053687D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process. |
| NO20055702D0 (no) * | 2005-12-02 | 2005-12-02 | Amersham Health As | Contrast agents |
| US20070148096A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-28 | Lars-Goran Wistrand | Contrast Agents |
| EP1966110B1 (en) | 2005-12-19 | 2013-04-24 | Ge Healthcare As | Purification process of iodixanol |
| CN101195587B (zh) * | 2006-12-19 | 2010-07-21 | 浙江尖峰海洲制药有限公司 | 一种碘克沙醇水解物的制备方法 |
| CN101293855B (zh) * | 2007-04-27 | 2012-08-29 | 上海冠杰生物医药科技有限公司 | 一种碘克沙醇的纯化方法 |
| US8920780B2 (en) * | 2007-07-12 | 2014-12-30 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| EP3311877A1 (en) | 2007-07-19 | 2018-04-25 | Medical Components, Inc. | Venous access port assembly with x-ray discernable indicia |
| US20110021832A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Synthesis of iodixanol in water |
| US20110021828A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Recovering unreacted intermediate from desalinated and desolventized dimerisation reaction mixture by ultrafiltration |
| US7999134B2 (en) | 2009-07-21 | 2011-08-16 | Ge Healthcare As | Crystallization of iodixanol using milling |
| US20110021833A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Crystallization of an intermediate for synthesizing non-ionic x-ray contrast agents |
| US8962886B2 (en) * | 2009-07-21 | 2015-02-24 | Ge Healthcare As | Synthesis of iodixanol in methanol |
| US7696381B1 (en) | 2009-07-21 | 2010-04-13 | Ge Healthcare As | Alternative dimerisation reagents for synthesis of iodixanol |
| US20110021822A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| US8969619B2 (en) * | 2009-07-21 | 2015-03-03 | Ge Healthcare As | Synthesis of iodixanol in propyleneglycol |
| US20110021823A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Processing crude iodixanol mixture by nanofiltration |
| US7999135B2 (en) | 2009-07-21 | 2011-08-16 | Ge Healthcare As | Crystallization of iodixanol using ultrasound |
| US20110020238A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Stabilizing aqueous solution of iodine chloride by adding sodium chloride |
| US8962887B2 (en) * | 2009-07-21 | 2015-02-24 | Ge Healthcare As | Synthesis of iodixanol in 1-methoxy-2-propanol and water or methanol |
| US20110021821A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Continuous acetylation process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| US20110021825A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Process for isolating iodixanol from an aqueous solution |
| US7754920B1 (en) | 2009-07-21 | 2010-07-13 | Ge Healthcare As | Solvent reduction in crystallisation of intermediate for non-ionic X-ray contrast agents |
| US8461600B2 (en) * | 2009-09-11 | 2013-06-11 | Ut-Battelle, Llc | Method for morphological control and encapsulation of materials for electronics and energy applications |
| BR112012012497B1 (pt) * | 2009-11-26 | 2021-09-08 | Hovione China Holding Limited | Método para preparar iodixanol |
| CN102079716B (zh) * | 2009-11-26 | 2014-03-05 | 浙江台州海神制药有限公司 | 碘克沙醇的制备与纯化 |
| EP2655318B1 (en) | 2010-12-21 | 2018-06-20 | GE Healthcare AS | Desalination of a composition comprising a contrast agent |
| CN103058880B (zh) * | 2011-10-21 | 2015-08-05 | 连云港润众制药有限公司 | 碘克沙醇及其合成中间体的制备方法 |
| CA2881852A1 (en) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Ge Healthcare As | Preparation of an intermediate compound of ioforminol |
| CN102875411A (zh) * | 2012-10-30 | 2013-01-16 | 广州牌牌生物科技有限公司 | 一种用大孔树脂分离纯化碘克沙醇注射剂原料的方法 |
| PL2917174T3 (pl) * | 2012-11-12 | 2019-01-31 | Ge Healthcare As | Wytwarzanie związków pośrednich dla rentgenowskich środków kontrastowych |
| CN103265449A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-08-28 | 四川铂瑞生物医药有限公司 | 5-氨基-2,4,6-三碘-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的合成 |
| EP3077368B1 (en) | 2013-12-06 | 2018-07-11 | GE Healthcare AS | Alternative process for the purification of an intermediate in the synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
| CN113831256B (zh) * | 2021-09-17 | 2024-06-11 | 江苏宇田医药有限公司 | 一种碘克沙醇的中间体及其制备碘克沙醇的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3816521A (en) * | 1967-10-02 | 1974-06-11 | Ueno Pharm Co Ltd | Process for the production of p-hydroxy benzoic acid |
| NO161368C (no) * | 1982-11-08 | 1989-08-09 | Nyegaard & Co As | Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. |
| US5235116A (en) * | 1992-08-24 | 1993-08-10 | Eastman Kodak Company | Process for the preparation of 2-(1-phenylethyl)hydroquinone and 2-(1-phenylethyl)hydroquinone diacetate |
| GB9618055D0 (en) | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| GB9624612D0 (en) * | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Nycomed Imaging As | Process |
-
1999
- 1999-02-11 GB GBGB9903109.8A patent/GB9903109D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-10 PT PT00902754T patent/PT1150943E/pt unknown
- 2000-02-10 PL PL348857A patent/PL197893B1/pl unknown
- 2000-02-10 CA CA002356942A patent/CA2356942C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 DE DE60005143T patent/DE60005143T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 EP EP00902754A patent/EP1150943B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 KR KR1020017010055A patent/KR100625139B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-10 AT AT00902754T patent/ATE249420T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 JP JP2000598470A patent/JP4545945B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 HU HU0105096A patent/HU228226B1/hu unknown
- 2000-02-10 AU AU24495/00A patent/AU2449500A/en not_active Abandoned
- 2000-02-10 IL IL14396900A patent/IL143969A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 ES ES00902754T patent/ES2206190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 CN CNB008037051A patent/CN1178899C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 CZ CZ20012891A patent/CZ296353B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 WO PCT/GB2000/000413 patent/WO2000047549A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-06 US US09/923,074 patent/US6974882B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 NO NO20013881A patent/NO329363B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-28 US US11/288,029 patent/US20060137602A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-03-01 US US11/680,716 patent/US20070203362A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-18 US US11/958,714 patent/US20080161606A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-10-06 US US12/245,886 patent/US20090112022A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-24 US US12/545,884 patent/US20100069669A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-24 US US12/862,023 patent/US20110207963A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-10-06 US US13/267,133 patent/US20120083625A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL197893B1 (pl) | Sposób wytwarzania jodiksanolu | |
| RU2385316C2 (ru) | Получение иодиксанола | |
| EP1960349B1 (en) | Purification of iodixanol | |
| WO2002032854A1 (fr) | Procede de production de cristaux de nateglinide | |
| WO2007073202A1 (en) | Purification process of iodixanol | |
| KR20110009039A (ko) | 비-이온성 ｘ-선 조영제의 합성에서 연속 탈아세틸화 및 정제 방법 | |
| AU723184B2 (en) | Process for iohexol manufacture | |
| KR100630400B1 (ko) | Ｎ,ｎ′-비스[2,3-디히드록시프로필]-5-[(히드록시아세틸)메틸아미노]-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드의제조 방법 | |
| JPH08333319A (ja) | イオパミドールの精製及び晶出方法 | |
| JP3521242B2 (ja) | ビスクレゾール類の精製方法 | |
| HU225647B1 (en) | Process for the preparation of an intermediate in iopamidol synthesis producing iopamidol with the use thereof | |
| CA2707173C (en) | Crystallization of iodixanol in isopropanol and methanol | |
| JP2002528528A (ja) | ケチミン類の製造方法 | |
| CA2710577C (en) | Crystallization of iodixanol using milling | |
| KR100574087B1 (ko) | 아이오디사놀의 제조방법 | |
| JPH0558962A (ja) | ２，４−ジクロロ−３− エチル−６− ニトロフエノールの精製方法 |