NO322508B1 - Fremgangsmate for fremstilling av et jodert kontrastmiddel og et mellomprodukt anvendelig ved syntese av jodert kontrastmiddel. - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av et jodert kontrastmiddel og et mellomprodukt anvendelig ved syntese av jodert kontrastmiddel. Download PDFInfo
- Publication number
- NO322508B1 NO322508B1 NO19971426A NO971426A NO322508B1 NO 322508 B1 NO322508 B1 NO 322508B1 NO 19971426 A NO19971426 A NO 19971426A NO 971426 A NO971426 A NO 971426A NO 322508 B1 NO322508 B1 NO 322508B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- iopamidol
- compound
- imac
- acetoxypropionylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine group Chemical group C(CCC)N(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 33
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 33
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 29
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 24
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGCXPVULYNZEK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO.OCC(N)CO BOGCXPVULYNZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- RERHJVNYJKZHLJ-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxyethyl)azanium;2-(3,5-diiodo-4-oxopyridin-1-yl)acetate Chemical compound OCCNCCO.OC(=O)CN1C=C(I)C(=O)C(I)=C1 RERHJVNYJKZHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MJFGNVPJJNQWKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-4,6-dihydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NNC=2CN1CC1=CC=CC=C1 MJFGNVPJJNQWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- -1 sodium carbonate Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et mellomprodukt anvendelig ved syntese av ioderte kontrastmedier, og nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-(1-hydroksymetyl)etyl]-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamid (fra nå av angitt som forbindelse A) samt en fremgangsmåte for hydrolysering derav til iopamidol, som er nærmere beskrevet nedenfor.
Forbindelse A, beskrevet i britisk patent
nr. 1,472,050 (Savac AG), er et mellomprodukt for syntese av (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-(1-hydroksymetyl)etyl]-5-(2-hydroksy-propionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamid, et ikke-ionisk røntgenkontrastmedium som er bedre kjent ved dets internasjonale ikke-merkebeskyttede navn iopamidol. Etter det søkerne kjenner til, følger den industrielle syntese av forbindelse A fremdeles synteseskjemaet beskrevet i britisk patent nr.1,472,050, og nærmere bestemt består den av de følgende trinn:
1. fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre ved jode ring av 5-aminoisoftalsyre; 2. fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid; 3. omsetning av 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid med L-2-acetoksypropionylklorid for å danne L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid (forbindelse B) ; 4. omsetning av forbindelse B med 2-amino-l,3-propandiol (serinol) i dimetylacetamid og i nærvær av en base for å danne forbindelse A.
Det er beskrevet alternative syntesereaksjonsveier som f.eks. omfatter ombytting av rekkefølgen av trinn 3 og 4, nemlig først omsetning av 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloyldi-klorid med serinol og deretter omsetning av det resulterende N,N<1->bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]-5-amino-2,4,6-tri-jodisof tlalamid med L-2-acetoksypropionylklorid for å danne forbindelse A, men så langt søkerne kjenner til, er de ikke anvendt industrielt.
Omsetningen ifølge trinn 4 er beskrevet i eksempel la i det ovennevnte britiske patent.
En slik reaksjon utføres ved tilsetning av en oppløs-ning av serinol i dimetylacetamid (DMA) til en oppløsning av L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid og tributylamin i DMA.
Forholdet mellom L-5-(2-acetoksypropionylamin)-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid (forbindelse B), serinol og basen (tributylamin) er, i ekvivalenter, 1:2,5:2.
Reaksjonen utføres ved 50 °C og gir etter noen få timer det ønskede produkt med 92 % utbytte.
Den samme reaksjon kan utføres analogt ved anvendelse av mer enn 4 ekvivalenter serinol, slik at serinolen også virker som en baseakseptor av saltsyre i stedet for tributylamin (internasjonal patentsøknad WO 92/14539 - Bracco S.p.A./- Tecnofarmaci S.p.A.).
Som det også tydelig fremgår fra den ovennevnte internasjonale patentsøknad, har råproduktet erholdt fra reaksjonen mellom forbindelse B og serinol i DMA som løsnings-middel, med eller uten tilstedeværelse av en annen base som tributylamin, en meget lav renhet fordi det inneholder rele-vante mengder av hydrokloridet av den anvendte base (tributylamin- eller serinolhydroklorid) og reaksjonsbiprodukter som er vanskelige å separere fordi de er strukturelt meget nærliggen-de forbindelse A og iopamidol. Vesentlig den samme profil av urenheter er til stede i den urensede iopamidol som generelt erholdes direkte ved hydrolyse fra urenset forbindelse A.
Problemet med renheten av iopamidol, såvel som alle de ioderte kontrastmedier, er ytterst viktig fordi, nettopp for dets funksjon som et diagnostisk medium, produktet må være farmakologisk inert. Produktet må dessuten være farmakologisk inert i de vanlig anvendte doser, nemlig for doser helt opp til flere gram. Av disse årsaker fordrer den italienske farma-kopé (FU IX) at iopamidol har et innhold av urenheter lavere enn 0,25 %.
I monografien om iopamidol (Pharmeuropa vol.6, nr. *4, desember 1994, s. 343-345) er det beskrevet 7 urenheter, og en av disse er representert ved N-[2-hydroksy-(1-hydroksymetyl)-etyl] -N'-dimetyl-5-(2-hydroksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamid (fra nå av angitt som urenhet I), hvis tilstedeværelse svært sannsynlig skyldes frigivelsen av dimetylamin fra DMA.
Det er klart at erstatningen av DMA med et annet løsningsmiddel som ikke frigir dimetylamin bør føre til eliminering av urenhet I.
Det tekniske problem som må løses er imidlertid ikke representert ved kun eliminering av urenhet I ved å erstatte DMA, men ved anvendelse av et annet løsningsmiddel enn DMA som muliggjør dannelse av produktet i minst analoge utbytter, med en forbedret urenhetsprofil og uten dannelse av andre urenheter. I denne henseende var søkernes forsøk på å anvende dimetylformamid, metylenklorid eller dimetyloksyetan som løsningsmiddel totalt negative. Reaksjonen ga i realiteten ikke det ønskede produkt, eller ga produktet med ytterst lave utbytter og i blanding med høye mengder biprodukter. Tilfreds-stillende resultatet med hensyn til utbytter og total renhet ble oppnådd ved anvendelse av aceton eller en lavere alkohol som løsningsmiddel, som beskrevet i italiensk patentsøknad nr. MI92A002451, i navn av den foreliggende patentsøker.
Selv ved opprettholdelse av en akseptabel urenhets-grad, inneholdt likevel den erholdte iopamidol andre urenheter i stedet for urenhet I.
Det er nå overraskende funnet at ved å erstatte DMA med en metylpyrolidon (NMP), blir dannelsen av urenhet I full-stendig eliminert under opprettholdelse av vesentlig uendret profil av de andre urenheter, med en medfølgende betydelig økning i den totale renhet av den resulterende forbindelse A og iopamidol.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derved en fremgangsmåte for fremstilling av (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-2-(hydroksymetyl)etyl]-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamid ved tilsetning av L-5-(2-acetoksypropionylamino) -2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid med 2-amino-l,3-propandiol i et løsningsmiddel og i nærvær av en base, særpreget ved at løsningsmidlet er N-metylpyrrolidon.
Med oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av(S)-N,N'-bis[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-etyl]-5-(2-hydroksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamid, særpreget ved at den omfatter fremstilling av mellomproduktet (S) -N,N'-bis[2-hydroksy-2-(hydroksymetyl)etyl]-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamid i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge et av kravene 1-6, og hydrolysering av acetoksygruppen i 2-acetoksypropionylamino-radikalet i nevnte me11omprodukt.
N-metylpyrrolidon er et løsningsmiddel med vanlig industriell anvendelse. Anvendelsen av N-metylpyrrolidon gir oppnåelse av flere fordeler med hensyn til anvendelsen av DMA beskrevet i litteraturen.
Fra et praktisk synspunkt er utbyttene vesentlig ekvivalente og reaksjonen kan også utføres ved romtemperatur. Urenhet I blir ikke dannet og samtidig dannes ingen nye urenheter av forbindelse A eller iopamidol, på grunn av anvendelsen av N-metylpyrrolidon som løsningsmiddel. Det fremgår at dette gir en betydelig reduksjon av de totale urenheter til stede i iopamidol, hvilket gir en betydelig industriell fordel.
Den anvendte base ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan være en organisk base, slik som et amin. Aminet anvendes fortrinnsvis i molart overskudd med hensyn til forbindelse B, mer foretrukket i et molart forhold fra 2,1 til 2,5 med hensyn til forbindelse B. Eksempler på anvendelige aminer er tributylamin og serinol, i overensstemmelse med det som er rapportert i litteraturen for reaksjon med DMA, eller andre aminer som er mer fordelaktige fra et økonomisk og industrielt synspunkt, slik som trietylamin. Når trietylamin anvendes som en base, benyttes fortrinnsvis et trietylamin renset ved behandling med acylklorider. Rensningen kan også utføres in situ ved tilsetning av små mengder acylklorid til reaksjonssystemet i overensstemmelse med kjente metoder (Organic Solvents, III- utg., Riddick & Bunger, s. 825-826).
Foruten de ovennevnte fordeler, tillater anvendelsen av N-metylpyrrolidon som et løsningsmiddel ved omsetningen av L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid med 2-amino-l,3-propandiol, også anvendelse av en uorganisk base i stedet for aminet.
Dette sistnevnte karakteristiske aspekt av foreliggende oppfinnelse er ytterst viktig, fordi den anvendelige base kan være en langt mer økonomisk og fordelaktig base fra et industrielt synspunkt, slik som f.eks. natriumkarbonat. Det fremgår i realiteten hvordan anvendelsen av en uorganisk base, slik som natriumkarbonat, gir en ytterligere betydelig fordel overfor kjente metoder. Ved anvendelse av en organisk base som en saltsyreakseptor, forblir denne i betydelige mengder i det rå reaksjonsprodukt (i form av hydroklorid) og må nødvendigvis elimineres.
Når basen er serinol, er det ikke kun nødvendig å fjerne denne som en urenhet fra den rå reaksjonsblanding, eller fra iopamidol, men også å gjenvinne den fordi dette er et meget kostbart reagens.
En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor anvendelse av en uorganisk base, slik som et alkalimetallkarbonat. Den uorganiske base er fortrinnsvis natriumkarbonat og anvendes vanlig-vis i et lite overskudd med hensyn til ekvivalentene av L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid.
Som allerede bemerket, er anvendelsen av natriumkarbonat fordelaktig fra et industrielt synspunkt, fordi dette er et billig reagens som ikke behøver å gjenvinnes og som lett kan fjernes under den vanlige opparbeidelse av reaksjons-råproduktet. Den etterfølgende hydrolyse og rensning kan fortrinnsvis utføres i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i britisk patent nr. 2287024.
Når uorganiske baser anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, blir dessuten urenhetspro-filen ikke modifisert, og iopamidon opprettholder den høye renhetsgrad som er karakteristisk for anvendelsen av N-metylpyrrolidon som løsningsmiddel, i overensstemmelse med det ovenfor angitte. Muligheten til å erstatte aminene med uorganiske baser er enda mer overraskende, fordi når DMA anvendes som et løsningsmiddel, vil reaksjonen mellom L-5-(2-acetoksypropionylamino) -2 , 4, 6-tri jodisof taloyldiklorid og serinol i nærvær av natriumkarbonat gi forbindelse A med en uakseptabel urenhetsprofil med hensyn til det høye innhold av urenheter.
En praktisk utførelsesform av fremgangsmåten ifølge
oppfinnelsen er den følgende.
Forbindelse B tilsettes til en oppløsning av renset trietylamin og serinol i N-metylpyrrolidon, under opprettholdelse av blandingen ved romtemperatur i noen få timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen og fortynning med vann, passeres oppløsningen direkte gjennom en serie kolonner som er pakket med henholdsvis en sterk kationisk resin, en svak anionisk resin, en sterk anionisk resin og en ytterligere svak anionisk resin, for å avsalte og hydrolysere forbindelse A og fjerne biproduktene fra hydrolysereaksjonen fra urenset iopamidol. Den således erholdte iopamidol med høy renhet blir deretter krystallisert, fortrinnsvis fra sekundær butanol.
En foretrukket praktisk utførelsesform av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er den følgende.
Forbindelse B og natriumkarbonat tilsettes til en oppløsning av serinol i N-metylpyrrolidon og reakjsjonsbland-ingen opprettholdes ved romtemperatur i noen få timer. Etter fortynning med vann og avkjøling av reaksjonsblandingen, sur-gjøres oppløsningen, avgasses og passeres gjennom en serie kolonner som er pakket med henholdsvis en sterk kationisk resin, en svak anionisk resin, en sterk anionisk resin og en ytterligere svak anionisk resin, for å avsalte og hydrolysere forbindelse A og fjerne biproduktene fra hydrolysereaksjonen fra urenset iopamidol. Den således erholdte iopamidol med høy renhet krystalliseres deretter, fortrinnsvis fra sekundær butanol.
De etterfølgende eksempler har som mål å illustrere foreliggende oppfinnelse ytterligere.
Eksempel 1
Fremstilling av forbindelse A med N- metylpyrrolidon og serinol
N-metylpyrrolidon (34 g) og serinol (12,4 g, 136,2 mmol) ble tilsatt i en 250 ml rundkolbe utstyrt med mekanisk omrøring og opprettholdt under nitrogen. Oppløsningen ble av-kjølt med et is-vannbad ved 7 °C og L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4, 6-trijodisof taloyldiklorid (22,2 g, 31,2 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 60 minutter under opprettholdelse av temperaturen mellom 8 og 12 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25 °C i 16 timer, avkjølt til 8-10 °C, og deretter ble vann (68 g) tilsatt i løpet av ca. 30 minutter under opprettholdelse av temperaturen lavere enn 15 °C.
Oppløsningen ble filtrert på celitt for å fjerne eventuelle uoppløselige partikler og filteret ble vasket med vann (10 g).
Den resulterende oppløsning ble passert gjennom en kolonne pakket med IMAC HP111E (55 ml).
Eluatet ble adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 661 (90 ml). Eluatet ble deretter adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 551 (180 ml). Tilsetningen av vann gjennom de tre kolonner ble fortsatt til alt N-metylpyrrolidon var eluert fra bunnen av kolonnen pakket med IMAC HP 551. For å fullføre hydrolysen av forbindelse A til iopamidol, ble vann holdt ved 35 °C passert gjennom IMAC HP 551-kolonnen i en time. Etter at den var avbrutt i en time, ble gjennomstrømningen av vann fortsatt i ytterligere en time ved 35 °C og i 10 minutter ved 20 °C. 5 % eddiksyre ble deretter tilsatt (203 g).
Eluatet ble passert gjennom en kolonne inneholdende IMAC HP 661 (90 ml). Etter tilsetningen av eddiksyre, ble tilsetningen av vann fortsatt og fraksjoner inneholdende iopamidol ble oppsamlet, sammenslått og konsentrert under vakuum (20 mmHg, 70 °C vannbad) .
Bunnfallet ble krystallisert fra sekundær butanol
(90 g), hvilket etter tørking ved 50 °C under vakuum ga ren iopamidol (20 g), som ved HPLC-analyse viste seg å være fri for spor av urenhet I.
Summen av urenhetene <0,25 % (HPLC).
Eksempel 2
Fremstilling av forbindelse A med N- metylpyrrolidon og trietylamin
Renset trietylamin (15,7 g, 155,3 mmol) ble tilsatt i en 500 ml rundkolbe utstyrt med mekanisk omrøring og opprettholdt under nitrogen. Blandingen ble opprettholdt under omrør-ing i to timer ved 25 °C, og N-metylpyrrolidon (80 g) og serinol (14,2 g, 156,1 mmol) ble tilsatt.
Oppløsningen ble avkjølt til 7 °C for isvannbad og L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid (50 g, 70,4 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 60 minutter under opprettholdelse av temperaturen mellom 8 og 12 °C.
Reaksjonsblandingen ble deretter opprettholdt under omrøring ved 25 °C i 16 timer, avkjølt til 8-10 °C, og deretter ble vann (186 g) tilsatt i løpet av ca. 30 minutter under opprettholdelse av temperaturen lavere enn 15 °C. Oppløsningen ble filtrert på celitt for å fjerne eventuelle uoppløselige partikler, og filteret ble deretter vasket med vann (20 g). Den resulterende løsning ble passert gjennom en kolonne pakket med IMAC HP111E (110 ml). Eluatet ble adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 661 (180 ml). Eluatet ble deretter adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 551 (360 ml).
Tilsetningen av vann gjennom de tre kolonner ble fortsatt til all N-metylpyrrolidon var eluert fra bunnen av kolonnen pakket med IMAC HP 551. For å fullføre hydrolysen av forbindelse A til iopamidol, ble vann holdt ved 35 °C passert gjennom IMAC HP 551-kolonnen i en time. Etter at vanngjennom-strømningen var avbrutt i en time, ble den fortsatt i ytterligere en time ved 35 °C og i 10 minutter ved 20 °C. 5 % eddiksyre ble deretter tilsatt (465 g).
Eluatet ble passert gjennom en kolonne inneholdende HP 661 (180 ml). Etter eddiksyretilsetningen ble tilsetningen av vann fortsatt under oppsamling av fraksjoner inneholder iopamidol som ble sammenslått og konsentrert under vakuum (29 mmHg, 70 °C vannbadtemperatur).
Bunnfallet ble krystallisert fra sekundær butanol (190 g) , som etter tørking ved 50 °C under vakuum ga ren iopamidol (44,8 g) som ved HPLC-analyste viste seg å være fri for spor av urenhet I.
Sum av urenhetene <0,25 % (HPLC).
Eksempel 3
Fremstilling av forbindelse A med N- metylpyrrolidon og natriumkarbonat
N-metylpyrrolidon (40 g), serinol (7,1 g, 78,1 mmol) og natriumkarbonat (5,6 g, 52,8 mmol) ble tilsatt til en 250 ml rundkolbe utstyrt med mekanisk omrøring og oppbevart under nitrogen.
Oppløsningen ble avkjølt på et is-vannbad ved 7 °C og L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid (25 g, 35,2 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 60 minutter under opprettholdelse av temperaturen mellom 8 og
12 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 25 °C i
16 timer, avkjølt til 8-10 °C, og deretter ble vann (93 g) tilsatt i løpet av ca. 30 minutter under opprettholdelse av temperaturen lavere enn 15 °C.
IN saltsyre ble tilsatt for å bringe pH til en verdi mellom 5 og 5,5, og oppløsningen ble omrørt ved redusert trykk (30 mmHg) i 30 minutter. Oppløsningen ble filtrert på celitt for å fjerne eventuelle uoppløselige partikler, og filteret ble vasket med vann (10 g). Den resulterende oppløsning ble passert gjennom en kolonne pakket med IMAC HP111E (55 ml). Eluatet ble adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 661
(90 ml). Eluatet ble deretter adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 551 (180 ml).
Tilsetningen av vann gjennom de tre kolonner ble fortsatt til all N-metylpyrrolidon var eluert fra bunnen av kolonnen pakket med IMAC HP 551. For å fullføre hydrolysen av forbindelse A til iopamidol, ble vann holdt ved 35 °C og passert gjennom IMAC HP 551-kolonnen i en time. Etter at gjennomstrømningen av vann var avbrutt i en time, ble den fortsatt i ytterligere en time ved 35 °C og i 10 minutter ved 20 °C.
5 % eddiksyre ble deretter tilsatt (235 g). Eluatet ble passert gjennom en kolonne inneholdende IMAC HP 661
(90 ml). Etter tilsetning av eddiksyren, ble tilsetningen av vann fortsatt under oppsamling av fraksjoner inneholdende iopamidol som ble sammenslått og konsentrert under vakuum (20 mmHg, 70 °C vannbad).
Bunnfallet ble krystallisert fra sekundær butanol
(95 g) , hvilket etter tørking ved 50 °C under vakuum ga ren iopamidol (22,1 g) som viste seg å være fri for spor av urenhet I.
Sum av urenhetene <0,25 % (HPLC).
Eksempel 4
Fremstilling av forbindelse A med N- metylpyrrolidon og trietylamin
Renset trietylamin (8,3 g, 82,2 mmol) ble tilsatt til en 250 ml reaktor utstyrt med mekanisk omrøring og oppbevart under nitrogen.
Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 25 °C og N-metylpyrrolidon (40 g) og serinol (7,2 g, 79,1 mmol) ble tilsatt. L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodiso-ftaloyldiklorid- (25 g, 35,2 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 60 minutter under opprettholdelse av temperaturen mellom 25 og 30 °C ved hjelp av en vannkappe. Reaks jonsbland-ingen ble deretter omrørt ved 50 °C i fem timer, avkjølt til 8-10 °C, og deretter ble vann (93 g) tilsatt i løpet av ca. 30 minutter under opprettholdelse av temperaturen lavere enn 15 °C.
Oppløsningen ble filtrert på celitt for å fjerne eventuelle uoppløselige partikler, og filteret ble vasket med vann (10 g). Den resulterende oppløsning ble passert gjennom en kolonne pakket med IMAC HP111E (55 ml). Eluatet ble adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 661 (90 ml). Eluatet ble deretter adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 551
(180 ml).
Tilsetningen av vann gjennom de tre kolonner ble fortsatt til alt N-metylpyrrolidon var eluert fra bunnen av kolonnen pakket med IMAC HP 551. For å fullføre hydrolysen av forbindelse A til iopamidol, ble vann holdt ved 35 °C passert gjennom IMAC HP 551-kolonnen i en time. Etter at gjennomstrøm-ningen av vann var avbrutt i en time, ble den fortsatt i ytterligere en time ved 35 °C og i 10 minutter ved 20 °C.
5 % eddiksyre ble deretter tilsatt (235 g). Eluatet ble passert gjennom en kolonne inneholdende IMAC HP 661
(90 ml). Etter tilsetning av eddiksyren ble tilsetningen av vann fortsatt under oppsamling av fraksjoner inneholdende iopamidol som ble sammenslått og konsentrert under vakuum (20 mmHg, 70 °C vannbad).
Resten ble krystallisert fra sekundær butanol (95 g), hvilket etter tørking ved 50 °C under vakuum ga ren iopamidol (22 g) som ved HPLC-analyse viste seg å være fri for spor av urenhet I.
Sum av urenhetene <0,25 % (HPLC).
Eksempel 5
Fremstilling av forbindelse A med N- metylpyrrolidon og natriumkarbonat
N-metylpyrrolidon (40 g), serinol (7,2 g, 79,1 mmol) og natriumkarbonat (5,6 g, 52,8 mmol) ble tilsatt til en 250 ml reaktor utstyrt med mekanisk omrøring og oppbevart under nitrogen. L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodiso-ftaloyldiklorid (25 g, 35,2 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 60 minutter under opprettholdelse av temperaturen mellom 25 og 30 °C ved hjelp av en vannkappe. Reaks jonsbland-ingen ble deretter omrørt ved 50 °C i fem timer, avkjølt til 8-10 °C, og deretter ble vann (93 g) tilsatt i løpet av ca. 30 minutter under opprettholdelse av temperaturen lavere enn 15 °C. IN saltsyre ble tilsatt for å bringe pH til en verdi mellom 5 og 5,5, og oppløsningen ble omrørt ved redusert trykk (30 mmHg) i 30 minutter.
Oppløsningen ble filtrert på celitt for å fjerne eventuelle uoppløselige partikler og filteret ble vasket med vann (10 g). Den resulterende oppløsning ble passert gjennom en kolonne pakket med IMAC HP111E (55 ml). Eluatet ble adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 661 (90 ml). Eluatet ble deretter adsorbert på en kolonne pakket med IMAC HP 551
(180 ml).
Tilsetningen av vann gjennom de tre kolonner ble fortsatt til alt N-metylpyrrolidon var eluert fra bunnen av kolonnen pakket med IMAC HP 551. For å fullføre hydrolysen av forbindelse A til iopamidol, ble vann holdt ved 35 °C og passert gjennom IMAC HP 551-kolonnen i en time. Etter at gjennomstrømningen av vann var avbrutt i en time, ble den fortsatt i ytterligere en time ved 35 °C og i 10 minutter ved 20 °C. 5 % eddiksyre ble deretter tilsatt (235 g). Eluatet ble passert gjennom en kolonne inneholdende IMAC HP 661 (90 ml). Etter tilsetningen av eddiksyren, ble tilsetningen av vann fortsatt under oppsamling av fraksjoner inneholdende iopamidol som ble sammenslått og konsentrert under vakuum (20 mmHg, 70 °C vannbad) .
Bunnfallet ble krystallisert fra sekundær butanol
(95 g) , hvilket etter tørking ved 50 °C under vakuum ga ren iopamidol (22,1 g), som ved HPLC-analyse viste seg å være fri for spor av urenhet I.
Sum av urenhetene <0,25 % (HPLC).
Sammenlignende eksempel 6
Fremstilling av forbindelse A med dimetylformamid og serinol
Dimetylformamid (40 g) og serinol (14 g, 154 mmol) ble tilsatt til en 250 ml rundkolbe utstyrt med mekanisk om-røring og oppbevart under nitrogen.
Oppløsningen ble avkjølt på et is-vannbad ved 7 °C og L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid (25 g, 35,2 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 60 minutter under opprettholdelse av temperaturen mellom 8 og 12 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 25 °C i 16 timer, avkjølt til 8-10 °C, og deretter ble vann (93 g) tilsatt i løpet av ca. 30 minutter under opprettholdelse av temperaturen lavere enn 15 °C.
Oppløsningen ble behandlet ved å følge prosedyren
beskrevet i de foregående eksempler 1-5.
Det resulterende bunnfall ble krystallisert fra sekundær butanol, hvilket etter tørking ved 50 °C under vakuum ga iopamidol (22 g) som viste seg å inneholde en mengde av urenhet I høyere enn 0,5 % (HPLC-analyse).
Sammenlignende eksempel 7
Fremstilling av forbindelse A med dimetylacetamid og trietylamin
Renset trietylamin (6,8 g, 67,2 mmol), dimetylacetamid (32 g) og serinol (6,2 g, 68,1 mmol) ble tilsatt til en 250 ml rundkolbe utstyrt med mekanisk omrøring og oppbevart under nitrogen ved 25 °C.
Oppløsningen ble avkjølt på et is-vannbad ved 7 °C og L-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid (20 g, 28,1 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 60 minutter under opprettholdelse av temperaturen mellom 8 og
12 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 25 °C i
16 timer, avkjølt til 8-10 °C, og deretter ble vann (74,4 g) tilsatt i løpet av 30 minutter under opprettholdelse av temperaturen lavere enn 15 °C.
Oppløsningen ble behandlet ved å følge prosedyren beskrevet i foregående eksempler 1-5.
Bunnfallet ble krystallisert fra sekundær butanol, hvilket etter tørking ved 50 °C under vakuum ga iopamidol (17,8 g) som ved HPLC-analyse viste seg å inneholde 0,08 % urenhet I.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-2-(hydroksymetyl)etyl]-5-(2-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamid ved tilsetning av L-5-(2-acetoksypropionylamino) -2,4,6-trijodisoftaloyldiklorid med 2-amino-1,3-propandiol i et løsningsmiddel og i nærvær av en base, karakterisert ved at løsningsmidlet er N-metylpyrrolidon.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at basen er et amin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at aminet er utvalgt fra tributylamin, serinol og trietylamin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at aminet er trietylamin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at basen er et alkalimetallkarbonat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at basen er natriumkarbonat .
7. Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-5-(2-hydroksypropionylamino) - 2,4,6-trijodisoftalamid,
karakterisert ved at den omfatter fremstilling av mellomproduktet (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-2-(hydroksymetyl) etyl].-5- (2-acetoksypropionylamino) -2,4,6-trijodisoftalamid i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge et av kravene 1-6, og hydrolysering av acetoksygruppen i 2-acetoksypropionylamino-radikalet i nevnte mellomprodukt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000621A IT1283319B1 (it) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO971426D0 NO971426D0 (no) | 1997-03-25 |
| NO971426L NO971426L (no) | 1997-09-30 |
| NO322508B1 true NO322508B1 (no) | 2006-10-16 |
Family
ID=11373817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19971426A NO322508B1 (no) | 1996-03-29 | 1997-03-25 | Fremgangsmate for fremstilling av et jodert kontrastmiddel og et mellomprodukt anvendelig ved syntese av jodert kontrastmiddel. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5817861A (no) |
| JP (1) | JP4035198B2 (no) |
| BE (1) | BE1010961A3 (no) |
| CA (1) | CA2201012C (no) |
| CH (1) | CH692044A5 (no) |
| CZ (1) | CZ96097A3 (no) |
| DE (1) | DE19713456B4 (no) |
| DK (1) | DK32297A (no) |
| ES (1) | ES2136011B1 (no) |
| FI (1) | FI971318A (no) |
| FR (1) | FR2746796B1 (no) |
| GB (1) | GB2311524B (no) |
| HU (1) | HU225647B1 (no) |
| IE (1) | IE970214A1 (no) |
| IL (1) | IL120483A (no) |
| IT (1) | IT1283319B1 (no) |
| NL (1) | NL1005650C2 (no) |
| NO (1) | NO322508B1 (no) |
| PT (1) | PT101982B (no) |
| SE (1) | SE9701145L (no) |
| ZA (1) | ZA972627B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| US6262303B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-07-17 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of S-N,N′-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| IT1302200B1 (it) * | 1998-09-11 | 2000-07-31 | Dibra Spa | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELLA S-N,N'-BIS°2-IDROSSI-1-(IDROSSIMETIL)ETILé-5-°(2-IDROSSI-1- |
| KR20000075115A (ko) * | 1999-05-28 | 2000-12-15 | 강재헌 | 불순물 ｃ가 제거된 이오파미돌의 신규 제조방법 |
| EP2365963B1 (en) * | 2008-11-18 | 2017-06-28 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of iodinated contrast agent |
| CN105272899B (zh) * | 2015-11-17 | 2017-09-22 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种化合物及其用于合成碘帕醇杂质d、杂质f、杂质g和杂质j的方法 |
| WO2019160037A1 (ja) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 国立大学法人 東京大学 | 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (no) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| CH616403A5 (en) * | 1975-10-29 | 1980-03-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water. |
| FR2656865B1 (fr) * | 1990-01-05 | 1993-03-26 | Guerbet Sa | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| ES2017277A6 (es) * | 1989-09-20 | 1991-01-16 | Juste Sa | Un procedimiento para la preparacion de nuevos agentes iodados no ionicos de contraste. |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| DE4320499A1 (de) * | 1993-05-14 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Oximinoessigsäurederivaten |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
-
1996
- 1996-03-29 IT IT96MI000621A patent/IT1283319B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-03-18 IL IL12048397A patent/IL120483A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 IE IE970214A patent/IE970214A1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 DK DK032297A patent/DK32297A/da not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 PT PT101982A patent/PT101982B/pt active IP Right Grant
- 1997-03-21 FR FR9703463A patent/FR2746796B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-21 US US08/822,463 patent/US5817861A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-24 GB GB9706095A patent/GB2311524B/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-25 CA CA002201012A patent/CA2201012C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-25 NO NO19971426A patent/NO322508B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-25 ES ES009700637A patent/ES2136011B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-25 CH CH00721/97A patent/CH692044A5/it not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 ZA ZA9702627A patent/ZA972627B/xx unknown
- 1997-03-26 NL NL1005650A patent/NL1005650C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 HU HU9700667A patent/HU225647B1/hu unknown
- 1997-03-27 SE SE9701145A patent/SE9701145L/ not_active Application Discontinuation
- 1997-03-27 FI FI971318A patent/FI971318A/fi unknown
- 1997-03-28 BE BE9700288A patent/BE1010961A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 JP JP07734497A patent/JP4035198B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 CZ CZ97960A patent/CZ96097A3/cs unknown
- 1997-04-01 DE DE19713456A patent/DE19713456B4/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6974882B2 (en) | Preparation of iodixanol | |
| BE1007938A3 (fr) | Procede de preparation et de purification d'agents de contraste iodes. | |
| NO322508B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et jodert kontrastmiddel og et mellomprodukt anvendelig ved syntese av jodert kontrastmiddel. | |
| EP1641743B1 (en) | Process for iohexol manufacture | |
| NO340888B1 (no) | Framgangsmåte for framstilling av ioheksol | |
| JP5212740B2 (ja) | １，２−ジアミノシクロヘキサンの製造法 | |
| JP3849163B2 (ja) | アスパラギン酸モノアンモニウムの回収方法 | |
| JP3258850B2 (ja) | ５−置換ジヒドロウラシル類の製造法 | |
| JP2505687B2 (ja) | 純粋な３，３’−４，４’−テトラアミノビフェニルの製造方法 | |
| JP3042122B2 (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| CN112521311A (zh) | 改进的拉科酰胺中间体的制备方法 | |
| US6342629B1 (en) | Process for production of optically active n-protected-n-methyl-phenylalanine derivative | |
| JP2022072636A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| CN113061100A (zh) | 拉科酰胺的一种新制备方法 | |
| JP2000095735A (ja) | １−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの精製方法 | |
| JPH0623149B2 (ja) | 高純度ｎ−アセチル−ｄｌ−アミノ酸の製造方法 | |
| EP0888287A1 (en) | A process for the purification of an intermediate useful in the synthesis of iodinated contrast media | |
| JPH0827071A (ja) | ４−ニトロジフェニルエーテル類の製造方法 | |
| JPH1143470A (ja) | ベンジルアミン類の製造方法 | |
| JP2000128838A (ja) | 結晶（ｓ，ｓ）−エチレンジアミン−ｎ，ｎ′−ジコハク酸及び（ｓ，ｓ）−エチレンジアミン−ｎ，ｎ′−ジコハク酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |