DE19713456A1 - Verfahren zur Herstellung einer für die Synthese von iodierten Kontrastmitteln nützlichen Zwischenverbindung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer für die Synthese von iodierten Kontrastmitteln nützlichen Zwischenverbindung

Info

Publication number
DE19713456A1
DE19713456A1 DE19713456A DE19713456A DE19713456A1 DE 19713456 A1 DE19713456 A1 DE 19713456A1 DE 19713456 A DE19713456 A DE 19713456A DE 19713456 A DE19713456 A DE 19713456A DE 19713456 A1 DE19713456 A1 DE 19713456A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
water
iopamidol
imac
compound
methylpyrrolidone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19713456A
Other languages
English (en)
Other versions
DE19713456B4 (de
Inventor
Marco Villa
Antonio Nardi
Maurizio Paiocchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bracco Imaging SpA
Original Assignee
Zambon SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon SpA filed Critical Zambon SpA
Publication of DE19713456A1 publication Critical patent/DE19713456A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE19713456B4 publication Critical patent/DE19713456B4/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer für die Synthese von iodierten Kontrastmitteln nützlichen Zwischenverbindung und betrifft insbesondere ein Verfahren zur Her­ stellung der Verbindung (S)-N,N′-bis[2-Hydroxy-(1-hydroxymethyl)­ ethyl]-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalamid (nachfolgend als Verbindung A bezeichnet).
Die Verbindung A, welche im britischen Patent Nr. 1,472,050 (Savac AG) beschrieben wird, ist eine Zwischenverbindung für die Synthese von (S)-N,N′-bis[2-Hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-5-(2-hydroxy­ propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalamid, ein nicht-ionisches Röntgenkontrast-Medium, welches besser unter seinem internationalen Freinamen Iopamidol bekannt ist.
Nach unserem Wissen verläuft die industrielle Herstellung der Ver­ bindung A noch gemäß dem im britischen Patent Nr. 1,472,050 be­ schriebenen Syntheseschema und besteht insbesondere aus folgenden Stufen:
  • 1. Herstellung der 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthalsäure durch Io­ dierung der 5-Amino-isophthalsäure;
  • 2. Herstellung des 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorids;
  • 3. Reaktion des 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorids mit L-2-Acetoxy-propionsäurechlorid, um L-5-(2-Acetoxy-propionyl­ amino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorid (Verbindung B) zu erhalten.
  • 4. Reaktion der Verbindung B mit 2-Amino-1,3-propandiol (Seri­ nol) in Dimethylacetamid in Anwesenheit einer Base, um die Verbindung A zu erhalten.
Es wurden alternative synthetische Herstellungsverfahren beschrie­ ben, welche beispielsweise die Umkehrung der Reihenfolge in den Stufen 3 und 4 umfassen, nämlich zuerst die Reaktion von 5-Amino- 2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorid mit Serinol und die nachfol­ gende Reaktion des erhaltenen N,N′-bis[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)­ ethyl]-5-amino-2,4,6-triiod-isophthalamids mit L-2-Acetoxy-propion­ säurechlorid, um die Verbindung A zu erhalten, aber gemäß unserem Wissen wurden diese industriell nicht angewendet.
Die Reaktion gemäß Stufe 4 wurde im Beispiel Ia des vorerwähnten britischen Patentes beschrieben.
Solch eine Reaktion wird durch Zugabe einer Lösung von Serinol in Dimethylacetamid (DMA) zu einer Lösung von L-5-(2-Acetoxy-propio­ nylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorid und Tributylamin in DMA durchgeführt.
Das Verhältnis zwischen L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-tri­ iod-isophthalsäuredichlorid (Verbindung B), Serinol und der Base (Tributylamin) beträgt in Äquivalenten 1 : 2,5 : 2. Die Umsetzung wird bei 50°C durchgeführt und liefert nach einigen Stunden das ge­ wünschte Produkt mit 92%iger Ausbeute.
Die gleiche Reaktion kann analog unter Verwendung von mehr als 4 Äquivalenten Serinol durchgeführt werden, so daß Serinol anstelle von Tributylamin als Akzeptorbase für die Chlorwasserstoffsäure wirkt (Internationale Patentanmeldung WO 92/14539 - Bracco S.p.A./ Tecnofarmaci S.p.A.).
Wie der vorerwähnten internationalen Patentanmeldung klar zu ent­ nehmen ist, besitzt das durch die Reaktion zwischen der Verbindung B und Serinol in DMA als Lösungsmittel mit oder ohne Anwesenheit einer anderen Base, wie Tributylamin, erhaltene Rohprodukt, eine sehr geringe Reinheit, weil es relevante Mengen des Hydrochlorids der verwendeten Base (Tributylamin oder Serinol-Hydrochlorid) und von Reaktionsnebenprodukten, welche wegen der strukturellen Nähe zu der Verbindung A und zu Iopamidol schwer abzutrennen sind, enthält. Im wesentlichen das gleiche Profil von Verunreinigungen ist im ro­ hen Iopamidol enthalten, welches im allgemeinen durch Hydrolyse direkt aus der rohen Verbindung A erhalten wird.
Das Problem der Reinheit von Iopamidol, als auch aller iodhaltiger Kontrastmittel, ist außerordentlich wichtig, weil, gerade wegen seiner Funktion als diagnostisches Medium, das Produkt pharmakolo­ gisch wirkungslos sein muß. Überdies muß die pharmakologische Wirkungslosigkeit für üblicherweise verwendete Dosen erreicht wer­ den, nämlich sogar für Dosen von einigen Gramm.
Aus diesen Gründen verlangt die italienische Pharmacopea (FU IX), daß Iopamidol einen Anteil von Verunreinigungen von weniger als 0,25% enthält.
Die Verunreinigungen, welche in der Monographie des Iopamidols (Pharmeuropa Band 6, Nr. 4, Dezember 1994, Seiten 343-345) be­ schrieben werden, sind sieben an der Zahl und eine von diesen ist N-[2-Hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-N′-dimethyl-5-(2-hydroxy-pro­ pionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalamid (nachfolgend als Verun­ reinigung I bezeichnet), deren Anwesenheit wegen der Freisetzung von Dimethylamin aus DMA sehr wahrscheinlich ist.
Es ist klar, daß der Ersatz von DMA durch ein anderes Lösungs­ mittel, welches nicht Dimethylamin freisetzt, zur Entfernung der Verunreinigung I führen sollte.
Das technische Problem, welches gelöst werden sollte, betrifft je­ doch nicht die bloße Entfernung der Verunreinigung I durch den Er­ satz von DMA, sondern die Verwendung eines von DMA verschiedenen Lö­ sungsmittels, welches ermöglicht, das Produkt zumindest mit analo­ gen Ausbeuten zu erhalten, mit einem verbesserten Verunreinigungs­ profil und ohne die Bildung von anderen Verunreinigungen.
In dieser Hinsicht haben unsere Versuche Dimethylformamid, Methy­ lenchlorid oder Dimethoxyethan als Lösungsmittel zu verwenden zu vollständig negativen Resultaten geführt. Die Umsetzung ergab nicht das gewünschte Produkt oder ergab es mit äußerst geringen Ausbeu­ ten und vermischt mit hohen Anteilen von Nebenprodukten.
Zufriedenstellende Resultate bezüglich der Ausbeuten und der Ge­ samtreinheit wurden durch Verwendung von Aceton oder eines niederen Alkohols als Lösungsmittel erzielt, wie in der italienischen Pa­ tentanmeldung Nr. MI92A002451 im Namen der vorliegenden Anmelderin beschrieben wird.
Trotzdem enthielt das erhaltene Iopamidol, sogar bei Aufrechterhal­ tung eines annehmbaren Reinheitsgrades, andere Verunreinigungen an­ stelle der Verunreinigung I.
Wir haben nunmehr überraschenderweise gefunden, daß durch Ersatz von DMA durch N-Methylpyrrolidon (NMP) die Bildung der Verunreini­ gung I vollständig ausgeschaltet wird, während das Profil der anderen Verunreinigungen im wesentlichen unverändert bleibt, mit einer folgerichtig wesentlichen Erhöhung der Gesamtreinheit der ge­ bildeten Verbindung A und des Iopamidols.
Deshalb ist ein Verfahren zur Herstellung von (S)-N,N′-bis[2-Hy­ droxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6- triiod-isophthalamid durch Umsetzung von L-5-(2-Acetoxy-propionyl­ amino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorid mit 2-Amino-1,3-propan­ diol in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base, welches da­ durch gekennzeichnet ist, daß das Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon ist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
N-Methylpyrrolidon ist ein übliches, industriell gebräuchliches Lösungsmittel.
Die Verwendung von N-Methylpyrrolidon erlaubt den Erhalt verschie­ dener Vorteile bezogen auf die in der Literatur beschriebene Ver­ wendung von DMA.
Vom praktischen Standpunkt sind die Ausbeuten im wesentlichen äqui­ valent, und die Umsetzung kann ebenfalls bei Raumtemperatur durch­ geführt werden.
Die Verunreinigung I wird nicht gebildet und es wird gleichzeitig, wegen der Verwendung von N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel, keine neue Verunreinigung in der Verbindung A oder im Iopamidol gebildet.
Es ist klar ersichtlich, daß dieses eine wesentliche Reduktion der Gesamtverunreinigungen, welche im Iopamidol anwesend sind, mit einem bemerkenswerten industriellen Vorteil ergibt.
Die in dem Verfahren, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verwendete Base kann eine organische Base sein, wie z. B. ein Amin.
Das Amin wird vorzugsweise in einem molaren Überschuß bezogen auf die Verbindung B verwendet, noch bevorzugter in einem molaren Ver­ hältnis von 2,1 bis 2,5 bezogen auf die Verbindung B.
Beispiele verwendbarer Amine sind, gemäß dem in der Literatur für die Reaktion mit DMA berichteten, Tributylamin und Serinol oder andere, vom wirtschaftlichen und industriellen Standpunkt aus vor­ teilhaftere Amine, wie Triethylamin.
Falls Triethylamin als Base verwendet wird, so ist es günstiger Triethylamin zu verwenden, welches durch Behandlung mit Acylchlori­ den gereinigt wurde. Die Reinigung kann ebenfalls in-situ durch Zu­ gabe von kleinen Mengen von Acylchlorid in das Reaktionssystem ge­ mäß bekannten Methoden durchgeführt werden (Organic Solvents, III Ed., Riddick & Bunger, Seiten 825-826).
Neben den vorerwähnten Vorteilen erlaubt die Verwendung von N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel bei der Reaktion zwischen L-5- (2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorid und 2-Amino-1,3-propandiol ebenfalls die Verwendung einer anorganischen Base anstelle des Amins.
Dieser letztere charakteristische Aspekt der vorliegenden Erfindung ist von außerordentlicher Wichtigkeit, weil die verwendbare Base eine vom industriellen Standpunkt aus wirtschaftlichere und vor­ teilhaftere Base sein kann, wie beispielsweise Natriumcarbonat.
Es ist tatsächlich einleuchtend, wie die Verwendung einer anorgani­ schen Base, wie Natriumcarbonat, einen weiteren wesentlichen Vorteil, bezogen auf bekannte Methoden, ergibt.
Tatsächlich verbleibt bei Verwendung einer organischen Base als Chlorwasserstoff-Akzeptor diese in bemerkenswerten Mengen im Reak­ tionsrohprodukt (in Form des Hydrochlorids), und muß notwendiger­ weise entfernt werden.
Wenn die Base Serinol ist, ist es notwendig, dieses nicht nur als Verunreinigung aus dem Reaktionsrohprodukt oder dem Iopamidol zu entfernen, sondern es auch wiederzugewinnen, weil es ein außeror­ dentlich teueres Reagenz ist.
Deshalb ist die Verwendung einer anorganischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallcarbonats, eine bevorzugte Ausführungsform des Verfah­ rens, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Die anorganische Base ist vorzugsweise Natriumcarbonat und sie wird allgemein in einem kleinen Überschuß bezogen auf die Äquivalente von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredi­ chlorid verwendet.
Wie bereits ausgeführt wurde, ist die Verwendung von Natriumcarbo­ nat vom industriellen Standpunkt aus vorteilhaft, weil es ein bil­ liges Reagenz ist, das keine Wiedergewinnung benötigt und welches bei der normalen Aufarbeitung des Reaktionsrohproduktes sehr leicht entfernbar ist.
Vorzugsweise kann die nachfolgende Hydrolyse und Reinigung gemäß der im britischen Patent Nr. 2287024 im Namen der vorliegenden An­ melderin beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Überdies ist das Verunreinigungsprofil bei Verwendung von anorgani­ schen Basen im Verfahren, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, nicht verändert, und Iopamidol behält gemäß dem, was oben berichtet wird, den hohen Grad der Reinheit, der für die Verwendung von N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel charakteris­ tisch ist, bei.
Der günstige Zufall die Amine durch anorganische Basen zu ersetzen ist noch überraschender, weil bei Verwendung von DMA als Lösungs­ mittel die Reaktion zwischen L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6- triiod-isophthalsäuredichlorid und Serinol in Anwesenheit von Na­ triumcarbonat die Verbindung A, wegen des hohen Anteils von Verun­ reinigungen, mit einem unannehmbaren Verunreinigungsprofil ergibt. Eine praktische Ausführungsform des Verfahrens, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist die folgende. Die Verbindung B wird zu einer Lösung des gereinigten Triethylamins und Serinols in N-Methylpyrrolidon hinzugefügt, wobei die Mischung während einiger Stunden bei Raumtemperatur gehalten wird.
Nach Abkühlen der Reaktionsmischung und Verdünnen mit Wasser wird die Lösung direkt durch eine Reihe von Kolonnen geleitet, welche jeweils mit einem starken kationischen Harz, mit einem schwachen anionischen Harz, mit einem starken anionischen Harz und des weiteren mit einem schwachen anionischen Harz gefüllt sind, um die Verbindung A zu entsalzen und zu hydrolysieren und die Nebenproduk­ te der Hydrolyse-Reaktion vom rohen Iopamidol zu entfernen.
Das so erhaltene hochreine Iopamidol wird anschließend kristalli­ siert, vorzugsweise aus sec. Butanol.
Eine bevorzugte praktische Ausführungsform des Verfahrens, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist die folgende.
Die Verbindung B und Natriumcarbonat werden zu einer Lösung von Se­ rinol in N-Methylpyrrolidon hinzugefügt und danach wird das Reakti­ onsgemisch während einiger Stunden bei Raumtemperatur gehalten.
Nach Verdünnen mit Wasser und Abkühlen des Reaktionsgemisches wird die Lösung angesäuert, entgast und durch eine Reihe von Kolonnen geleitet, welche jeweils mit einem starken kationischen Harz, mit einem schwachen anionischen Harz, mit einem starken anionischen Harz und des weiteren mit einem schwachen anionischen Harz gefüllt sind, um die Verbindung A zu entsalzen und zu hydrolysieren und die Nebenprodukte der Hydrolyse-Reaktion vom rohen Iopamidol zu entfer­ nen.
Das so erhaltene hochreine Iopamidol wird anschließend kristalli­ siert, vorzugsweise aus sec. Butanol.
Mit der Absicht, die vorliegende Erfindung besser darzustellen, werden die nachfolgenden Beispiele angegeben.
Beispiel 1 Herstellung der Verbindung A mit N-Methylpyrrolidon und Serinol
N-Methylpyrrolidon (34 g) und Serinol (12,4 g; 136,2 mMol) wurden in einen 250 ml Rundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war und unter Stickstoff gehalten wurde, eingefüllt.
Die Lösung wurde mit einem Eis-Wasser-Bad auf 7°C abgekühlt und es wurde L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredi­ chlorid (22,2 g; 31,2 mMol) portionsweise während 60 Minuten hinzu­ gefügt, wobei die Temperatur zwischen 8 und 12°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren während 16 Stunden bei 25°C gehalten, auf 8-10°C abgekühlt und danach Wasser (68 g) während ca. 30 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur un­ ter 15°C gehalten wurde.
Die Lösung wurde über Celite abfiltriert, um gegebenenfalls unlös­ liche Teilchen zu entfernen, und das Filter wurde mit Wasser (10 g) ausgewaschen.
Die erhaltene Lösung wurde durch eine mit IMAC HP111E (55 ml) gefüllte Kolonne geleitet.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP661 (90 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP551 (180 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Die Zugabe von Wasser durch die drei Kolonnen wurde fortgesetzt bis alles N-Methylpyrrolidon vom Boden der mit IMAC HP551 gefüllten Ko­ lonne herausgewaschen war. Zur Vervollständigung der Hydrolyse der Verbindung A zum Iopamidol wurde bei 35°C gehaltenes Wasser während 1 Stunde durch die Kolonne IMAC HP551 geleitet.
Nachdem man ihn während 1 Stunde unterbrochen hatte, wurde der Durchfluß von Wasser während einer weiteren Stunde bei 35°C und während 10 Minuten bei 20°C fortgesetzt.
Danach wurde 5%ige Essigsäure zugesetzt (203 g).
Das Eluat wurde durch eine Kolonne, enthaltend IMAC HP661 (90 ml), geleitet.
Die Zugabe der Essigsäure wurde beendet, die Zugabe von Wasser wurde fortgesetzt, wobei Fraktionen, die Iopamidol enthielten, ge­ sammelt, vereinigt und im Vakuum (20 mm Hg, Badtemperatur 70°C) konzentriert wurden.
Der Rückstand wurde aus sec. Butanol (90 g) kristallisiert, wobei nach Trocknen im Vakuum bei 50°C reines Iopamidol (20 g) erhalten wurde, welches gemäß der HPLC-Analyse frei war von Spuren der Ver­ unreinigung I.
Summe der Verunreinigungen <0,25% (HPLC).
Beispiel 2 Herstellung der Verbindung A mit N-Methylpyrrolidon und Triethyl­ amin
Gereinigtes Triethylamin (15,7 g; 155,3 mMol) wurde in einen 500 ml Rundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war und unter Stickstoff gehalten wurde, eingefüllt.
Die Mischung wurde während 2 Stunden bei 25°C unter Rühren gehalten und es wurden N-Methylpyrrolidon (80 g) und Serinol (14,2 g; 156,1 mMol) hinzugefügt.
Die Lösung wurde mit einem Eis-Wasser-Bad auf 7°C abgekühlt und es wurde L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredi­ chlorid (50 g; 70,4 mMol) portionsweise während 60 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur zwischen 8 und 12°C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren während 16 Stunden bei 25°C gehalten, auf 8-10°C abgekühlt und danach Wasser (186 g) während ca. 30 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde.
Die Lösung wurde über Celite abfiltriert, um gegebenenfalls unlös­ liche Teilchen zu entfernen, und das Filter wurde mit Wasser (20 g) ausgewaschen.
Die erhaltene Lösung wurde durch eine mit IMAC HP111E (110 ml) gefüllte Kolonne geleitet.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP661 (180 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP551 (360 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Die Zugabe von Wasser durch die drei Kolonnen wurde fortgesetzt bis alles N-Methylpyrrolidon vom Boden der mit IMAC HP551 gefüllten Ko­ lonne herausgewaschen war. Zur Vervollständigung der Hydrolyse der Verbindung A zum Iopamidol wurde bei 35°C gehaltenes Wasser während 1 Stunde durch die Kolonne IMAC HP551 geleitet.
Nachdem man ihn während 1 Stunde unterbrochen hatte, wurde der Durchfluß von Wasser während einer weiteren Stunde bei 35°C und während 10 Minuten bei 20°C fortgesetzt.
Danach wurde 5%ige Essigsäure zugesetzt (465 g).
Das Eluat wurde durch eine Kolonne, enthaltend IMAC HP661 (180 ml), geleitet.
Die Zugabe der Essigsäure wurde beendet, die Zugabe von Wasser wurde fortgesetzt, wobei Fraktionen, die Iopamidol enthielten, ge­ sammelt, vereinigt und im Vakuum (20 mm Hg, Badtemperatur 70°C) konzentriert wurden.
Der Rückstand wurde aus sec. Butanol (190 g) kristallisiert, wobei nach Trocknen im Vakuum bei 50°C reines Iopamidol (44,8 g) erhalten wurde, welches gemäß der HPLC-Analyse frei war von Spuren der Ver­ unreinigung I.
Summe der Verunreinigungen <0,25% (HPLC).
Beispiel 3 Herstellung der Verbindung A mit N-Methylpyrrolidon und Natriumcar­ bonat
N-Methylpyrrolidon (40 g), Serinol (7,1 g; 78,1 mMol) und Natrium­ carbonat (5,6 g; 52,8 mMol) wurden in einen 250 ml Rundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war und unter Stickstoff gehalten wurde, eingefüllt.
Die Lösung wurde mit einem Eis-Wasser-Bad auf 7°C abgekühlt und es wurde L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredi­ chlorid (25 g; 35,2 mMol) portionsweise während 60 Minuten hinzu­ gefügt, wobei die Temperatur zwischen 8 und 12°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren während 16 Stunden bei 25°C gehalten, auf 8-10°C abgekühlt und danach Wasser (93 g) während ca. 30 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur un­ ter 15°C gehalten wurde.
1 N Chlorwasserstoffsäure wurde hinzugefügt, um den pH auf einen Wert zwischen 5 und 5,5 zu bringen, und die Lösung wurde bei vermindertem Druck (30 mm Hg) während 30 Minuten unter Rühren gehalten.
Die Lösung wurde über Celite abfiltriert, um gegebenenfalls unlös­ liche Teilchen zu entfernen, und das Filter wurde mit Wasser (10 g) ausgewaschen.
Die erhaltene Lösung wurde durch eine mit IMAC HP111E (55 ml) ge­ füllte Kolonne geleitet.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP661 (90 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP551 (180 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Die Zugabe von Wasser durch die drei Kolonnen wurde fortgesetzt bis alles N-Methylpyrrolidon vom Boden der mit IMAC HP551 gefüllten Ko­ lonne herausgewaschen war. Zur Vervollständigung der Hydrolyse der Verbindung A zum Iopamidol wurde bei 35°C gehaltenes Wasser während 1 Stunde durch die Kolonne IMAC HP551 geleitet.
Nachdem man ihn während 1 Stunde unterbrochen hatte, wurde der Durchfluß von Wasser während einer weiteren Stunde bei 35°C und während 10 Minuten bei 20°C fortgesetzt.
Danach wurde 5%ige Essigsäure zugesetzt (235 g).
Das Eluat wurde durch eine Kolonne, enthaltend IMAC HP661 (90 ml), geleitet.
Die Zugabe der Essigsäure wurde beendet, die Zugabe von Wasser wurde fortgesetzt, wobei Fraktionen, die Iopamidol enthielten, ge­ sammelt, vereinigt und im Vakuum (20 mm Hg, Badtemperatur 70°C) kon­ zentriert wurden.
Der Rückstand wurde aus sec. Butanol (95 g) kristallisiert, wobei nach Trocknen im Vakuum bei 50°C reines Iopamidol (22,1 g) erhalten wurde, welches gemäß der HPLC-Analyse frei war von Spuren der Ver­ unreinigung I.
Summe der Verunreinigungen <0,25% (HPLC).
Beispiel 4 Herstellung der Verbindung A mit N-Methylpyrrolidon und Triethyl­ amin
Gereinigtes Triethylamin (8,3 g; 82,2 mMol) wurde in ein 250 ml Re­ aktionsgefäß, welches mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war und unter Stickstoff gehalten wurde, eingefüllt.
Die Mischung wurde während 2 Stunden bei 25°C unter Rühren gehalten und es wurden N-Methylpyrrolidon (40 g) und Serinol (7,2 g; 79,1 mMol) hinzugefügt.
L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorid (25 g; 35,2 mMol) wurde portionsweise während 60 Minuten hinzuge­ fügt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Wassermantels zwischen 25 und 30°C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren während 5 Stunden bei 50°C gehalten, auf 8-10°C abgekühlt und danach Wasser (93 g) während ca. 30 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur un­ ter 15°C gehalten wurde.
Die Lösung wurde über Celite abfiltriert, um gegebenenfalls unlös­ liche Teilchen zu entfernen, und das Filter wurde mit Wasser (10 g) ausgewaschen.
Die erhaltene Lösung wurde durch eine mit IMAC HP111E (55 ml) gefüllte Kolonne geleitet.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP661 (90 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP551 (180 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Die Zugabe von Wasser durch die drei Kolonnen wurde fortgesetzt bis alles N-Methylpyrrolidon vom Boden der mit IMAC HP551 gefüllten Ko­ lonne herausgewaschen war. Zur Vervollständigung der Hydrolyse der Verbindung A zum Iopamidol wurde bei 35°C gehaltenes Wasser während 1 Stunde durch die Kolonne IMAC HP551 geleitet.
Nachdem man ihn während 1 Stunde unterbrochen hatte, wurde der Durchfluß von Wasser während einer weiteren Stunde bei 35°C und während 10 Minuten bei 20°C fortgesetzt.
Danach wurde 5%ige Essigsäure zugesetzt (235 g).
Das Eluat wurde durch eine Kolonne, enthaltend IMAC HP661 (90 ml), geleitet.
Die Zugabe der Essigsäure wurde beendet, die Zugabe von Wasser wurde fortgesetzt, wobei Fraktionen, die Iopamidol enthielten, ge­ sammelt, vereinigt und im Vakuum (20 mm Hg, Badtemperatur 70°C) konzentriert wurden.
Der Rückstand wurde aus sec. Butanol (95 g) kristallisiert, wobei nach Trocknen im Vakuum bei 50°C reines Iopamidol (22 g) erhalten wurde, welches gemäß der HPLC-Analyse frei war von Spuren der Ver­ unreinigung I.
Summe der Verunreinigungen <0,25% (HPLC).
Beispiel 5 Herstellung der Verbindung A mit N-Methylpyrrolidon und Natriumcar­ bonat
N-Methylpyrrolidon (40 g), Serinol (7,2 g; 79,1 mMol) und Natrium­ carbonat (5,6 g; 52,8 mMol) wurden in ein 250 ml Reaktionsgefäß, welches mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war und unter Stickstoff gehalten wurde, eingefüllt.
L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorid (25 g; 35,2 mMol) wurde portionsweise während 60 Minuten hinzu­ gefügt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Wassermantels zwischen 25 und 30°C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren während 5 Stunden bei 50°C gehalten, auf 8-10°C abgekühlt und danach Wasser (93 g) während ca. 30 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur un­ ter 15°C gehalten wurde.
1 N Chlorwasserstoffsäure wurde hinzugefügt, um den pH auf einen Wert zwischen 5 und 5,5 zu bringen und die Lösung wurde bei vermin­ dertem Druck (30 mm Hg) während 30 Minuten unter Rühren gehalten. Die Lösung wurde über Celite abfiltriert, um gegebenenfalls unlös­ liche Teilchen zu entfernen, und das Filter wurde mit Wasser (10 g) ausgewaschen.
Die erhaltene Lösung wurde durch eine mit IMAC HP111E (55 ml) ge­ füllte Kolonne geleitet.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP661 (90 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Das Eluat wurde an einer mit IMAC HP551 (180 ml) gefüllten Kolonne adsorbiert.
Die Zugabe von Wasser durch die drei Kolonnen wurde fortgesetzt bis alles N-Methylpyrrolidon vom Boden der mit IMAC HP551 gefüllten Ko­ lonne herausgewaschen war. Zur Vervollständigung der Hydrolyse der Verbindung A zum Iopamidol wurde bei 35°C gehaltenes Wasser während 1 Stunde durch die Kolonne IMAC HP551 geleitet.
Nachdem man ihn während 1 Stunde unterbrochen hatte, wurde der Durchfluß von Wasser während einer weiteren Stunde bei 35°C und während 10 Minuten bei 20°C fortgesetzt.
Danach wurde 5%ige Essigsäure zugesetzt (235 g).
Das Eluat wurde durch eine Kolonne, enthaltend IMAC HP661 (90 ml), geleitet.
Die Zugabe der Essigsäure wurde beendet, die Zugabe von Wasser wurde fortgesetzt, wobei Fraktionen, die Iopamidol enthielten, gesammelt, vereinigt und im Vakuum (20 mm Hg, Badtemperatur 70°C) konzentriert wurden.
Der Rückstand wurde aus sec. Butanol (95 g) kristallisiert, wobei nach Trocknen im Vakuum bei 50°C reines Iopamidol (22,1 g) erhalten wurde, welches gemäß der HPLC-Analyse frei war von Spuren der Ver­ unreinigung I.
Summe der Verunreinigungen <0,25% (HPLC).
Vergleichsbeispiel 6 Herstellung der Verbindung A mit Dimethylformamid und Serinol
Dimethylformamid (40 g) und Serinol (14 g; 154 mMol) wurden in einen 250 ml Rundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war und unter Stickstoff gehalten wurde, eingefüllt. Die Lösung wurde mit einem Eis-Wasser-Bad auf 7°C abgekühlt und es wurde L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredi­ chlorid (25 g; 35,2 mMol) portionsweise während 60 Minuten hinzu­ gefügt, wobei die Temperatur zwischen 8 und 12°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren während 16 Stunden bei 25°C gehalten, auf 8-10°C abgekühlt und danach Wasser (93 g) während ca. 30 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur un­ ter 15°C gehalten wurde.
Die Lösung wurde unter Verwendung der Arbeitsweise, die in den vor­ hergehenden Beispielen 1-5 beschrieben wurde, behandelt.
Der erhaltene Rückstand wurde aus sec. Butanol kristallisiert, wobei nach Trocknen bei 50°C im Vakuum Iopamidol (22 g) erhalten wurde, welches einen Anteil der Verunreinigung I von mehr als 0,5% (HPLC-Analyse) enthielt.
Vergleichsbeispiel 7 Herstellung der Verbindung A mit Dimethylacetamid und Triethylamin
Gereinigtes Triethylamin (6,8 g; 67,2 mMol), Dimethylacetamid (32 g) und Serinol (6,2 g; 68,1 mMol) wurden in einen 250 ml Rundkol­ ben, welcher mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war und unter Stickstoff gehalten wurde, bei 25°C eingefüllt.
Die Lösung wurde mit einem Eis-Wasser-Bad auf 7°C abgekühlt und es wurde L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsäuredi­ chlorid (20 g; 28,1 mMol) portionsweise während 60 Minuten hinzu­ gefügt, wobei die Temperatur zwischen 8 und 12°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rühren während 16 Stunden bei 25°C gehalten, auf 8-10°C abgekühlt und danach Wasser (74,4 g) während ca. 30 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde.
Die Lösung wurde unter Verwendung der Arbeitsweise, die in den vor­ hergehenden Beispielen 1-5 beschrieben wurde, behandelt.
Der Rückstand wurde aus sec. Butanol kristallisiert, wobei, nach Trocknen bei 50°C im Vakuum, Iopamidol (17,8 g) erhalten wurde, welches gemäß HPLC-Analyse einen Anteil der Verunreinigung I von 0,08% enthielt.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von (S)-N,N′-bis[2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl)ethyl]-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod- isophthalamid durch Umsetzung von L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)- 2,4,6-triiod-isophthalsäuredichlorid mit 2-Amino-1,3-propandiol in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base, dadurch gekennzeich­ net, daß das Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon ist.
2. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, worin die Base ein Amin ist.
3. Verfahren gemäß Patentanspruch 2, worin das Amin ausgewählt ist aus Tributylamin, Serinol und Triethylamin.
4. Verfahren gemäß Patentanspruch 3, worin das Amin Triethylamin ist.
5. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, worin die Base ein Alkali­ metallcarbonat ist.
6. Verfahren gemäß Patentanspruch 5, worin die Base Natriumcar­ bonat ist.
7. Verfahren zur Herstellung von (S)-N,N′-bis[2-Hydroxy-1-(hydroxy­ methyl)ethyl]-5-(2-hydroxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-isophthal­ amid, welches die Herstellung von (S)-N,N′-bis[2-Hydroxy-1-(hy­ droxymethyl)ethyl]-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-triiod-iso­ phthalamid nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 1 umfaßt.
DE19713456A 1996-03-29 1997-04-01 Verfahren zur Herstellung einer für die Synthese von iodierten Kontrastmitteln nützlichen Zwischenverbindung Expired - Lifetime DE19713456B4 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI000621A IT1283319B1 (it) 1996-03-29 1996-03-29 Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati
ITMI96A000621 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19713456A1 true DE19713456A1 (de) 1997-10-30
DE19713456B4 DE19713456B4 (de) 2007-01-11

Family

ID=11373817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19713456A Expired - Lifetime DE19713456B4 (de) 1996-03-29 1997-04-01 Verfahren zur Herstellung einer für die Synthese von iodierten Kontrastmitteln nützlichen Zwischenverbindung

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5817861A (de)
JP (1) JP4035198B2 (de)
BE (1) BE1010961A3 (de)
CA (1) CA2201012C (de)
CH (1) CH692044A5 (de)
CZ (1) CZ96097A3 (de)
DE (1) DE19713456B4 (de)
DK (1) DK32297A (de)
ES (1) ES2136011B1 (de)
FI (1) FI971318A (de)
FR (1) FR2746796B1 (de)
GB (1) GB2311524B (de)
HU (1) HU225647B1 (de)
IE (1) IE970214A1 (de)
IL (1) IL120483A (de)
IT (1) IT1283319B1 (de)
NL (1) NL1005650C2 (de)
NO (1) NO322508B1 (de)
PT (1) PT101982B (de)
SE (1) SE9701145L (de)
ZA (1) ZA972627B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1299202B1 (it) * 1998-05-08 2000-02-29 Dibra Spa Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo
US6262303B1 (en) 1998-05-08 2001-07-17 Dibra S.P.A. Process for the preparation of S-N,N′-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide
IT1302200B1 (it) 1998-09-11 2000-07-31 Dibra Spa PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELLA S-N,N'-BIS°2-IDROSSI-1-(IDROSSIMETIL)ETILé-5-°(2-IDROSSI-1-
KR20000075115A (ko) * 1999-05-28 2000-12-15 강재헌 불순물 ｃ가 제거된 이오파미돌의 신규 제조방법
JP5536087B2 (ja) * 2008-11-18 2014-07-02 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ ヨウ化造影剤の製造方法
CN105272899B (zh) * 2015-11-17 2017-09-22 浙江海洲制药有限公司 一种化合物及其用于合成碘帕醇杂质d、杂质f、杂质g和杂质j的方法
WO2019160037A1 (ja) * 2018-02-14 2019-08-22 国立大学法人 東京大学 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (de) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
CH616403A5 (en) * 1975-10-29 1980-03-31 Bracco Ind Chimica Spa Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water.
FR2656865B1 (fr) * 1990-01-05 1993-03-26 Guerbet Sa Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant.
ES2017277A6 (es) * 1989-09-20 1991-01-16 Juste Sa Un procedimiento para la preparacion de nuevos agentes iodados no ionicos de contraste.
IT1248741B (it) * 1991-02-26 1995-01-26 Bracco Spa Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici
IT1256163B (it) * 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
DE4320499A1 (de) * 1993-05-14 1994-11-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Oximinoessigsäurederivaten
IT1274027B (it) * 1994-03-03 1997-07-14 Zambon Spa Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati

Also Published As

Publication number Publication date
GB2311524A (en) 1997-10-01
HUP9700667A2 (hu) 1999-06-28
NL1005650C2 (nl) 2000-05-31
FR2746796B1 (fr) 1998-09-11
BE1010961A3 (fr) 1999-03-02
ZA972627B (en) 1997-10-23
GB9706095D0 (en) 1997-05-14
DE19713456B4 (de) 2007-01-11
ITMI960621A1 (it) 1997-09-29
NL1005650A1 (nl) 1997-09-30
SE9701145D0 (sv) 1997-03-27
GB2311524B (en) 1999-04-07
IT1283319B1 (it) 1998-04-16
IL120483A (en) 2000-07-16
NO971426D0 (no) 1997-03-25
CH692044A5 (it) 2002-01-15
HU225647B1 (en) 2007-05-29
DK32297A (da) 1997-09-30
NO971426L (no) 1997-09-30
IE970214A1 (en) 1997-10-08
IL120483A0 (en) 1997-07-13
ES2136011B1 (es) 2000-07-01
PT101982A (pt) 1997-11-28
ES2136011A1 (es) 1999-11-01
HUP9700667A3 (en) 2001-12-28
FI971318A0 (fi) 1997-03-27
HU9700667D0 (en) 1997-05-28
ITMI960621A0 (de) 1996-03-29
FI971318A (fi) 1997-09-30
SE9701145L (sv) 1997-09-30
JPH107636A (ja) 1998-01-13
FR2746796A1 (fr) 1997-10-03
CA2201012C (en) 2005-07-12
CA2201012A1 (en) 1997-09-29
US5817861A (en) 1998-10-06
CZ96097A3 (cs) 1998-04-15
PT101982B (pt) 1999-06-30
JP4035198B2 (ja) 2008-01-16
NO322508B1 (no) 2006-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69208120T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Ferulasäure
DE60011396T2 (de) Verfahren zur herstellung von iopamidol
DE1280236B (de) Verfahren zur Reinigung von Kupfer und Vanadin enthaltenden Katalysatoren
DE3211433A1 (de) Kristallines alumosilikat, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
DE19507294B4 (de) Verfahren zur Herstellung und Reinigung iodierter Kontrastmittel
DE19713456B4 (de) Verfahren zur Herstellung einer für die Synthese von iodierten Kontrastmitteln nützlichen Zwischenverbindung
DE69712193T2 (de) Verfahren zur herstellung von ioversol
DE901460T1 (de) Verfahren zur herstellung von 5-amino-2,4,6-triiod-benzoldicarbonsäurederivate
DE69709044T2 (de) Verfahren zur reiningung von einem zwischenprodukt zur herstellung von iopamidol
DE69520964T2 (de) Additionssalze von N-Acylasparaginsäure und Alpha-arylalkylaminen und Verfahren zur optischen Trennung von Alphaarylalkylaminen
DE2204779B2 (de) Verfahren zur herstellung von ammonphosphaten
DE69600144T2 (de) Verfahren zur Reinigung und Krystallisierung von Iopamidol
DE69308839T2 (de) Verbesserte ioversol-synthese
DE2943360C2 (de)
DE1929295A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Methansulfonamiden
DD146948A5 (de) Verfahren zur herstellung weitgehend reiner pyrazolverbindungen
DE4220804A1 (de) Verfahren zur Reinigung von Indigo
DE69821925T2 (de) Verfahren zur herstellung eines aminoalkohol
CH691534A5 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2, 4, 6-Triiodoisophthalsäuredichlorid durch Chlorierung mit Thionylchorid in Gegenwart eines Katalysators.
DE2645777C2 (de)
DE3627581A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-/d/-/-(alpha)-/4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino-(phenylacetamido)-penizillansaeure
EP0045079A1 (de) Verfahren zur Reinigung von Nicotinsäureamid I
EP0054809B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2,4-dimethyl-acetanilid
DE2616216A1 (de) Verfahren zur reinigung von benzolpolykarbonsaeuren
DE4336154A1 (de) Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxy-propionyl-amino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-1,3-dihydroxy-polyamid)

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BRACCO INTERNATIONAL B.V., AMSTERDAM, NL

8110 Request for examination paragraph 44
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BRACCO IMAGING S.P.A., MAILAND/MILANO, IT

8364 No opposition during term of opposition
R071 Expiry of right