DE60011396T2

DE60011396T2 - Verfahren zur herstellung von iopamidol

Info

Publication number: DE60011396T2
Application number: DE60011396T
Authority: DE
Inventors: A. Richard LORENZINI; V. Ashok BHATIA; A. Steven CHAMBERLIN; A. Keith DRENGLER; J. John HUFNAGEL; C. Xiu WANG
Original assignee: Bracco Imaging SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-23
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2020-02-24
Also published as: US20070078281A1; PT1154986E; US20010056206A1; ES2220429T3; EP1154986A1; US20040236150A1; US20050192465A1; JP2002537371A; EP1154986B1; CA2364819A1; WO2000050385A1; DE60011396D1; ATE268749T1; DK1154986T3; JP4540233B2; CA2364819C; US7115778B2; US6875887B2; US7282607B2; US6803485B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von nichtionischen, wasserlöslichen Verbindungen, die als Kontrastmittel von Nutzen sind.
Hintergrund der Erfindung
Die Einführung von nichtionische iodierte Verbindungen enthaltenden Kontrastmitteln in die Röntgenstrahlendiagnose als schattengebende Mittel stellte einen bemerkenswerten Fortschritt im Stande der Technik dar, der so weit geht, daß diese Mittel letztlich die traditionellen iodierten ionischen Produkte ersetzen werden (siehe Grainger und Dawson, Clinical Radiology, 1990, 42, 1–5). Diese nichtionischen Verbindungen, wie (S)-N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxy(methyl)ethyl]-5-((2-hydroxy-1-oxypropylamino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarboxamid (Iopamidol) und 5-[Acetyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]-N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarboxamid (Iohexol), sind als kontrastfördernde Mittel für Röntgenstrahlenabbildungsverfahren, für die bildgebende Kernspintomographie (MRI) und für die Angiographie von Nutzen. Diese Verbindungen zeigen eine geringere Häufigkeit von nachteiligen Reaktionen bei Patienten während der intravenösen Injektion als zahlreiche ionische Kontrastmittel.
Die Syntheseverfahren und insbesondere die Endreinigung dieser Produkte sind jedoch aufwendig und kostspielig. Neutrale iodierte schattengebende Mittel unterscheiden sich von ionischen Mitteln, weil sie zufolge ihrer hohen Löslichkeit nicht durch Ausfällung aus Wasser isoliert und gereinigt werden können. Es müssen somit die folgenden Probleme gelöst werden: die Abtrennung von ionischen Spezies, üblicherweise anorganischen Salzen, aus dem Endreaktionsgemisch, die Rückgewinnung von überschüssigen wertvollen Reagenzien und von wasserlöslichen Reaktionsmedien. Eine bevorzugt auszuführende Methode (siehe beispielsweise die US-Patente 4,352,788 und 4,001,323) ist jene, die auf der Durchführung solcher Operationen beruht wie:

– vorläufige Abtrennung des Lösungsmittels,
– Extraktion des verbliebenen Reaktionsmediums, vorzugsweise mit einem chlorierten Lösungsmittel,
– Eluieren der wässerigen Phase auf einem Säulensystem aus kationischen und anionischen Ionenaustauschharzen,
– Einengen des Eluats durch verdampfen,
– Kristallisieren des rohen Rückstandes.

Zu den mit dieser Verfahrenstype verbundenen Nachteilen zählen: a) die Notwendigkeit großer komplexer und kostspieliger Reinigungsanlagen für die Ionenaustauschharze; b) für das Konzentrieren des verwendeten Wassers wird eine große Menge thermischer Energie benötigt; c) das Konzentrieren vom extrem verdünnten Lösungen verursacht ein entsprechendes Aufkonzentrieren von Spurenverunreinigungen; und d) das Endprodukt wird einer lange andauernden Wärmebehandlung ausgesetzt.
Das US-Patent 4,001,323 (das '323-Patent) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Iopamidol, das a) ein Umsetzen von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalyldichlorid (ATIPA-Cl) mit 2(S)-Acetoxypropionylchlorid zur Ausbildung eines Acetylamid-Zwischenproduktes; b) ein Umsetzen des Acetylamid-Zwischenproduktes mit Serinol zur Ausbildung von Acetyliopamidol; c) Ein Umsetzen des Acetyliopamidols mit einer wässerigen Base wie Natriumhydroxid zum Hydrolysieren des Esters und zum Ausbilden von Iopamidol umfaßt. Das Produkt wird dann durch Ionenaustauschbehandlung gereinigt, mit anschließendem Umkristallisieren aus Ethanol.
Das US-Patent 4,352,788 (das '788-Patent) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die den Verbindungen des '323-Patentes ähnlich sind. Der prinzipielle Unterschied liegt darin, daß die Verbindungen des '788-Patentes am aromatischen Stickstoffatom alkyliert sind. Die Produkte werden durch Gegenstromextraktion oder durch Anwendung von Austauschharzen isoliert.
Es bestehen jedoch Probleme mit den im '323-Patent und im '788-Patent geoffenbarten Verfahren. Dazu zählen a) die Anwendung eines gefährlichen Lösungsmittels; b) die basische Hydrolyse kann eine Racemisierung der optisch aktiven Verbindung induzieren und kann ein Material ergeben, das den U.S.P-Anforderungen hinsichtlich der optischen Drehung für Iopamidol nicht entspricht.
Das US-Patent 4,396,598 (das '598-Patent) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-N(2-hydroxyethyl)glycolamido-2,4,6-triiodoisophthalimid. Dieses Patent offenbart auch die Herstellung, ausgehend von ATIPA-Cl. In dem '598-Patent wird jedoch das Polyhydroxy-Produkt über eine präparative Flüssigkeitschromatographie gereinigt.
Das US-Patent 5,550,287 offenbart ein Verfahren zur Reinigung der Kontrastmittel, wieder unter Anwendung einer Säule mit einem stark anionischen Harz und einer anschließenden Säule mit einem schwach anionischen Harz.
Das US-Patent 5,204,005 beschreibt die Anwendung eines Umkehrphasen-Chromatographieverfahrens zur Reinigung von wasserlöslichen, nichtionischen Kontrastmittelverbindungen.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Kontrastmitteln zur Verfügung zu stellen, das das Produkt nicht racemisiert. Es stellt ein Ziel der vorliegenden Erfindung dar, ein Verfahren zu schaffen, das das Kontrastmittelprodukt mit einer spezifischen Rotation liefert, die den Anforderungen der U.S.P.-Spezifikation genügt.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine wirksame Methode zur Reinigung von nichtionischen wasserlöslichen Kontrastmitteln zu schaffen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung und Reinigung von kontrasterhöhenden Mitteln, wie Iopamidol und Iohexol. Das Verfahren wandelt 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalyldichlorid (ATIPA-Cl) in ein Isophthalyldiamid um, wie zum Beispiel 5-Amino-N,N'-bis(1,3-diacetoxy-2-propyl)-2,4,6-triiodoisophthalamid (Tetraacetyldiamid), in einem einzigen Reaktionsgefäß, indem zunächst das ATIPA-Cl mit 2 Äquivalenten eines Dihydroxyamins wie zum Beispiel Serinol (2-Amino-1,3-dihydroxypropan) oder einer anderen geeigneten Dihydroxyamino-Verbindung in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wird, worauf eine Behandlung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eine katalytischen Menge von Dimethylaminopyridin (DMAP) zur Ausbildung des Tetraesterdiamids folgt. Das Tetraesteramid-Produkt wird dann mit einem 2(S)-alkanoyloxyliertem Propionylchlorid behandelt, um den Pentaester von Iopamidol zu ergeben. Der Pentaester wird mit einer katalytischen Menge Chlorwasserstoffsäure in Methanol behandelt, um den Ester zu entacylieren und Iopamidol zu ergeben. Das Rohprodukt wird mit einem Säurefänger-Harz behandelt, um die Säure abzutrennen, und wird gereinigt, indem es durch ein Bett aus einem nichtionischen polymeren Adsorptionsharz geführt wird, um andere Verunreinigungen aus der Umsetzung abzutrennen. Die Endreinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Ethanol oder einem Gemisch aus Acetonitril in Ethanol, um das reine Iopamidol zu ergeben.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Polyhydroxyverbindung und deren Salzen und Enantiomeren mit der Formel I
worin R¹ und R² für Dihydroxyalkylgruppen stehen und R³ Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxy darstellt, wie in den anhängenden Ansprüchen definiert. Das Verfahren umfaßt den Schritt des Deacylierens einer acylierten Verbindung mit der Formel:
in einem sauren Medium, um die freie Polyhydroxyverbindung zu ergeben. R⁴ und R⁵ sind gegebenenfalls acylierte Dihydroxyalkylgruppen und R⁶ steht für Niederalkyl. Die Polyhydroxyverbindung kann durch Behandeln mit einem Säurefänger-Harz gereinigt werden.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf Verbindungen mit der Formel
und deren Salze und Enantiomere, worin R⁷ eine Acylgruppe darstellt.
Beispiele für Acylgruppen schließen derartige Gruppen wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Pivaloyl, Pentanoyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Benzoyl und dergleichen ein. Die bevorzugten Acylgruppen sind Formyl, Acetyl, Propionyl und Butanoyl. Die am meisten bevorzugte Acylgruppe ist Acetyl.
Die Dihydroxyalkylgruppen sind gerade oder verzweigtkettige Alkylreste mit einem Gehalt an 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und an 2 Hydroxylgruppen. Die am meisten bevorzugten Dihydroxyalkylgruppen sind 1,3-Dihydroxypropyl, 1,2-Dihydroxypropyl.
Die Niederalkylgruppen umfassen gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Niederalkylgruppen umfassen derartige Gruppen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Methylpropyl, n-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl und n-Hexyl. Die bevorzugten Niederalkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl. Stärker bevorzugt werden Methyl und Ethyl. Am meisten bevorzugt wird Methyl.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung umfassen eine Verringerung der Racemisierung des Produktes und eine verbesserte Methode zur Isolierung des Produktes. Dies führt zu einem Produkt mit einem höheren Enantiomerenüberschuß (ee) als die in den vorstehend erörterten Dokumenten geoffenbarten Verfahren. Das Verfahren der Erfindung sieht die Deacylierung eines Iopa midolesters unter Anwendung einer katalytischen Menge Säure vor. Die Säure wird durch ansatzweise Behandlung mit einer kleinen Menge eines säurefangenden Harzes abgetrennt. Die Endreinigung umfaßt das Führen einer wässerigen Lösung des Produktes durch eine Säule aus einem nichtionischen polymeren Adsorptionsharz, mit anschließendem Konzentrieren zu einem Öl- und Umkristallsieren aus Acetonitril/Ethanol oder Ethanol allein. Dieses Verfahren führt beständig zu einem Material, das allen U.S.P.-Spezifikationen entspricht, einschließlich den Anforderungen hinsichtlich optischer Drehung.
Zu typischen säurefangenden Harzen zählen schwach basische Harze, wie zum Beispiel IRA-68, IRA-67, Dowex WGR-2 und dergleichen. Diese Harze entfernen jegliche vorliegende Säure.
Zu typischen nichtionischen polymeren Adsorptionsharzen zählen polyaromatische Harze, wie zum Beispiel Amberlite XAD-16, XAD-4 und dergleichen. Diese Harze bewirken eine Abtrennung von während des Reaktionsvorganges gebildeten Verunreinigungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform wird in dem nachfolgenden Schema 1 veranschaulicht. Das Verfahren führt in einer Eintopfreaktion 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalyldichlorid (ATIPA-Cl) in 5-Amino-N,N'-bis(1,3-diacetoxy-2-propyl)-2,4,6-triiodoisophthalamid (Tetraacetyldiamid) über, indem zunächst ATIPA-Cl mit 2 Äquivalenten Serinol in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wird und anschließend eine Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge Dimethylaminopyridin (DMAP) vorgenommen wird. Das Tetraacetyldiamidprodukt wird leicht durch Ausfällen aus Wasser isoliert, und eine weitere Reinigung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Die Tetraacetylverbindung wird mit 2(S)-Acetoxypropionylchlorid behandelt, um ein Pentaacetyltriamid zu ergeben. Die Acetatgruppen werden durch eine Umesterungsreaktion mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol abgetrennt, um Iopamidol zu ergeben. Die Säure wird mit einem Säurefängerharz abgetrennt. Andere Verunreinigungen werden unter Anwendung eines polymeren Adsorptionsharzes beseitigt. Das Produkt kann aus Ethanol oder, wenn es übermäßig Verunreinigungen enthält, ge wünschtenfalls aus einem Acetonitril/Ethanol-Gemisch kristallisiert werden.
SCHEMA 1
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen die Verbindungen:
(S)-N,N'-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxy(methyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxypropylamino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarboxamid,
(S)-N,N'-Bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxypropylamino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarboxamid und
5-[Acetyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]-N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-2,4,6-triioda-1,3-benzoldicarboxamid (Iohexol)
Das Verfahren der Erfindung schließt eine Methode zum Deacylieren einer Verbindung ein, worin sämtliche Hydroxygruppen acyliert worden sind, und ein Verfahren zum Deacylieren von monoacylierten Verbindungen, wie zum Beispiel Acetyliopamidol. Beispiele für die Alkanoyloxygruppe umfassen Acetyloxy, Propionyloxy, Butanoyloxy und dergleichen. Eine bevorzugte Alkanoyloxygruppe ist Acetyloxy. Die Acylgruppen umfassen derartige Gruppen wie zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butanoyl und dergleichen. Eine bevorzugte Acylgruppe ist Acetyl.
Die Erfindung schlägt auch ein Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen nichtionischen Kontrastmitteln vor.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Acyl" auf Gruppen mit der Formel -C(=O)-R⁹⁵, worin R⁹⁵ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder Arylgruppe ist. Repräsentative Beispiele für Acylgruppen schließen derartige Gruppen wie zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl und dergleichen ein.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" auf gerade oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich, ohne hierauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Methylpropyl, n-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Aryl" auf ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem mit einem oder mit zwei aromatischen Ringen, einschließlich, ohne hierauf beschränkt zu sein, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen könne unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert sein.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Dihydroxyalkyl" auf gerade oder verzweigtkettige Alkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit zwei Hydroxylgruppen. Repräsentative Beispiele für Dihydroxyalkylgruppen schließen derartige Gruppen wie zum Beispiel 1,3-Dihydroxypropyl, 1,2-Dihydroxypropyl und dergleichen ein.
Der Ausdruck "Halogen", wie hier verwendet, bezieht sich auf F, Cl, Br oder I.
Der Ausdruck "Halogenalkyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogen ersetzt worden sind, einschließlich, ohne hierauf beschränkt zu sein, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Chlorethyl, 2,2-Dichlorethyl und dergleichen.
Wie hier verwendet, sind die Ausdrücke "S"- und "R"-Konfiguration so definiert wie in den IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976)45, 13–30.
Die für die Synthese der Verbindungen der Erfindung benötigten Reagenzien sind leicht von einer Reihe von kommerziellen Anbietern erhältlich, wie Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St.Louis, MO, USA) und Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA (01835–9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652–3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT. 06708). Verbindungen, die im Handel nicht zugänglich sind, können unter Anwendung von aus der chemischen Literatur bekannten Methoden hergestellt werden.
Die polymeren Harze, beispielsweise IRA-68 und Amberlite XAD-16, sind von solchen Lieferanten wie Rohm and Haas Company (Philadelphia, PA 19106) erhältlich.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiel 1
N,N'-Bis[2-(acetyloxy)-1-[(acetyloxy)methyl]ethyl]-5-amino-2,4,6-triiodo-1,3-benzoldicarboxamid
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 50 kg 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalyldichlorid (ATIPA-Cl) und mit 75 kg Dimethylacetamid (DMA) beschickt und gemischt. Zu diesem Gefäß wurde eine Lösung von 18,5 kg 2-Amino-1,3-propandiol (Serinol) und 30 kg Triethylamin in 45 kg DMA zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde vermischt, während die Temperatur stufenweise auf etwa 30° C erhöht wurde. Diese Temperatur wurde etwa 1,5 Stunden beibehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 0,5 kg 4-Dimethylaminopyridin wurden dem Gefäß zugesetzt, mit anschließender langsamer Zugabe von 52 kg Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Stunden lang gerührt und durch langsame Zugabe von Wasser abgequencht. Der Feststoff wurde durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 66 kg; 90 %). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ 2,0 (S, 12H), 4,1 (m, 8H), 4,3 (m, 2H), 5,5 (S, 2H), 8,4, 8,7 (2d, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ20, 8, 46,9, 62,1, 73,5, 79,7, 147,6, 148,5, 169,5, 170, 2.
Beispiel 2
Herstellung von Pentaacetyliopamidol
Das Produkt, 55 kg, hergestellt in Beispiel 1, wurde in 50 kg DMA gelöst. 20 kg 2(S)-Acetoxypropionylchlorid wurden langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden lang gerührt und durch die langsame Zugabe von Isopropanol abgequencht. Das Gemisch wurde mit Tributylamin neutralisiert. Das Pentaacetyliopamidol wird durch Filtrieren gewonnen, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 56 kg, 90 %). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ1,5 (d, 3H), 2,0 (S, 12H), 2,1 (S, 3H), 4,1 (m, 8H), 4,3 (m, 2H), 5,2 (q, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,9 (t, 1H), 10,1 (S, 1H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) 17,6, 20,8, 47,0, 62,1, 69,4, 90,1, 99,0, 142,4, 149,6, 168,0, 169,1, 169,5, 170,3.
Beispiel 3
Herstellung von Iopamidol
Eine Lösung von 58 kg Pentaacetyliopamidol in 400 l Methanol, das eine katalytische Menge, 400 g, wässerige Chlorwasser stoffsäure enthielt, wurde etwa 30 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde durch Destillation abgetrennt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Säure wurde durch Rühren der Lösung mit einem Säurefängerharz (IRA-68) neutralisiert. Das Harz wurde durch Filtrieren abgetrennt und die gebildete wässerige Lösung wurde durch eine 50 kg-Säule aus Amberlite XAD-16-Harz geführt. Das Eluat wurde zu einem Öl eingeengt und der Rückstand wurde durch Erhitzen des Öls in einem Gemisch, umfassend 40 kg Acetonitril und 150 l Ethanol, und anschließendes Abkühlen kristallisiert. Das Iopamidol wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 34 kg, 74 %).
Spezifische Drehung [α]_D ²⁰ = –5,0 in Methanol.
¹H NMR (300 MHz, D₂O)δ1,6 (d, 3H), 3,8 (d, 8H), 4,2 (m, 2H), 4,5 (q, 1H).
¹³C NMR (75 MHz, D₂O) δ21, 5, 55, 1, 61,8, 70,2, 91,0, 99,8, 144,2, 151,2, 173,8, 178,6.
Vergleichsbeispiel 1
L-5-(α-Acetoxypropionylamino)2,4,6-triiodo-isophthalylchlorid
Es wurde eine Lösung von 100 g (168 mMol) 5-Amino-2,4,6-triiodo-isophthalylchlorid in 100 ml Dimethylacetamid bereitet. Zu der Lösung wurde tropfenweise L-2-Acetoxypropionylchlorid bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Aceton verdünnt und tropfenweise zu 500 ml kaltem Wasser zugesetzt. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 65 °C getrocknet (Ausbeute: 110 g, 93 %).
Vergleichsbeispiel 2
L-5-α-Acetoxypropionylamino-2,4,6-triiodo-isophthalsäure-di-(1,3-dihydroxyisopropylamid) (Acetyliopamidol)
Das in Beispiel 1 hergestellte Zwischenprodukt (27,0 g, 38,0 mMol) wurde in 140 ml Dimethylacetamid aufgelöst. 14,2 g (76,6 mMol) Tributylamin wurden zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von 1,3-Dihydroxy (8,6 g, 94,4 mMol) in 80 ml Dimethylacetamid. Das Gemisch wurde 22 Stunden lang gerührt und auf 50 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise zu 1,0 l Methylenchlorid unter heftigem Rühren zugesetzt, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und gewaschen und ergab 25,8 g der Titelverbindung.
Vergleichsbeispiel 3
L-5-α-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodo-isophthalsäure-di-(1,3-dihydroxyisopropylamid) (Iopamidol)
Das L-5-α-Acetoxypropionylamino-2,4,6-triiodoisophthalsäure-di-(1,3-dihydroxyisopropylamid) (20 g, 24,4 mMol) wurde in Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung auf 1l eingestellt und es wurde auf 40 °C erwärmt. Weitere NaOH-Lösung wurde zugesetzt, bis sich der pH-Wert stabilisierte, was auf die vollständige Verseifung der Acetoxygruppen hindeutete. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3N- Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde über eine Säule aus IR 120-Harz (25 g) geführt und anschließend über eine Säule von A-21-Harz (35 g), um die Lösung zu entsalzen (Harze erhältlich von Rohm & Haas Co.). Das Produkt wurde gereinigt, indem es über eine XAD-16-Säule geführt wurde. Die Titelverbindung wurde durch Abtrennen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließendes Kristallisieren aus Acetonitril/Wasser (1:3) erhalten (Ausbeute: 9,2 g; 48 %).
Elementaranalyse, berechnet für C₁₇H₂₂I₃N₃O₁₁: C, 26,27 % und I, 47,49 %. Gefunden: C, 26,27 % und I, 48,79 %.
Spezifische Drehung [α]_D ²⁰ 4,5 in Methanol.
Die vorstehenden Ausführungen sind für die Erfindung lediglich erläuternd und sollen nicht die Erfindung auf die geoffenbarten Verfahren und Reaktionsbedingungen beschränken.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Polyhydroxyverbindung mit der Formel I und deren Salzen und Enantiomeren:
worin R¹ und R² für Dihydroxyalkyl stehen und R³ Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyl darstellt, das den Schritt des Deacylierens einer acylierten Verbindung mit der Formel:
worin R⁴ und R⁵ acylierte Dihydroxyalkylgruppen bedeuten und R⁶ für (C₁-C₆)-Alkyl steht, in Gegenwart einer katalytischen Menge von Chlorwasserstoffsäure in Methanol umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ und R² unabhängig voneinander aus der aus 1,3-Dihydroxypropyl und 2,3-Dihydroxypropyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R¹ und R² für 1,3-Dihydroxypropyl stehen.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R¹ und R² für 2,3-Dihydroxypropyl stehen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die acylierte Dihydroxyalkylgruppe mit einer aus der aus Formyl, Acetyl, Propionyl und Butanoyl bestehenden Gruppe ausgewählten Acylgruppe acyliert ist.
Verfahren nach Anspruch 5, worin die acylierte Dihydroxyalkylgruppe mit einer aus der aus Acetyl, Propionyl und Butanoyl bestehenden Gruppe ausgewählten Acylgruppe acyliert ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁴ und R⁵ 1,3-Diacetyloxypropyl bedeuten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁴ und R⁵ 2,3-Diacetyloxypropyl bedeuten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R³ aus der aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert.-Butyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin R³ aus der aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 10, worin R³ Methyl bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 10, worin R³ Wasserstoff bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁶ aus der aus Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 13, worin R⁶ aus der aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert.-Butyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 14, worin R⁶ aus der aus Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 15, worin R⁶ Methyl bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die acylierte Dihydroxyalkylgruppe 1,3-Diacetoxy-2-propyl ist und der Deacylierungsschritt aus einer Umesterungsreaktion mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol besteht.
Verfahren nach Anspruch 17, worin die Umesterungsreaktion mit einer katalytischen Menge von Chlorwasserstoffsäure in Methanol ausgeführt wird.
Eine Verbindung mit der Formel:
worin R⁷ eine Acylgruppe darstellt und deren Salze und Enantiomere.
Verbindung nach Anspruch 19, worin jeder Rest R⁷ unabhängig voneinander aus der aus Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Pivaloyl, Pentanoyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl und Benzoyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 19, worin jeder Rest R⁷ unabhängig voneinander aus der aus Formyl, Acetyl, Propionyl und Butanoyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 19, worin jeder Rest R⁷ Acetyl bedeutet.