DE1493966B2

DE1493966B2 - Verfahren zur Herstellung der L-bzw. D-Form der N-Acetylverbindung des alpha-Vanillyl-alpha-aminopropionitrils

Info

Publication number: DE1493966B2
Application number: DE1493966A
Authority: DE
Inventors: John Martin Plainfield Chemerda; Donald Floyd Reinhold; Meyer Sletzinger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1962-10-11
Filing date: 1963-10-04
Publication date: 1975-09-11
Also published as: NL299155A; FI41967B; DK119881B; DE1793435B2; SE355356B; FI42217B; US3366679A; DK119882B; DK122319B; BR6353616D0; BE638485A; BR6349839D0; FR1492765A; GB1037026A; SE311918B; NO115338B; DE1793435A1; CH466306A; FI41966B; ES292740A1

Description

CH₂-C-C = N N-OCCH₃

dadurch gekennzeichnet, daß man das DL-Aminonitril mit Essigsäureanhydrid in an sich bekannter Weise zur N-Acetylverbindung umsetzt und aus übersättigten Lösungen durch Animpfen mit einem reinen optischen Antipoden die reine L- bzw. D-Form auskristallisiert.

von MethylDOPA von Vorteil ist, die Trennung der Racemate in die Antipoden in einer frühen Synthesestufe vorzunehmen (vgl. Seite 7, Zeilen 8 bis 11). Nichtacylierte Aminonitrile, wie sie in den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents beschrieben sind, lassen sich übrigens (vgl. gutachtlich DT-AS 12 74586) nur über ihre diastereomeren Derivate erfolgreich trennen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht . nun darin, ein Verfahren bereitzustellen, das es ermöglicht, eine Trennung der Racemate in ihre Antipoden in einem frühen Stadium der Gesamtsynthese des MethylDOPA vorzunehmen, wobei ein solches Trennverfahren einfach und mit höheren Ausbeuten als die bekannten Verfahren vor sich gehen soll.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung der L- bzw. D-Form der N-Acetylverbindung des a-Vanillyl-a-aminopropionitrils der Formel

CH₃

CH₃O HO

CH,- C — C = N

a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin oder a-Me-. thylDOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, hat sich als starkes antihypertensives Mittel beim Menschen erwiesen. Wirksam ist diese Verbindung, die wie alle Aminosäuren ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, in der L-Form. Die D-Form ist als antihypertensives Mittel vollständig inaktiv, doch ist sie ebenso toxisch wie die L-Form. Es ist daher von Bedeutung, für den Gebrauch in der Medizin die L-Form frei von der D-Form zu erhalten. Bei früheren technischen Synthesen des L-a-MethylDOPA war es erforderlich, die Spaltung der optischen Isomeren am Ende der Synthese durchzuführen. Dies führte zu einer Ansammlung der unbrauchbaren D-Form, die nur schwer und auf kostspielige Weise zu einer Stelle in der Synthese abgebaut werden kann, in der sie wieder verwendet werden könnte; die D-Form läßt sich auch nicht leicht racemisieren. Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach einer wirtschaftlichen und praktischen Synthese von a-MethylDOPA und dessen Homologen, bei der die unbrauchbare D-Form nicht erzeugt wird.

Eine wichtige Synthese von a-MethyIDOPA geht von Niedrigalkylvanillylketon aus. Das Keton wird entweder mit Ammoniumcarbonat und einem Cyanid unter Bildung eines Hydantoins umgesetzt, das nach Hydrolyse das entsprechende Phenylalaninderivat freisetzt, oder mit Ammoniumcyanid unter Bildung von a-Vanillyl-a-aminopropionitril umgesetzt, das stufenweise zu dem entsprechenden Amid hydrolysiert und dann gleichzeitig entmethyliert und hydrolysiert wird, wobei das Dihydroxyphenylalanin gebildet wird.

N — OCCH₃ H

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das DL-Aminonitril mit Essigsäureanhydrid in an sich bekannter Weise zur N-Acetylverbindung umsetzt und aus übersättigten Lösungen durch Animpfen mit einem reinen optischen Antipoden die reine L- bzw. D-Form auskristallisiert.

Zur Herstellung der übersättigten Lösung kann

man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auf verschiedene Weise vorgehen. So kann man eine gesättigte Lösung bei schwach erhöhter Temperatur herstellen und dann abkühlen. Ein anderer Weg ist der, Lösungsmittel aus einer gesättigten. Lösung zu ver dampfen. Ein dritter Weg ist die Neutralisation eines Salzes der phenolischen Hydroxylgruppe.

Die bevorzugte Methode besteht darin, eine gesättigte Lösung abzukühlen, bis eine so starke Übersättigung eingetreten ist, daß sie die Abtrennung des

einen Antipoden durch Animpfen unabhängig von dem anderen ermöglicht. Dieser Punkt tritt ein, wenn eine etwa 4 g/l des einen Antipoden betragende Übersättigung erreicht ist. über diesen Punkt hinaus tritt eine spontane Keimbildung beider Antipoden auf, die nur bei chargenweisem Betrieb bei sehr kurzer Verweilzeit tragbar ist. Die Steuerung einer solchen Übersättigung in einem Kühlverfahren zu ihrer Bildung hängt von dem Verlauf der Löslichkeitskurve in dem Lösungsmittel ab. Bei verhältnismäßig flachen Kurven (wie beispielsweise für Isopropanol) können größere Temperaturänderungen, manchmal über 10⁰C, angewendet werden. Wird andererseits ein Lösungsmittel, wie beispielsweise 95%iger Alkohol verwendet, bei welchem die Temperatur-Löslichkeits-Kurve steil

Aus den bekanntgemachten Unterlagen des bel· 60 ist, ist eine enge Steuerung der Temperaturänderung gischen Patents 6 02 325 sind Verfahren zum Trennen erforderlich und die Temperatur kann nur 6 bis 8⁰C der Racemate von nichtacylierten Aminonitrilen, wie geändert werden. Zur Vermeidung der Keimbildung vonnichtacyliertema-Vanillyl-a-aminopropionitrilbe- wird auch die Verweilzeit in dem Kristallisationsbekannt. Auf Seite 7 in Zeilen 13 bis 16 wird die Mög- hälter bei einem kontinuierlichen Betrieb gekürzt, hchkeit erwähnt, die Racemate solcher Aminonitril- 65 wenn die angewendete Temperaturänderung größer verbindungen durch Kristallisation zu trennen. Aus wird.

dieser Veröffentlichung geht auch schon hervor, daß es Die Lösungsmittel, in denen Übersättigung auftritt

im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit der Synthese und in denen die direkte Spaltung daher durchgeführt

η η
e
.s
f,
τ
η
I-e
η η

werden kann, sind die inerten niedrigen organischen, flüssigen Lösungsmittel, in denen das racemische Gemisch eine Löslichkeit von mehr als 1 g/l besitzt. Eine Klasse von diesen, und zwar die wichtigste, ist die der niedrigen Alkanole sowohl in reiner Form als auch untereinander vermischt oder mit Wasser vermischt. Zu diesen gehören Methanol (sowohl wasserfrei als auch mit bis zu 50% Wasser verdünnt), Äthanol (von absolutem Äthanol bis zu etwa 50% Wassergehalt), Isopropanol und sek.-Butylalkohol. Eine andere Klasse ist die der niedrigen Alkylketone, wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist Acetonitril. Zu anderen gehören Dioxan und Formamid. Jedes inerte organische Lösungsmittel, das zumindest 1 g des racemischen Gemisches löst, kann verwendet werden, doch werden vorzugsweise niedrige organische Lösungsmittel (d. h. mit bis zu etwa 8 Kohlenstoffatomen) verwendet. Das auf Grund seiner Zugänglichkeit sowie seiner Brauchbarkeit am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist 95%iges Äthanol. Die durch Abkühlen einer gesättigten Lösung gebildete übersättigte Lösung kann mit einem reinen optischen Antipoden angeimpft werden, was die Kristallisation zusätzlicher Mengen dieses Antipoden bewirkt, wobei der andere Antipode noch in der übersättigten Lösung verbleibt. Das Animpfen kann parallel mit jedem Enantiomorphen bei aliquoten Anteilen der übersättigten Lösung erfolgen, und die Mutterlaugen können zurückgeführt werden, oder das Animpfen kann durchgeführt werden, indem die Mutterlauge aus einer Kristallisation verwendet und mit dem anderen optischen Antipoden angeimpft wird. Bei einem solchen Serienbetrieb kann die Mutterlauge gewünschtenfalls weiter abgekühlt werden, um die Übersättigung des zweiten Enantiomorphen zu erhöhen. Die Mutterlauge aus der zweiten Kristallisation kann dann in das Verfahren zurückgeführt werden.

Die übersättigte Lösung wird beispielsweise mit zumindestens 5 Gewichtsprozent, bezogen aufgelöstes DL-Acetylaminonitril, an Kristallen eines Antipoden des Acetylaminonitrils angeimpft, der sich abscheidende Antipode isoliert, die zurückbleibende Mutterlauge mit zumindestens 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das gelöste Acetylaminonitril, von Kristallen des anderen Antipoden angeimpft und der sich abscheidende andere Antipode isoliert und das Filtrat in den Kreislauf zurückgeführt. Man kann die übersättigte Lösung aber auch teilen und einen Teil mit zumindestens 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das gelöste Acetylaminonitril, an Kristallen des einen Antipoden und den anderen Teil mit zumindestens 5 Gewichtsprozent des anderen Antipoden animpfen, die sich abscheidenden Antipoden isolieren und die Filtrate in den Kreislauf zurückführen.

Vorzugsweise verwendet man eine viel größere Menge als 5 Gewichtsprozent als Impfmaterial (in der Größenordnung von 300 g/l). Das Volumen des Impfmaterials, die Feinheit seiner Zerkleinerung und die Einwirkungszeit beeinflussen die Ausbeute. Auch das Ausmaß der Übersättigung beeinflußt die Ausbeute.

Vorzugsweise verwendet man als inertes organisches Lösungsmittel für die Herstellung der übersättigten Lösung 95%igen Äthylalkohol. Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Acetonitril, Niedrigalkanol, Niedrigalkylketon, Dioxan und Formamid. Besonders bevorzugt sind dabei Methanol, Äthanol und Isopropanol.

Die Acetylierung wird in an sich bekannter Weise in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es ist überraschend, daß der Aminostickstoff selektiv acetyliert wird, ohne daß die freie Hydroxylgruppe angegriffen wird. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol oder andere Lösungsmittel, bei welchen die Geschwindigkeit der N-Acetylierung größer als die Hydrolysegeschwindigkeit des Acetylierungsmittels, die Geschwindigkeit der Veresterung des Lösungsmittels oder der Racemisierung des Aminonitrile ist. Lösungsmittel, die ebenfalls diesen Bedingungen genügen, sind Wasser und primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole, wie Äthanol, Isopropanol, sek.-Butanol und tert.-Butanol. Die Acetylierung kann bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden, doch sind Temperaturen von 20 bis 6O⁰C bevorzugt. Die Acetylierung kann auch durch Erhitzen des Aminonitrile mit einem Überschuß des Essigsäureanhydrids bis zum Rückfluß und anschließendes Abkühlen vorgenommen werden. Es ist nicht erforderlich, längere Zeit zu erhitzen, da sich das Produkt sofort nach seiner Bildung, selbst während der Erhitzungsstufe, abscheidet. Besonders vorteilhaft ist die Bildung des Acetylaminonitrils in dem Reaktionsgemisch, in dem das Aminonitril gebildet wird, ohne Isolierung des letzteren. Dies wird vorteilhafterweise durch Bildung des Aminonitrile in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Isopropanol, Zugabe eines höhersiedenden, gegenüber dem Essigsäureanhydrid inerten Lösungsmittels, wie Toluol, Entfernen des niedrigersiedenden Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck, Zugabe des Essigsäureanhydrids zu dem höhersiedenden Lösungsmittel und Erhitzen des Gemisches zur Vervollständigung der Acetylierungsreaktion vorgenommen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete racemische DL-a-Vanillyl-a-aminopropionitril kann aus dem entsprechenden Keton durch Kondensation mit Ammoniak und Cyanidionen in bekannter Weise hergestellt werden.

Der nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene unerwünschte p-Antipode kann in Vanillylketon zurückverwandelt werden. Dies erfolgt durch Erhitzen auf über 100⁰C mit einer starken Base in einem Niedrigalkanol-Lösungsmittel. Beispiele für geeignete Reaktanten sind Natriummethylat in Methanol in einem Autoklav oder Natriummethylat in Butanol unter Rückflußbedingungen. Die Umwandlung in das Keton ist noch wirksamer, wenn in einer zusätzlichen Stufe dem Alkanol Base-Reaktionsgemisch nach dem Erhitzen über 100⁰C Ferrosulfat zugesetzt und das als Nebenprodukt gebildete Wasser azeotrop abdestilliert wird. Durch Einbeziehung dieser Stufe ist eine sehr gute Wiedergewinnung des Ketons möglich. Das Reaktionsgemisch wird zur Bildung des Ketons dann mit Säure behandelt.

Die direkte Racemisierung des D-Acetylaminonitrils kann durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Natriumcyanid, oder quaternären Ammoniumbasen durchgeführt werden. Die Racemisierung verläuft oberhalb 100° C, besonders bei 140 bis 190⁰C, in kurzer Zeit. Die Racemisierung ist sogar in einer Schmelze des N-Acetylaminonitrils ohne Zugabe von Lösungsmittel durchführbar.

Das nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene L-Acetylaminonitril wird durch Umsetzung mit Säure direkt in a-Vanillylpropionamid-a-acetylamino umgewandelt, das zu L-a-MethylDOPA weiter hydrolysiert wird.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen vor allem darin, daß eine saubere Trennung der Antipoden und glatte Wiedergewinnung des unerwünschten Antipoden zur Rückführung im Kreislauf ermöglicht werden. Auch ist vorteilhaft, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann. Es wird ein wirksames Verfahren zur Trennung des Racemats in einer frühen Synthesestufe der Gesamtsynthese des MethylDOPA bereitgestellt. Dadurch wird die MethylDOPA-Synthese sehr wirtschaftlich. Die D-Form braucht nicht durch weitere Stufen hindurchgeschleppt zu werden, sondern wird in einem frühen Stadium abgetrennt und wieder in die Ausgangsverbindung der Gesamtsynthese, nämlich das Keton, zurückverwandelt. Bemerkenswert ist auch, daß nach der Trennung des Racemats die Acetylgruppe nicht in einem besonderen Schritt entfernt zu werden braucht, sondern während der Hydrolyse des Nitrils zum Amid gleichzeitig mit abgespalten wird.

Beispiel 1
DL-a-Vanillyl-a-acetamido-propionitril

Zu 1,0 g DL-a-Vanillyl-a-amino-propionitril wird 1 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 2 Minuten bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Die Lösung wird sofort in einem Eisbad abgekühlt und nitriert. Der feuchte Filterkuchen wird mit 2 ml Isopropanol verrührt, abgekühlt und filtriert. Ausbeute: 1,135 g (96%); Fp. = 179 bis 182° C.

L-fi-Vanillyl-a-acetamido-propionitril
durch direkte Spaltung

1 g DL-a-Vanillyl-a-acetamido-propionitril wird in 25 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird filtriert und wieder auf 40° C erhitzt. 50 mg feinpulverisiertes Impfmaterial werden langsam unter Rühren zugegeben. Wenn die Lösung trüb wird, wird das restliche Impfmaterial auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten gerührt und filtriert. Der Niederschlag wird mit wenig kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,3 g; [a]₅₄₆ = — 31° (c = 1% in Methanol). Schwenken dieses Materials in 13,3 g Isopropanol liefert 189 mg reines L-a-Vanillyla-acetamido-propionitril; Ia]₅₄₆ = —49° (c = 1% in Methanol).

Beispiel 2

Chargenweise, direkte Spaltung von
DL-a-Vanillyl-a-acetamido-propionitril

Eine gesättigte Lösung von DL-a-Vanillyl-a-acetamido-propionitril wird durch Aufschlämmen eines Überschusses dieser Verbindung in einem Lösungsmittel bei der gegebenen Kristallisationstemperatur hergestellt. Die Lösung wird dann filtriert, und zu dem Filtrat wird weiteres Racemat bis zu der gewünschten Ubersättigungsmenge zugegeben. Das Gemisch wird dann zur vollständigen Auflösung erhitzt und wieder auf die gegebene Temperatur abgekühlt, wodurch eine übersättigte Lösung bekannter Übersättigung erhalten wird. Impfmaterial des L-Isomeren wird anschließend zugegeben und das Gemisch bei der angegebenen Temperatur 1 bis 3 Stunden gerührt. Das feste Produkt wird durch Filtrieren isoliert und ohne Waschen getrocknet. Die Ergebnisse mit verschiedenen Lösungsmitteln sind wie folgt:

Nr.	Lösungsmittel	Temperatur	Übersättigung	Impfmaterial	Nettoprodukt	Optische Reinheit
		(⁰C)	(g/l)	(g/l)	(g/l)	(%)
1	Methanol	0	14	4,7	4,9	99
2	80% Methanol-Wasser	25—30	8	4,8	3,0	99
3	50% Methanol-	25—30	10	7,1	4,1	99
	Isopropanol
4	95%iges Äthanol	25—30	10	8,5	3,4	99
5	Aceton	25—30	12	5,4	5,4	96
6	Methyläthylketon	25—30	12	5,1	5,6	100
7	Methyl-Isobutylketon	25—30	12	5,6	3,1	100
8	Dioxan	25—30	15	5,3	4,1	98
9	Formamid	25—30	12	8,9	5,8	97

Beispiel 3

Kontinuierliche direkte Spaltung von ^

DL-CC-Vanillyl-a-acetamido-propionitril
in Acetonitril

Die Apparatur besteht aus drei Gefäßen, von denen jedes mit einem Rührer und einer Vorrichtung zur Temperatursteuerung ausgestattet ist. Die drei Gefäße werden in einem Kreis durch · Zuführungsleitungen verbunden, von denen jede in einem Innenfilter beginnt und durch eine Pumpe zu dem nächsten Gefäß führt. Das erste Gefäß in der Schaltung, der Löser, ist außerdem für die Zugabe von Racematfeststoff und Lösungsmittel eingerichtet. Die anderen beiden Gefäße sind die D- bzw. L-Kristallisatoren. Der Betrieb der Anlage ist der folgende. 2 1 Acetonitril, das etwas DL-a-Vanillyl-a-acetamido-propionitril enthält, werden in den Löser eingebracht, und es wird mit dem Bewegen begonnen. 69 g DL-a-Vanillyl-a-acetamido-propionitril werden in den Löser eingeführt,

I, ^{Temperatur wf}rd auf 35°C eingestellt. Nach r Munde wird Lösung abgezogen und dem D-Kristallisator mit 20 ecm je Minute zugeführt. Das Filtrat in dem Kristallisator wird bei etwa 35 bis 40⁰C genalten. In Abständen wird Acetonitril in den Löser eingeführt, um das Niveau aufrechtzuerhalten. Festes DL-Material wird in den Löser eingebracht, wie es zum Aufrechterhalten der festen Phase erforderlich ist. Wenn der D-Kristallisator 0,6 1 Lösung enthält, wird mit der überführung zu dem L-Kristallisator begonnen, und die Strömungsgeschwindigkeit wird auf 20 ecm je Minute eingestellt. Das Filtrat in dem L-Knstallisator wird ebenfalls bei 35 bis 40⁰C gehalten. Wenn der L-Kristallisator 0,6 I Filtrat enthält

wird mit der Zurückführung zu dem Löser mit einer Geschwindigkeit von 20 ecm je Minute begonnen.

Nach 20minutigem Umpumpen von Gefäß zu Gefäß werden die Kristallisationsgefäße auf 26°C abgekühlt. 18 g D-Isomeres werden zu dem D-Kristallisator und 18 g L-Isomeres zu dem L-Kristallisator zugegeben. Nach 5stündiger Kristallisation werden die Produkte in jedem Kristallisationsgefäß durch Filtrieren isoliert, zweimal mit je 15 ecm kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Die Rohprodukte wiegen 33,5 und 30,3 g (d bzw. l) und besitzen eine optische Reinheit von über 95%. Die Produktivitäten betragen 5,2 und 4,4 g je Stunde je Liter (600 ml Kristallisationsvolumen) für D bzw. L.

509537/408

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung der L- bzw. D-Form der N-Acetylverbindung des a-Vanillyl-a-aminopropionitrils der Formel

CH₃O HO

CH₃