DE1793435B2 - Verfahren zur Abtrennung von L-alpha-Vanillyl-alpha-amino-propionitril aus seinem Racemat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abtrennung ²S von L-d-Vanillyl-u-amino-propionitril aus seinem Racemat durch Salzbildung mit 10-Kampfersulfonsäure.

L-a-Vanillyl-u-amino-propionitri! ist eine wichtige Zwischenverbindung bei der Synthese von «-Methyl- 3« DOPA. «-Methyl-S^-dihydroxyphenylalanin oder a-Methyl-DOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, hat sich als starkes antihypertensives Mittel beim Menschen erwiesen. Wirksam ist diese Verbindung, die wie alle Aminosäuren ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, in der L-Form. Die D-Form ist als antihypertensives Mittel vollständig inaktiv, doch ist sie ebenso toxisch wie die L-Form. Es ist daher von Bedeutung, für den Gebrauch in der Medizin die L-Form frei von der D-Form zu erhalten. Bei allen bisherigen technischen Synthesen des L-a-Methyl-DOPA ist es erforderlich, die Spaltung der optischen Isomeren am Ende der Synthese durchzuführen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Abtrennen von L-u-Vanillyl-u-amino-propionitril aus seinem Racemat durch Salzbildung mit 10-Kampfersulfonsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, dab man

a) das in Dioxan mit einem Wassergehalt von gegebenenfalls 10% gelöste Racemat mit einer wäßrigen Lösung von 1-10-Kampfersulfonsäure vermischt, das sich abscheidende LJ-SaIz abtrennt und in Lösung mit einer Base zerlegt oder

b) das in Dioxan mit einem Wassergehalt von gegebenenfalls 10% gelöste Racemat mit d-10-Kampfersulfonsäure verrührt, das sich abscheidende D,d-SaIz abtrennt, das in Lösung verbleibende L,d-Salz als L-N-niedrig-Alkanoyl-a-vanillyl-'i-amino-propionitril isoliert und die niedrige Alkanoylgruppe

in an sich bekannter Weise abspaltet.

Das als Ausgangsmaterial verwendete racemische a-Vanillyl-a-amino-propionitril kann durch Kondensation von Vanillylaceton mit Ammoniak und Cyanidionen nach irgendeinem der bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese Reaktion kann in einem ^6j inerten Lösungsmittel erfolgen. Bisher wurde die Reaktion in Wasser unter Verwendung des Bisulfit-Additionsprodukts des Ketons zur Erzielung der Wasserlöslichkeit durchgeführt. Als Quelle für Cyanid· ionen wurde stets ein wasserlösliches Salz, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcyaisid, verwendet. Es wurde gefunden, daß es auch möglich ist, diese Reaktion in niedrigen Alkanolen, wie beispielsweise Isopropanol, oder in Acetonitril oder in niedrigen Alkylketonen unter Verwendung von Ammoniak und Blausäure als Reagens durchzuführen, wobei es in diesem Falle nicht erforderlich ist, das Bisulfitaddukt zur Erzielung der Löslichkeit des Ketons zu bilden. Das bevorzugtc-Verfahren ist jHoch die Verwendung der Bisulfit-Additionsverbindij· ; in Wasser. Die Reaktion verläuft mit Steigendtr Temperatur schneller. Bei höherer Temperatur geht jeodch sehr leicht Blausäure verloren. Es ist daher im allgemeinen zu bevorzugen, diese Reaktion unterhalb 25 C durchzuführen. Wenn Isopropanol verwendet wird, ist es möglich, die Temperatur bis auf 45 C zu erhöhen, und wenn die Reaktion in Wasser erfolgt, sind Temperaturen von sogar 75"C brauchbar. Sofern ein Autoklav verwendet wird, kann die Reaktion bei viel höheren Temperaturen erfolgen.

Das Aminopropionitri! und seine Derivate werden hier durch die absolute Konfiguration (d. h. durch dip großer Buchstaben D und L) bezeichnet. Das Spaltungsmittel wird durch seine tatsächliche Drehung id. h. d oder 1) bezeichnet. Ein DL-1-Salz ist daher ein Salz eines raccmischen Aminonitrils mit 1-10-Kampfersulfonsäure.

Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Spaltungsverfahrens wird das nicht in der Natur vorkommende 1-Enantiomorphe der 10-KampfersuIfonsäure, verwendet, um das Aminonitril direkt zu spalten. Diese Spaltung wird in Dioxan durchgeführt. Die 1-10-Kampfersulfonsäure der L-Form des Aminonitrils ist viel weniger löslich als das D-Aminonitrii. Die Trennung erfolgt in Dioxan oder in Dioxan, das bis zu etwa 10% Wasser, vorzugsweise nicht mehr als 2% Wasser, enthält. Das DL-i-Salz kann in jedem beliebigen Lösungsmittel gebildet werden, und wird dann in Dioxan oder wäßriges Dioxan zur Trennung eingesetzt. Es ist beispielsweise besonders einfach, das Salz in reinem Dioxan zu bilden und dann so viel Wasser zuzugeben, daß Dioxan mit einem Wassergehalt von 1 % entsteht, oder das 'JaIz kann in 1 % Wasser enthaltendem Dioxan hergestellt werden.

Die-Bildung des L-1-lO-Kampfersulfonats kann bei jeder beliebigen Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erfolgen. Es ist jedoch angezeigt, daß hohe Temperaturen bei Vorhandensein von Wasser wegen der Möglichkeit einer Hydrolyse der Nitrilgruppe vermieden werden. Das D-l-Salz ist viel löslicher als das L-l-Salz. Bei der Trennung wird die 10- bis 40fache Gewichtsmenge des Salzes an Dioxan oder wäßrigem Dioxan verwendet.

Zur Zersetzung des L-1-Salzes und zur Gewinnung des L-a-Vanillyl-(i-amino-propionitrils wird das Salz unter nichtracemisierenden Bedingungen basisch gemacht. Unter nichtracemisierenden Bedingungen ist gemeint, daß Lösungsmittel verwendet werden, in denen eine Racemisierung nicht stattfindet, niedrige Temperaturen angewandt werden, um eine Beschleunigung der Racemisierung zu vermeiden, und die Isolierung des Aminonitrils schnell durchgeführt wird. Racemisierende Lösungsmittel können verwendet werden, wenn die letztgenannten Vorsichtsmaßnahmen beobachtet werden, uir die Geschwindigkeit der Neu-

!tralisation gegen die Geschwindigkeit der Racemisierung auszugleichen. Vorzugsweise wird jedoch ein nicht race miesierendes Lösungsmittel verwendet. Lösungsmittel, wie Dioxan, Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, Acetonitril und Äther ergeben die größte Stabilität und geringste Löslichkeit lies Ammoniumkampfersulfonats und sind daher bevorzugt. Ammoniak ist die üblicherweise verwendete JBase. Starke Alkalien begünstigen die Racemisierung oder Zersetzung.

Das in Lösung in dem 1 % Wasser enthaltenden Pioxan verbleibende D-1-Kampfersulfonat wird durch Alkalischmachen zersetzt, um das freie D-Aminonitril ju bilden. Dieses kann dann in jedem beliebigen tacemisierunden Lösungsmittel, d. h. beispielsweise in »inem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, wie Wasser, Alkoholen oder Glykolen racemisiert werden. Das Racemisieren kann aber auch in der Pioxanlösurtg vorgenommen und das Aminonitiil daraus isoliert werden. Dieses neu gebildete racemische >Jitril wird dann zur Bildung des KampfersuJfonais in das Verfahren zurückgeführt.

Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Spaltungsverfahrens wird die gebräuchlichere, weil leichter verfügbare d-10-Kampfersulfonsäure verwendet. Das Problem, das bei der Verwendung dieses Reagens bei der optischen Spaltung des Aminotnls auftritt, besteht darin, daß das weniger lösliche Diasteriomere das D-d-Salz ist. Wird dieses abgetrennt, so verbleibt eine Lösung, die im wesentlichen das L-d-Salz, jedoch in unreiner Form, enthält. Die Reinigung dieser Verbindung wird durch Überführung des unreinen L-d-Salzes in ein niedrig-Alkanoylaminopropionitril durchgeführt. Dies erfolgt durch Acylierung mit einem Alkansäureanhydrid in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin und anschließende vorsichtige Eniacetylierung der Hydroxylgruppe. Die Acyiaminoverbindungen können durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Acylaminoverbindung aus dem L-d-Salz dient auch zur Wiedergewinnung der Kampfersulforisäure. Alternativ ist es jedoch auch möglich, das freie L-Aminonitril in unreiner Form zu gewinnen und dieses dann zu acylieren. Die Umkristallisation des Acylaminonitrils wird im allgemeinen in Isopropanol vorgenommen, doch können auch andere Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Essigsäure, Methanol oder Äthanol verwendet werden.

Die Acylierung kann mit jedem beliebigen niedrigen Alkansäureanhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, Propioiisäureanhydnd und Buttersäureanhydrid durchgeführt werden. Essigsäureanhydrid ist ganz besonders bevorzugt. Die Acylierung ist vollständig wenn eine O.N-Diacylverbindung gebildet wird. Die O-niedrig-Alkanoylgruppe wird dann selektiv durch Umsetzen mit 1 Mol einer Base in Wasser oder Alkohol oder einem ähnlichen Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel bei Zimmertemperatur entfernt. Die Base kann Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak oder sogar eine schwache Base, wie Natriumbicarbonat, sein. Schließlich wird nach Isolierung des L-N-niedrig-AIkanoyl-a-vanillyl-u-amino-propionitrils die N-niedrig-Alkanoylgruppe durch Behandeln mit Base abgespalten.

Das bei der Variante 2b) des erfindungsgemäßen Verfahrens anfallende D-d-Salz kann durch Neutralisation in einem racemisierenden Lösungsmittel, wie es oben definiert ist, in racemischcs .i-Vanillyl-«-aminopropionitril zurückverwandelt werden.

Das L-u-Vanillyl-u-amino-propionitril kann mit Halogenwasserstoffen, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure zunächst zu dem entsprechenden u-VaniHyl-ii-amino-propionamid bei Temperaturen über 100 C hydrolysiert werden. Vorzugsweise wird das Amid nicht isoliert, sondern gleich zur freien Aminosäure hydrolysiert. Anschließend wird die Methylgruppe aus der Methoxygruppe an dem Benzolring entfernt und man erhält das L-a-Methyl-DOPA.

Beispiel 1

a) Herstellung des DL-u-Vanillyl-u-aminopropionitril-1-10-kampf ersulf onats

Zu einer Lösung von 96,0 g I-10-Kampfersulfonsäure in 250 ml Wasser wurden 80 g D.L-a-Amino-u-vanillylpropionitril zugegeben. Das Gemisch wurde auf 40" C zur Erzielung der Lösung erhitzt, sofort auf 10 C abgekühlt und bei 8 bis IOC 2 h gealtert. Das Salz wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum über Phosphcrpentoxid bis zur Gewichiskonstanz getrocknet. Ausbeute: 160,5 g (94,5%); / t°^H 2800, 2310; E% 67,8, 151; H₅₁₆ = —27,4 C (c = 2% in Methanol).

b) L-u-Vanillyl-a-amino-propionitril-l-

10-kampfersulf onat

Eine Suspension von 100 g D.L-u-Vanillyl-u-aminopropionitril-1-lO-kampfersulfonat in 4,5 1 Dioxan vvur-3C de 65 h gerührt. Das unlösliche L-I-SaIz wurde abfiltriert, mit wenig Dioxan gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute: 45 e; /. ^M _n<°^H 2800, 2310; E% 55,2, 125; H₆₁₆ = -19,5 C (c = 2% in Methanol).

Analyse: C₂₁H₃₀N₂O₆S · C₄H₈O₂

berechnet: C 57,01 H 7,27 N 5,31 %
gefunden: 56,72 7,25 5,40%

Die Reinheit dieses Diastereoisomeren beträgt nach der Phasenlöslichkeit 87%.

Zur weiteren Reinigung wurden 4 g in 90 ml ! % Wasser enthaltendem Dioxan (Volumen je Volumen) 72 h gerührt. Das Salz wog nach Abfiltrieren, Waschen und Trocknen 2,84 g und zeigte nach der Phasenlöslichkeit nun eine Reinheit von 98,5 ±0,5%; H₅₄₈ == -t 18,2 C (c = 1 % in Methanol;.

c) L-'j-Vanillyl-a-amino-propionitrii

Gasförmiges Ammoniak wurde langsam in eine Aufschlämmung von 400 mg L-a-Vanilly!-«-aminopropionitril-1-lO-kampfersulfonat in 10 ml wasserfreiem Äther während 2'/₂ h eingeleitet. Das System wurde unter einem Druck von 25 mm Hg gehalten. Das Ammonium-1-lO-kampfersulfonat wird abfiltriert und das Filtrat bei einer Temperatur unter 20 C eingeengt. Man erhält so praktisch reines L-Aminonitril. Ausbeute: 169,6 mg; H₅₄₆ = +9,8¹C (c = 1% in Dioxan); Fp. = 85 bis 88°C.

Beispiel 2

Zu 150 ml eines kalten Gemische aus Essigsäureanhydrid und Pyridin (1:1) wurden 30 g optisch unreines L- «-Vaniüy!- Ί-amino-propionitril-d-10-kampfersulfonat zugegeben, das in analoger Weise zu Beispiel 1 b hergestellt worden war. Man ließ die Lösung über Nacht stehen und goß sie dann in 500 ml Eiswasser. Das Diaceiai des Aminonitrils wurde mit Methylenchlorid extrahiert und nacheinander mit

17 S3 435

Wasser, 1 η-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt 14,35 g des Diacetats; M₅₄₆ = —22,6 C (c = ! % in Methanol).

12,05 g des Diacetats, das 73% L-Form und 27% D-Form enthielt, wurde durch Auflösen in 75 ml Äthanol und Zugabe einer wäßrigen Lösung von 1,65 g Natriumhydroxid zum Monoacetat hydrolysiert. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 V₂ h gerührt und dann auf ein Volumen von 30 ml eingeengt. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2 h bei 8"C gekühlt. Ausbeute: 9,5 g; ί^α]₅4β = —21,9 C (c = 1% in Methanoi). Drei Umkristallisationen aus Isopropanol ergaben eine 80%ige Ausbeute an reinem L-u-Acetamido-a-vanillylpropionitril vom Fp. = 197 bis 200 C [α]_54β = —49,1'C (c = 1 % in Methanol).

Die Acetylgruppe wurde anschließend durch Behandeln mit einer Base in an sich bekannter Weise abgespalten.

Beispiel 3

1 g D.L-a-Vanillyl-M-amino-propionitrii in 12,5 rnl Dioxan wurde zu 1,2 g l-lO-Kampfersulfonsäure in 10 ml 1 '!„ Wasser haltendem Dioxan gegeben. Die Lösung wurde mit reinem L-l-Salz angeimpft und das Gemisch nach 24stündigem Rühren filtriert. Das L-l-Salz wurde mit Dioxan gewaschen und über P.,0, getrocknet. Ausbeute: 950 mg; O]₅₄₈ = —19,1 "c. Die Phasenlöslichkeitsanalysfc zeigte, daß das Produkt einen Reinheitsgrad von 91,5% hatte.

Beispiel 4

Eine Suspension von 56,0 g D,L-a-VaniHyl-«-aminopropionitril-I-lO-kampfersulfonat wurde 72 h in 1 Volumprozent Wasser enthaltendem Dioxan gerührt. Das L-l-Salz wurde abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 15,7 g; [«]₅₄₆ = —18,5 C (c = 1 % in Methanol). Dieses Salz hatte nach der Phasenlöslichkeit eine Reinheit von 95%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Abtrennung von L-u-Vanillyl-«- amino-propionitril aus seinem Racemat durch Salzbildung mit 10-Kampf ersulfonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) das in Dioxan mit einem Wassergehalt von gegebenenfalls 10% gelöste Ractmat mit einer wäßrigen Lösung von i-iO-Kampfersulfonsäure vermischt, das sich abscheidende L,l-Salz abtrennt und in Lösung mit einer Base zerlegt oder

   b) das in Dioxan mit einem Wassergehalt von gegebenenfalls 10% gelöste Racemat mit d-10-Kampfersulfonsäure verrührt, das sich abscheidende D,d-Salz abtrennt, das in Lösung verbleibende L,d-Salz als L-N-niedrig-Alkanoyl- «-vanillyl-u-amino-propionitril isoliert und die niedrige Alkanoylgruppe in an sich bekannter ao Weise abspaltet.