DE1793435A1 - L-alpha-Vanillyl-alpha-amino-propionitrils und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ 8 Mönchen 27, Pienzenouerstraße28 D R. DIETERMORF ^Tetefon ^^{3225 und 4864}I⁵.

Telegramme: Chemindus München Patentanwälte

17. Sept. 1968

11 m/

N 58 425 Tr,A. P 14 93 966. 3. Tr.A.

MERCK & CO., IHC. Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.

L-a-Vanillyl-a-amino-propionitril und Verfahren au seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft L-a-Vauillyl-a-amino-propiouitri}., dae* eine wichtige Stufe bei der Synthese _| von a-Methyl-DOPA dare teilt, sowie ein Verfahren zum Herstellen dee genannten Nitrile.

a~Methyl-3» 4-dihydroxyphenylalanin oder a-MethyIDOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, hat sich als starkes antihypertensivee Mittel beim Menschen erwiesen. Wirksam ist diese Verbindung, die vie alle Aminosäuren ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitat, in der I-Form. Die D-Form ist als antihypertensives Mittel vollständig inaktiv, doch ist sie ebenso toxisch wie die L-Form. Es ist daher von Bedeutung, für den Gebrauch in der Medizin die ü~ Form frei von der D-Form zu erhalten. Bei allen bisherigen technischen Synthesen des L-cc-MethylDOPA ist es erforderlich, die Spaltung der optischen Isomeren am Ende der Synthese durchsufüh-

__t_ 109815/1715

■AD ORIGINAL

ren. Dies führt zu einer Ansammlung der unbrauchbaren D-?orm, die nur schwer und auf lcostspielige Weise zu einemim Irauf β der Synthese auftretenden Produkt abgebaut werden kann« als welches sie wieder verwendet werden könnte; auch lässt die P-Porm eich nicht leicht racemisieren· Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach einer wirtschaftlichen und praktischen Synthese von . σ-MethylDOPA und dessen Homologen» bei der die unbrauchbare D-Porm nicht erzeugt wird.

Gegenstand der Erfindung ist L-ot-Vanillyl-a-amino-propicmitiril und ein Verfahren zu seiner Herstellung, das dadurch geketrae9lehnet ist, dass man

(a) das in gegebenenfalls 10 i> Wasser enthaltendem Dioxan gelöste Eaoemat des a-Vanillyl-a-amino-propionitrlls mit ii Wasser gelöster l-IO-Sampfersulfonsäure vermischt« das eich abscheidende £,i~3al-z abtrennt, mit einem lösungsmittel τθγ-setzt und mit einer Base zerlegt oder

(b) das in gegebenenfalls 10 $> Wasser enthaltendem Dioxan gelöste Racemat des a-Vanillyl-a-amlno-propionlfcrils mit d-10-Kampfersulfonsäure verrührt, das sich abscheidende D,tl-SaIz abtrennt, das verbleibende L,d-Sals mit ainem niedr:.gea Alkansäureanhydrid und einer tertiären Base erhitzt, das srhaltene I»,d-8aiz des 0,I-Di~nieärig-alkanoyl~(ii-v«ni1.1yl--H-amlnopropionitrils in einem hydroxylgruppenhaLtigen mittel mit 1 Äquivalent Base umeetat, aue dea misoh das erhaltene L-H-niedrig-Alkanoyl-a-vauillyl-a-am: no

_β 109805/1785

11 153

propionitril isoliert und die niedrige Alkanoylgruppe abspaltet.

Das als Ausgangsmaterial verwendete raoemisehe a-Vanillyl-aamino-propiouitril kann durcli Kondensation von Vanillylaceton mit Ammoniak und Oyanidionen nach irgendeinem der bekannten Verfahren hiergestellt werden. Diese Reaktion kann in irgendeinem inerten Lösungsmittel erfolgen. Bisher wurde die Reaktion in Wasser unter Verwendung des Bisulfit-Additionsprodukts des Ketone isur. Erzielung der Wasserlösliehkeit durchgeführt. Als Quelle für Cyanidionen wurde stets ein wasserlösliches SaIz₁ wie beispielsweise Natrium«, Kalium- oder Aamoniumcyenid, verwendet. Es wurde gefunden, dass es auch möglioh ist, diese Reaktion in niedrigen Alkanolen, wie beispielsweise Isopropanol, oder in Acetonitril oder in niedrigen Alkylketonen unter Verwendung von Ammoniak und Blausäure als Reagens durchzuführen, wobei es in diesem Falle nicht erforderlich ist, das Bisulfitaddukt zur Erzielung der Löslichkeit des Ketone zu bilden. Das bevorzugte Verfahren ist jedoch noch die Verwendung der Bisulfit-Additionsverbindung in Wasser. Die Reaktion verläuft mit steigender Temperatur schneller. Bei höherer Temperatur geht jedoch sehr leicht Blausäure verloren. Es ist daher im allgemeinen zu bevorzugen, diese Reaktion unterhalb 25° C durchzuführen. Wenn Isopropanol verwendet wird, i£t es möglich, die Temperatur bis auf 45° C au erhöhen, und wemi die Reaktion in Wasser erfolgt, sind Temperaturen von sogar 75° C brauchbar. Wenn ferner ein Autoklav verwendet wird, so kann c'ie

- 3 - 109885/1785

11 135

Reaktion bei viel höheren Temperaturen erfolgen,

Aue Bequemlichkeitegründen werden das Aainopropionitril und seine Derivate hier durch, die absolute Konfiguration (d. h. durch die grossen Buchstaben D und L) bezeichnet. Das Spaltungemittel wird durch seine tatsächliche Drehung (d. h. d oder 1) bezeichnet. Ein DIr-1-SalB ist daher ein Sals eines racemisation Aminonitrile mit !»lO-K&mpfersulfonsäure»

Bei der Variante a) des erfindungsgemässen Spaltungsverfahrens wif€ das ^natürliche En&ntioaorphe der. lO-Kaapferaulfonaäure, iifelich da@ 1-Enantiomorphe» verwendet, um das Amlnonitril direkt su. spalten. 3?leee Spaltung wird in Dioxaa durchgeführt. Die 1-lO-Xömpfersulf©«säure der Ii-Porm des Aminonitrile ist viel weniger löslich alβ das S-Aminonltril* Die trennung erfolgt in Hieran odar. in Dioxan, das bis sra etwa IO f> Wasser» vorzugsweise nicht a«tfs:^j als 2 ^ Wasser, enthält. Das BL-1-Salz kann in jedem l»3llebig@B lösungBCiittel gebildet werden, und das Salz kann dann in Dioxan oder wässriges Dioxan jsur Trennung eingebracht werden. Eb iet beispielsweise besonders bequem« das Salz in reinem Dioxan zu Mieten und dann so viel Wasser zuzugeben, dass Dioxau mit einem Wassergehalt von 1 % gebildet wird, oder das Salz kann in 1 % Wasser enthaltendem Dioxan gebildet und entweder isoliert werden, oder die Trennung kann direkt durchgeführt werden.

Die Bildung des 10-Kampfersulfonats kann bei jeder beliebigen

- 4 - 109885/1785

BAD

11 133

von 2iism©3?t®föp©ratur bis zvm Siedepunkt df β

ten, Susimgemitteis dBrclg^flthrt werden« Es ist jedoofe agggese£$t_t dass "bebe femperaturem b&i ToÄaii&etisei?* wa Wasser wegen dei» einer Hydrolyse des* Hits?ilgrupp& vensiedes werden» ist viel lislleliei? als äag M-SaIz· Bai der f3?eammg

sollt© M# 10- "bis 40*f@sli® ©©wichteaeage des Salsefe sa

des

yslteils wii^acl da@ SsIs tauter

Bedimgiaagsm Itaaiseh gem&©M_ß U^tex¹ nlchtaraoeaileiespetiaen Beöia» dtmgSB let gemeint, 'dass SiswEgsffiittel vei?w®Ääet wesräe£*' |$ eins Bsoemieierung nie&t stattfindet, niedrige. Seiapearttffltten aa* gewatiät werden, vm eia© Beeohleunigumg der laeesaisierimg meidea_f ιιηά die Isolierung des Aminonitrile schnell wird. Baeemisierende Lösungamittel können verwendet werden» wesm die letztgenannten Toraiolitsmassnahmen beobachtet werden, um di© eesuhwindigkeit der Neutralisation gegen, die Geschwindigkeit der Eacemisiernng auszugleichen· Vorzugsweise wird jedoch ein nicht« racemisierendes Iiöaungsmittel ver^rendet» Lösungsmittel, wie beispielsx^eise Moxan, Kohlenwasserstoffe und chloriert© Kohlenwas« serstoffe, Acetonitril, It&er und dgl., ergeben die grösste Sta« bilität und geringste Üösliohkeit des Ammoniumkampfereulfonats und sind daher bevorzugt. Ammoniak ist die Üblicherweise verwendete- B-Lse...Starke Alkalien können die Eacemisierung oder Zersetzung begünstigen.

- 5 - 109885/1785

Bas in Costing in dem 1 $ Wasser enthaltendem Bioxan verbleibende Bl-Eampfersulfonat wird durch, Alkalisclima^hen zersetzt, um das freie 3)-»Amin©nitril zu bilden* Meses kann, dann in Jedem beliebigt» s³iteemisierenden !lösungsmittel, d* h. beispielsweise in

Hydroxylgruppen enthaltenden !lösungsmittel, wie--"Was·«. Alkoholen, Glykolen und dgl«, raeemisiert werden. Das Bs-

kann in irgendeinem solchen lösungsmittel· erfolgen» wenrn dss BX»Salζ zuerst aus der Dioxanmutterlauge isoliert wird Das BasiBöteaohen kann a"ber auch in letzterer vorgenommen und das Ami'ioiaitril zur Racemisierung isoliert werden. Meses net; gehildebe r^cesische Kitril wird dann ssur Bildung des Kampf eisulfoniits im das Verfahre« aurtickgefilhrt. Bas raceiaieohe Sampfereulfona*& teau diy©kt aus dem B-Äminonitaiil-l-kasipfersulfonat gebildet werfien, indem letzteres zuerst isoliert und dann in VJs.ssor mit Ammoniumhjdroxyd basisch gemacht und ansehliessend mit SaXzsäure 'SQgeeäoert. wird. Bas Kampfersulfonat des raoemisehen Andnonitrils kaaa dann direkt in die !ürennungsstufe eingeftihri:

Gewisse Abfederungen sind bs.i der Isolierung und Eüokfökrung de:: Eaispf er mit oneäure gulässig. So kann das M-SaIs rait Sa^zsäua·© zu übt !Spöp-ioBeiaid-Sttife oder selbst der Hydroxyfliathoxyplieiiy3 ·♦ hydrolysiert werden, bevor äie Kamjpforsulfoia.säu3^>e -wird« Bias ist im allgemeinen ■ imssweckmäsei»^, da es: .' ist, die Kampfersulfonsäurö

Bei der Variante b) dea erfindungsgemässen

■" -r-6 - 1O988S/178S

tAD Of?!Oit4AL

11 135

wird die gebräuliehere, weil leichter verfügbare d-IÖ-Kampfersulfonsäure verwendet, Dös Eroblem, das "bei der Verwendung dieses Reagens bei der optischen Spaltung dieses Aminonitrile auftritt, bestellt darin, dass das weniger löeliohe Masteriomera das Dd-SaIa 1st· Wird dieses abgetrennt» so verbleibt eine 3J3« sung, &i© im wes&ntXi eh®n aas - XA-Ssls» 3#if»oli im unreiner form* enthält. Die Heiligung dieser Verbindung wird teeh tiberfütormg des unreinen M-Salaes in ein niedrig-AHsmnoylaiBimopropionit^il dureligefülrt· Sie© erfolgt dureii Acylierung: anhyörid in einer tertiiren Base wie SyrUis latae@tyli«simg der Hydröxylgruppt-, Sit des

die

-Bildwtg. eim«*

da sie euch d£<t WieÄeyi€¥imtiämgsetui;§ <S^i* Itegfe^istilfoasl«:?« t»e wirkt. Alternativ ist ss |©ÄöcIi ttuoh Möglich, ift^ i;?ei nitril in unreiner 3?ona aa gewinnen imd dieses ä&^ti sw ten, doch bringt dies eine weitere Stuf© «it sielu 331© !isation des Acylaadnonitrils wird im allgemeinen in vorgenoBaaen, doch können auch andere üSaungssiittäBl, Wi¹S beispielsweise Acetonitril, Essigsäure, Methanol, Ithanol und Smliche lösungsmittel, verwendet werden· *

Die Acylierung kann mit jedem beliebigen niedrigen Alkanaäur ϊ~ anhydrid, beispielsweise Sssigsäureanhydrid, Prcpion3äureanh;rdri.ö, ButterBäureanhydrid und dgl·, durchgeführt werden. Eaaigsäurϊ-

- 7 -. 109885/1785

, anhydrid 1st gauss besonders bevorzugt« Die Acylierung ist vollständig, d. h* es wird eine O,!T~:Diacyl verbindung gebildet· Die O-nisdrig-Alkanoylgruppe wird dann selektiv durch umsetzen mit 1 Hol einer Base in Wasser oder Alkohol oder einem ähnlichen Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel bei Zimmertemperatur entfernt* Sie Base kann Satriuraiiydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak oder sogar eine schwache SaBe, wie JTatriuabicarbonat, sein· Schll&sslich wird nach Isolierung des L~H-*iieärlg~Alkanoyl~ e-vanillyl-a-aiBiiio-propionitrile die H-niedrig-Alkanoylgruppe durch Behandeln »it Base abgespalten«

bei des?Variante 2b) des «rfindungsgemäesen Verfahrene an-* fallend» Bd-SaIs kann duroh neutralisation in einem raoemieierenden Lösungsaittel, wie es ob<m definiert 1st, in raeenriLeohes a-7anillyl-a~aaaino-propionitrll «ttrüokverwandelt werden·

Das .erflndungsgenässe Ii-a-Aiiino-a-vanillyl-prcrpionitrll kann

mit Salegeawasseretoffen hydrolysiert werden. 3)ie erste Hydrolyse 2Uf Bildung des entsprechenden a-Aaino-a-raaillyl-aropionamldii wird vorzugsweise zwischen 15 und 40° O durchgeführt, doch können auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden. Bs kann entweder Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet werden· Man kann Eonsentrationen an HBr oder HCl tibor 6- oder 8»ttoraal verwenden, dooh eind die iconaentrierteren Satire ~ lösungen bevpreugt· Die Hauptwirkung der Verwendung ko*8entri«r~ terer Säure ist die Beeohlemiigung der Reaktion. Vorsugsweis«

-8 - .109865/1785

BAD

wird das Amid nicht isoliert, sondern ohne Isolierung in die nächste Stufe geführt* in der m au* freien AMnoelure hydrolysiert wird/ AnschliessenÄ wird die ÄöthylgJPuppe aus der Methoxy gruppe an dem Beneolriag entfernt. Die Reaktion, kann bei dem Zwischenprodukt, der Hydyo3^metliqxy-»pkeiiylalaTiiti-.Stufe* unterbrochen werden· Da da« gewüaeo&te iro&iifct dae alanin oder 1-«*-MetiiylIiOPA ist, wird in der Praxia die. als Zwisolienprodtikt auftretende Metlioxyliydroxy-plijeaylaioino« säure nioHt isoliert· : .

Die Bydrolyse aum Ü-a-MetJiylBOBÄ wird duroJi Sehitzett des wie oben beschriefcen eraeugten PropionaiBids auf «ine üfemperfttur über 100° G mit einem konzentrierten Halogenwasserstoff durchgeführt. Vorzugsweise wird das EeaktionagemisoK Wobt 140^ö 0 und seiest noch darüber erhitst; TOrssugsweise kann feonaentrierte saissäure oder Bromwaeeerstqffslure verwendet werden. Brhitisen unter RÜcfefltisamit kottaentriertem (d* h· 48 ^i^em) H^ ergibt eine viel raschere Reaktion· Wird i das Aminonitril "beispielsweise mit 2 Volumina konzentrierter Salzsäure unter Bildung.des entsprechenden Amide umgesetzt und da# (xemisch dann 2 Stunden bei i60° C (in einem Autoklaven) erhitat» so wird H-e-HethylBOBÄ erhalten* Durch Kr-* hitssett des Propiönamids mit fconaentrierter Bromwasserstoff saure während 1/2 Stunde werden jedoch eiaensogute Ausbeuten erzielt« Das so erzeugte a-niedrig-AlkylDOPA wird nach üWichen Arfeeitweieeu isoliert. Es ist. besonders vorteilhaft» Äthylenoxyä zur Heutralisation des öhlorwaseerstoff» oder Sr«pwaeeeretoffs_t 4er

- 9 - 10988-5/178-5

ail der Aminogruppe gebunden let» zu verwenden» de die Möglichkeit, die Iiösraig ^.ksllsch zu m&ehem uria eomit eine Bedingung zur Instabilität au bilden» ausgeschaltet wird·

B & i s ρ i β 1 1 ' ■' ■ ■ .■.■■■'^: "■·.■ A) B,£~p^itoino~a~vanllly^^

2u einer Lösung von 96,0 g 1-10-Kampfersuifonsäure in 250 ml Wasser werden 80 g B»Iι-α-lBlino-α■-γanillylρropionitril zugegetjen· Bas Gemisch wird auf 40° 0 zur Erzielung der Lösung erhitzt, sofort auf 10° 0 aUgefcuült und fcei 8 T>is 10° 0 2 Stunden gealtert. Das Sals wird abfiltriert,, alt Biswaeser gewasoäen und im Vakuum über Bi©sp%orpentoxyd Hie aur öewiclitekonstanz Auslautes 160,5 g .(94,5 $)% 2 ^^ 2800» 231Or E^ 67,8,151$ ^s -27,4° Cc » 2 f> in Methanol).

Bin© Suspension von. 100 g D,L~a-&mino-a-vänillylpropionitril-llO-kampfersulfonat in 4,5 1 Dioxan wird 65 Stunden gerührt. Das unlösliche Ll-SaIs wird aTJfiltriert, mit «in wenig iDioxau gewäsehen und im ?alcuum %ei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute: ⁴⁵ &^ me2^{B 280}°* ²³¹°i ^ 55»2, 125J /ö/₅₄₆= +19,5° (c « 2f in Methanol).

• 10 - 109885/1785

IAD OWGWAL

11 153

Analyse ^2ΐ

■berechnet s C 57,01 H 7,27 S 5*^1 #

gefun&eii: , 56,72 7»25 5,40 ?6

Di© Reinheit dieses Biastereoisomeren betrögt 87 # n&ck der

O) Das Sl-SaIs wird gereinigt, indem 4 g in 90 al 1 fS Wasser enthaltendem Dioxan (Voltuaen ^e Volumen) 72 Stundös X werden« Das SeIs wiegt nach Äbfil tr leren, Waeclisit tmfl Trocknen 2,84 g und tesitat »acK der BiaaenlöalicKkeit atm vom" 98,5*% 0,5

B) Sin© -Suspension tob |6_?€· g ^
l°-10*kaKpferflttlfoaat wiri 72 StutidÄn. in .1 Moxan (VölAol) gea?iittr1j. Das Sl-Salss wird «bflltMevt» »!*'. Bioxan gewasciieia und getrocknet. Ausbeute! 15,7 #| is?^^ s 418,5^C' (e β 1 fa in Mötiianöl}. Dieses Sale besitit nach Eeiuheit v<m 95 #.

E) 1 g lis£-.«^Amino-a-vanillylpropioniti*il in 12,5 so, Bioxan au 1,2 g 1-10-KaffipfereiLLfoneS'jre in 10 «1 1 f. ¥s@ii@r ent-Dioxan sugegeber. Die Löeung wird oit reiuans Ll-SaIx sngelFipft unä das Gemisch nach 24-attinäigen Eühret? filtriert, De» Ll-S a j. is wird mit Dioxan gewaschen \mü über ?<»%

■- ti -

103885/1785

BAD ORiQlNAL

11 133

beute: 950 mgs /«/546 = -19»1°· Sie HiasenlöslichkeitBanalyse zeigt, dass das Produkt einen Reinheitsgrad von 91 »5 i° besitzt.

g) !-»q^iuaino-a-vanillylTjropionitril

Gasförmiges Ammoniak wird langsam in eine Aufschlämmung von . 400 mg L-a-Amino-a-vanillylpropionitril-l~10-kampfersulfon&t in 10 ml wasserfreiem Äther 2 1/2 Stunden lang eingeleitet· Bas System wird unter einem Druck von 25 mm Hg gehalten. Das Ammo* nium-1-iO-kampfersulfonat wird abfiltriert und das Piltrat bei einer !temperatur unter 20° 0 eingeengte Man erhält so praktisch reines I-Aminonitril. Ausbeute: 169»6 mg; /ä7^ß ^β +9r8° (c' « 1 $> in Dioxan); f « 85 bis 88° 0.

Bei a pie I 2

A) 2u 150 ml eines kalten Gemische von Üesigsäureanhydrid und Pyridin (1 ι 1) werden 30 g optisch unreines I-a-Amino-avanillylpropionitril-d-10-kampfersulfonat augegeben, das in analoger Weise zu Beispiel 1B hergestellt wurde. Man lässt die Lesung über Hacht stehen und giesst sie dann in 500 ml Eiswasser ein. Bas Diacetat des Aminonitrile wird iu Methylenchlorid extrahiert und nacheinander mit Wasser, 1n~Sälzsäure, Ifatriumbi·· carbonatlösung und Wasser gewaschen. Sie Lösung wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 14_r35 g des Biacetats} 2fa7c4g ~ -22,6° (c a 1 ?έ in Methanol).

" ¹² " 109885/1785

»AD

B) 12,05 g des Diacetats, das 73 $ L-fora und 27 # D-Jorm enthält, vlvd 'durch Auflösen in 75 «1 Äthanol 2BA. und Zugabe einer wässrigen Lösung von 1,65 g Hatriumhydroxyd sum Moaoaoötat hydrolysiert« Die Lösung %ird "bei Zifflaertemperatur 1 1/2 Stunden geröhrt und dann auf >ein Volumen von 30 ml eingeengt., Das Geniisuh wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2 Stunden bei 8° C gekühlt. Ausbeute; 9»5 g; /^7g*6 = -21,9° (c « 1 ^ in Methanol). Drei tlmkpistallisationett aus Iaopropanöl ergeben eine 805Sige Gewinnung von reinem I^a-Aci.^amidO'-a-'vanillylpropiOinitcil vom 'S a 197 bis 200° C UZ₅₄₆ * ~4|,1* (c ~ 1 $ in Methanol).

G) Die Acetylgruppe wird durcdi Behandeln mit einer Bsse in an sich bekannter Weise abgespalten. J

-■13 - 109885/1785

Claims (1)

1. 2. Verfahren zur Herstellung des L-a-YaniHyl-a-aiaino-propionitrils. nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) das in gegebenenfalls 10 $> Wasser enthaltendem Bioxan gelüste Hacemat dee a-Vanillyl-a-amino-propionitrilB mit in Wasser gelöster 1-1O-Kampfersulfonsäure vermischt, das sich ©"bacheidezide L,l-Salz abtrennt, mit einem Lösungsmittel versetzt und mit einer Base zerlegt oder (1>) das in gegebenenfalls 10 $> Vasser enthaltendem Dioxan gelüste fiaoemat des a-Vanillyl-a-amino~propionitrils mit d~10**Kampfersulfansäure verrührt, das sich abscheidende 3>,ä-Sala abtrennt» das verbleibende L,d-Salz mit eines niedrigen Alfcane&ureanhydrid und einer tertiären

   Base, erhitzt, das erhaltene Jt,d-Sale dee O,N-Di-niedrigallcanoyl-a-vanillyl-a-aiainopropionitrilB in einem hydroxylgruppenhaltigen lösungamittel mit 1 Iq-iivalent Bat je uBsetst» aus dem Beaktionsgemisch das erhaltene Zr-H-

   niedrig-Alkanoyl-a-vanillyl-a-amino*propioni trii isoliert und dieniedrige Alkaaoyigrappe abspaltete

   BAD 109885/1785