DE2057702A1 - Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CarbonsaeureamidenInfo
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Description
DlpMng, Karl ftloksben
Patentanwalt
1 Berlin 19, Käiaefdanun 28
1 Berlin 19, Käiaefdanun 28
19. November 1970 P.S14-5
Sankyo Company, .Limited in
T ο k y ο (Japan).
Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden.
Di^ Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes und
neues Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden.
Für die Herstellung von Carbonsäureamiden sind bisher
verschiedenartige Studien durchgeführt worden.· Die Verfahren,
welche am meisten üilngang gefunden haben, bestehen
in einem Verfahren, welches die fiea.ktion eines
aktiven Derivates einer Carbonsäure, wie eines Säureh?]op;erids,
eines oFureanhydrids und dergleichen, mit
einem organischen Am in, und ein Verfahren umfaßt, welches
in! Kondensieren einer Carbonsäure mit einem organischen
Ami η in Gegenwart eines stark wasserentziehenden Mittels,
wie Cyansnrid und dergleichen, besteht. Diese bekannten Verfahren
haben pedoch einige Nachteile. Wenn beispielsweise
e^rie Carbons;mre mit einer kOmnli zierten Struktur als Aus-'■arjf-'-smaterial
verwendet v/ird, dann ist die Herstellung des aktiven Derivats einer Carbonsäure oft schwierig, und wenn
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eine optisch aktive Verbindung, wie eine Aminosäure oder ein Peptid natürlicher Herkunft, als Ausgangsmaterial verwendet
wird, dann kann das erhaltene Produkt die optische Aktivität als eine .Folge von Nebenreaktionen verlieren.
Als ein Ergebnis umfangreicher Untersuchungen bezüglich
eines Verfahrens, welches unter einer sanften Reaktionsbedingung ohne Nebenreaktionen ausgeführt werden kann,
und welches in weitem Umfange für die Herstellung des
Carbonsäureamide anwendbar ist, wurden nun "bereits einige Verfahren entwickelt, und es ist erfolgreich gelungen, die
gewünschten optisch reinen Substanzen bei ausgezeichneter Ausbeute aus einer optisch aktiven Verbindung zu erhalten.
Gemäß den älteren Verfahren wird das Carbonsäureamid hergestellt
durch Reaktion einer Garbonsäure mit einem organischen Amin in Gegenwart eines tertiären Phosphine, einer
Metallverbindung und eines Lisulfias oder eines Sulphenylhalo£~enids
und einer Base (japanische Patentanmelaungen Mo. 19269/68 und 85890/68), oder in Gegenwart eines
tertiären Phosphins, eines Halogens und einer Base (japanische Patentanmeldung No. 74-921/68), oder durch Heaktion
einer Carbonsäure mit einem SuIfensäureamid in Gegenwart
eines tertiären Phosphins und einer organischen Metallverbindung (japanische Patentanmeldung No. 85888/68). Diese
Verfahren haben jedoch einige Nachteile. Beispielsweise ist die Gegenwart der Metallverbindung nachteilig, wenn das
Ausgangsmaterial oder das gewünschte Produkt zur Bildung
fester Karif&sn? Chelatverbindungen mit Metall neigt, oder
wenn die Anwesenheit unlöslicher Substanzen die Reaktion behindert, beispielsweise im Falle der Herstellung von
Polyamid durch eine Reaktion im festen Zustand, welche Methode neuerdine:s entwickelt wurde. Ferner ist die
Anwesenheit des Halogens nachteilig, wenn das Ausgangsmaterial oder das gewünschte Produkt eine e-escenüber dem
Halogen hochgradig reaktionsfähige Grunde enthält, wie
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BAD ORlQiMAL
Tyrosin oder Tryptophan. Es ist daher ein Ziel vorliegender
Erfindung;, ein neues und verbessertes Verfahren zur
Herstellung von Carbonsäureamiden aufzuzeigen, welches auf verschiedenartige Amido-Bildungen ohne die oben beschriebenen
Behinderungen anwendbar ist.
Die Erfindung erstreckt sich weiter auf ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung eines Peptids.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden spezielleren Beschreibung.
Gemäß der .Erfindung können Carbonsäureamide hergestellt
werden durch Reaktion einer Carbonsäure mit einem organischen Amin oder einem Sulfensäureamid davon in Gegenwart
eines tertiären Phosphins und eines Disulfide einer mercaptoheterocyclisehen Verbindung, welche eine Stickstoff-Kohlenstoff
-Doppelbindung enthält, mit der die Disulfidbindung konjugiert ist.
Einer der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten
Ausgangsstoffe ist die Carbonsäure, welche aliphatisch, aromatisch oder heterocyclisch sein kann. Die Art und Type
der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Garbon säuren sind nicht kritisch, und man kann als ein Ausgangsmaterial
befriedigend irgend eine Carbonsäure verwenden, beispielsweise gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder
verzweigtkettige sowie lang- oder kurzkettige aliphatische Carbonsäuren; aromatische monocyclische oder polycyclische
Carbonsäuren, die irgend welche Substituenten im aromatischen
Hing haben können; heterocyclische Carbonsäuren mit einem 5- oder 6-gliedrigen oder kondensierten heterocyclischen
Ring und dergleichen.
. Das andere Ausgangsmaterial ist ein organisches Amin oder ein Sulfensäureamid, das ein aliphatisches, aromatisches,
heterocyclisches Amin oder ein Alkyl- oder Arylsxilfensäureamid
davon sein kann. Die bei der Erfindung verwendeten Arylsulfensäureamide sind solche, die im
Benzolring substituiert oder unsubstituiert mit einer
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Nitrogruppe oder einem Halorenatom sind. Bevorzugt angewendet
wird ein nitrosubstituiertes Benzolsulfensäurearaid.
Wenn bei vorliegender Erfindung eine Aminosäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann man Peptide erhalten.
Wenn die verwendete Ausgan^verbindung eine aktjve
funktionelle Gruppe, wie -COOH, -NHp, -NH-, -SH oder -OH. als einen wahlweisen Substituenten enthalt, welcher an der
Reaktion nicht teilnimmt, dann ist es zweckmäßig, diese funktionelle Gruppe mit einer· Schutzgruppe zu blockieren,
die nach der beabsichtigten Reaktion bequem wieder entfernt werden kann. Beispielsweise kann eine Carboxylgruppe in der
Form eines Esters, wie eines niederen Alkyl- oder Benzy]-esters, geschützt werden; eine AminoPTuppe kann durch eine
Acylgruppe, wie Formyl, Trifluoracety], Benzyloxycarbonyl,
tert.-Butoxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Nitrobenzolsulfenyl
oder dergleichen, geschützt werden, oder eine substituierte Alkenylgruppe, wie 1-Methyl-2-acety]vinyl,
1-Methoxycarbonyl-i-propenyl oder dergleichen. Imino,
Mercapto und Hydroxygruppen können geschützt werden durch eine Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tetrahydropyranylgruppe.
Andere Schutzgruppen, welche auf dem Gebiete der Peptid-Chemie allgemein bekannt sind, können ebenfalls
verwendet werden. Wenn solche Schutzgruppen verwendet werden, ist die vorliegende Erfindung für die -amido-Bildunsrsreaktion
in der Peptidsynthese anwendbar. Beispielsweise ist die vorliegende Erfindung anwendbar für die Synthese
von Antibiotica des Peptidtyps, wie Penicillin, Cephalosporin und Polymyxin, kurzkettige Peptide, wie
Glutathion und Oxytocin, und langkettige Peptide, wie Insulin und Adrenocorticotropin.
In Übereinstimmung mit dem erfindungsfcemälien Verfahren
werden die oben genannten Ausgangsverbindungen zusammengebracht mit dem tertiären Phosphin und dem
-S-
Disulfid in einem geeigneten Lösungsmittel. Als tertiäres
Phosphin können gemäß der Erfindung irgend welche der tertiären Phosphine verwendet werden, die mit einem
substituierten oder unsubstituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff ohne eine spezifische Ein- ·
schränkung substituiert sind. Vorzugsweise wird ein leicht erhältliches und stabiles tertiäres Phös^verwendet, welches
die gleiche Art der HydrocarbonyTgruppe enthält, wie Tributylphosphin und Triphenylphosphin.
Das erfindungsgemäß verwendete Disulfid ist ein Disulfid einer mercaptoheterocyclischen Verbindung, welche
eine Stickstoff~Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, mit der die Disulfidbindung konjugiert, und die symmetrisch oder
asymmetrisch sein kann. Repräsentative Beispiele des Disulfide schließen ein ein Disulfid einer 6-gliedrigen
mercaptoheterocyclischen Verbindung, welche ein oder mehr Stickstoffatome als Heteroatom und ein kondensiertes Ringderivat
davon enthält, wie 2,2'-Dipyrimidinyldisulfid,
4-,4-'~Dipyridyldisulfid, 2 ,2'-Dichinolyldisulf id,
2,2'-Dipyrazinyldisulfid, 2,2'-Dipyrimidinyldisulfid,
2,>'-Dichinoxalinyldisulfid, 4,4'-Dichinazolinyldisulfid
und 6,6'-Diacridinyldisulfid, und ein Disulfid einer
^r-P-Ii edrigen mercaptoheterocyclischen Verbindung, welche
ein oder mehr Stickstoffatome als Heteroatom und ein kondensiertes
Ringderivat davon enthält, wie 2,2'-DiimidazoIyI-disulfid,
2,2'-Dibenzimidazolyldisulfid, 2,2'-Dibenzothia-7,ο]
.Vl disulfid, 2 ,2 '-Dipurinyldisulf id und 2,2'-Bis-(1-azaazuleny1)-disulfid.
Als Lösungsmittel kann irgend ein Lösungsmittel verwendet werden, welches an der Reaktion nicht teilnimmt. Im
allgemeinen wird ein halorenierter Kohlenwasserstoff, wie
lsaetnylenohlorid und Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril
und dergleichen, bevorzugt angewendet. Das erfinaunu-SFemHße
Verfahren wird im allgemeinen bei Raumtemperatur ausriefiJh"···., ,jedoch Ysnn die Reaktion auch bei einer
— 6 —
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BAD
höheren oder niedrigeren Temperatur stattfinden. Die Eeaktionsdauer kann variieren in Abhängigkeit von der Art
der Ausgangsverbindung und der verwendeten Reaktionsteilnehmer sowie der Reaktionstemperatur. Tm allgemeinen
werden etwa einige Minuten his etwa 10 Stunden für die Beendigung
der Reaktion benötigt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verehren nimmt das Disulfid
an der Reaktion teil mit ."je einem der anderen Aus^angsmaterialien
und dem tertiären Phosphin in einem molaren Verhältnis 1 : 1 : 1, wenn das organische Amin als eines
der Ausgangsmaterialien verwendet wird, und Ir einem
molaren Verhältnis von 0,5 : 1 : 1, wenn das tiulfensäureamid
verwendet wird. In der Praxis kann die Reaktion meistens
sanft beendet werden durch die Anwendung einer theoretischen Menge des Disulfids. Die Reaktion kann Jedoch
auch in Gegenwart einer überschüssigen menge des Disulfids durchgeführt v/erden. Wenn bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren das Ausgangsmaterial dazu neigt, wegen der Racemierung zu leiden, ergibt sich eine Zunahme der Ausbeute
optisch reiner Verbindungen bei Durchführung der
Reaktion in Gegenwart einer sauren Substanz, wie Phenol, Nitrophenol, ■ Phthalimid, Succinimid, N-Hydroxysuccinimid
und N-Hydroxyphthalimid.
Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch eine der üblichen
Methoden isoliert. Wenn beispielsweise als Reaktionslösungsmittel ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel
verwendet wird, wird das ResKtionsgemisch mit „Vasser
allein oder nacheinander mit ΐ/asser, wäßrigem öatriumbicarbonat,
Wasser, verdünnter Salzsäure und wasser gewaschen
und dann e-etrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert,
und der Rückstand wird in einem geeia-neten Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird der Chromatos"raphie
unter Verwendung von Silicagel unterworfen, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Wenn als Reaktionslösungsmittel
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BAD ORIGINAL
ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet wird, dann wird das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert,
und der Rückstand wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird in der
gleichen Weise wie oben behandelt, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
Wenn in dem erfindungsgemäßen Verfahren das Amid, besonders ein Peptid, durch Reaktion im festen Zustand herzustellen
ist, dann wird eines der Ausgangsmaterialien mit einem unlöslichen Polymer, wie Harz und Polysaccharid,
gebunden, und so die ganze Reaktion in einer heterogenen Phase gesetzmäßig durchgeführt, ,ledoch sind die Reaktionsbedingungen die gleichen wie bei der Reaktion in homogener %
Phase.
Die .Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne durch sie eingeschränkt zu werden.
■Beispiel 1
(1) Zu einem Gemisch von 1,17 g N-Benzoyl-L-leucin, 1,10 g 2,2'-Dipyridyldisulfid und 50 ml Methylenchlorid
wird tropfenweise eine Lösung von 1,31 g Triphenylphosphin und 0,51 g Glycinäthylester in
20 ml Methylenchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur und während 5 Minuten hinzugefügt. Nach Beendigung
des Hinzufügens wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander
gewaschen mit Wasser, einem gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat, Wasser, 0,1 η-Salzsäure und
Wasser und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der ,
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Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung
wird der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel unterworfen und mit Methylenchlorid verdünnt.
Die Destillation des Lösungsmittels von dem Eluat ergibt
1,41 g des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt: 1540G.
20 -32,6° (G = 3,1, Äthanol)
Das oben erwähnte Verfahren wird wiederholt, wobei 1,49 g 2,2·-Dibenzimidazolyldisulfid anstelle des
2,2'-Dipyridyldisulfid.verwendet wird, wobei man 1,35 g
des gewünschten Produktes erhält.
20 -32,0° (G - 3,0, Äthanol)
D
(2) Zu einer Lösung von 2,35 g N-Benzoyl-L-leucin,
2,56 g N-(2-Nitrobenzolsulphenyl)-glycinäthylester
und 1,10 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 50 ml Methylenchlorid
wird tropfenweise eine Lösung von 2,62 g Triphenylphosphin in 10 ml iviethylenchlorid unter Rühren
bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach Beendigung des Hinzufügens wird das Gemisch 3 Stunden bei Kaumtem^eratur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander gewaschen mit Wasser, einem gesättigten wäßrigen
Natriumbicarbonat, Wasser, O,1n-Salzsäure und v\iasser
und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand
wird in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie unter Verwendung vov Silicagel
unterworfen und mit Methylenchlorid eluiert·. Die
Destillation des Lösungsmittels von dem .tiluat ergibt
2,78 g des gewünschten Produktes. Schmelzpunkt: 1540C.
20 -32,0° (G = 3,0, Äthanol)
i4098??/??78
I^r-Ben?.yloxycaΓbonyl-L-Ir^ethionylgrl·ycinätίlyl·esteΓ
Das Verfahren nach obigem Beispiel 1 (1) wird wiederholt,
wobei 1,42 5 N-Benzyloxycarbonyl-L-methionin und
1,66 g 2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid anstelle von
N-Benzoyl-L-leucin und 2,2'-Dipyridyldisulfid verwendet
werden und die Reaktionszeit auf 6 Stunden verlängert wird, wobei man 1,62 g des gewünschten Produktes erhält.
Schmelzpunkt: 94 bis 950G. " .
\öC\ 2? -19,7° (O = 4,6, Äthanol) · j
u J D "
N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylglycinäthylester
(1) Zu einer Lösung von 2,99 er N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin,
2,56 g N-(2,4-Dinitrobenzolsulphenyl)-glycinäthylester
und 1,66 g 2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid
in 100 ml Methylenchlorid wird tropfenweise bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von
2,02 g Tri-n-buty!phosphin in 10 ml Methylenchlorid
hinzugefügt. Nach Beendigung des Hinzufügend wird das
Gemisch 6 ütunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ftea kt ions crem :i sch wird in der gleichen vVeise behandelt
wie in Beispiel 1 (1), wobei man 2,91 g des gewünschten Produktes erhält
Schmelzpunkt: 1100C.
20 -17»0° (0-2, Äthanol)
D
- 10 -
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(2) Zu einem Gemisch von 1,50 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin,
1,10 g 2,2'-Dipyridyldisulfid und
50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 1,01 g Tri-n-butylphosphin und 0,51 g GlycinäthyIester
in 20 ml iviethylenchlorid während 5 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach Beendigung
des Hinzufügens wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1) behandelt, wobei man 1,45 g des gewünschten Produktes erhält.
Schmelzpunkt: 1100G.
20 _17)2° (G = 2,5, ethanol)
D
(3) Das Verfahren wie in obigem Beispiel 3 (2) wird wiederholt, wobei 1,10 g 4,4'-Dipyridyldisulfid anstelle von
2,2'-Dipyridyldisulfid verwendet werden, wobei man
1,30 g des gewünschten Produktes erhält*
(4) Das Verfahren nach obigem Beispiel 3 (2) wird wiederholt, wobei 1,55 g 5,5'-Dinitro-2,2'-dipyridyldisulfid
anstelle von 2,2'-Dipyridyldisulfid verwendet werden,
wobei man 1,28 g des gewünschten-Produktes erhält.
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucy!glycin (Reaktion im festen
Zustand; Herstellung auf Harz)
(a) N-tert.-Amyloxycarbonylglycinharz
In 30 ml Äthanol werden 10 g eines 2 Yoisen Divinylbenzol-Styrol-Gopolymers
suspendiert, welches 2,4 m Mol/g Chlorine thy !gruppe enthält, und zu der
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SAO ORIGINAL
Suspension werden hinzugefügt 1,91 g N-tert.-Amyloxycarbonylglyein
und 1,64- g Triethylamin. Das Gemisch wird 24- Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz nacheinander mit
Äthanol, Wasser und Methanol gewaschen und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Das Harz enthält 0,317 m
Mol/g N-tert.-Amyloxycarbonylglycin.
(b) Glycinharz
2 g des gemäß (a) erhaltenen Harzes werden hinzugefügt
zu 15 ml einer Essigsäurelösung von 2n-Salzsäure, und das Gemisch wird 30 Minuten geschüttelt. Das
Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz nacheinander dreimal mit je einer 15 ml-Portion Essigsäure,
zweimal mit je einer 15 ml-Portion Äthanol und dreimal mit je einer 15 ml-Portion Dimethylformamid gewaschen.
Das so erhaltene Glycin-hydrochloridharz wird hinzugefügt zu 15 ml Dimethylformamid mit einem Gehalt von
1,6 ml Triäthylamin, und das Gemisch wird 10 Minuten
geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz nacheinander dreimal mit je einer 15 ml-Portion
Dimethylformamid und dreimal mit je einer 15 ml-Portion Methylenchlorid gewaschen, wobei man das
Glycinharz erhält.
(c) N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucylglycinharz
(Bildung der Amidobindung)
In 8 ml Methylenchlorid werden 789 mg N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucinmonohydrat
gelöst. Diese Lösung wird hinzugefügt zu dem in (b) erhaltenen Glycinharz, und das Gemisch wird 5 Minuten geschüttelt. Zu dem Gemisch
wird eine Lösung von 4-98 mg Triphenylphosphin und 418 mg
2,2'-Dipyridyldisulfid in 7 ml Methylenchlorid hinzugefügt,
und das Gemisch wird 6 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsp-emi sch wird filtriert und das Harz nach-
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einander dreimal mit je einer 15 ml-Portion Methylenchlorid und dreimal mit ,ie einer 15 ml-Portion
Äthanol gewaschen und dann in einem Vakuumtrockner getrocknet, wobei man N-tert.-Butoxycarbonyl-L-leucylglycinharz
erhält.
(d) L-Leucy!glycin (Bestätigung der bildung der PoIypeptidbindung)
Das in (c) erhaltene Harz wird in 20 ml Trif luoressitrsäure
suspendiert, und in die Suspension wird 30 Minuten trockner Bromwasserstoff hindurchgesprudelt.
Die Trifluoressigsäure wird von dem Reaktionsremisch
unter vermindertem Druck abdestiliiert und der
Rückstand dreimal mit ?e einer 11? rol-Portion wasser
extrahiert. Der Extrakt wird der Säulenchroroatographie
unter Verwendung von Diäthylaminoäthylcellulose unterworfen
und mit Wasser eluiert. Das Lösungsmittel wird
von dem Eluat abdestilliert und der Rückstand durch Erhitzen
auf 100°G während 2 Stunden getrocknet, wobei man L-Leucylglycin erhält.
Schmelzpunkt: 233 bis 2A-O0G (unter Zersetzung).
'dC\?0 85,7° (C = 2, Wasser).
N-Benzyloxycarbonyl-D- e^-aminobenzylpenicillin
In 20 ml Iviethylenchlorid werden 2,8^ g N-Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycin
suspendiert und zu der Suspension wird tropfenweise eine Lösung von 2,62 g Triphenylphosphin
und 2,20 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 20 ml Methylenchlorid
unter Rühren bei 0 C hinzugefügt. Dann wird zu dem Gemisch
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1^
tropfenweise eine Lösung von 3}20 g Triäthyiaminsalz von
6-n.m.inor>eniei]lansäure in 1-0 ml »ethylenchlorid hinzugefügt.
Nach Beendigung· des Finzufügens wird das Gemisch
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand
in jithylacetat gelöst und die Lösung mit einer 3 /oieen Katriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt
wird auf einen pH 2 durch Hinzufügen von konzentrierter
Salzsäure eingestellt und mit Äther extrahiert. Der !tierextrakt
wird mit fässer gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 4 g N-Benzyloxycarbonyl-D- ^-aminobenzylpenicillin
erhält. Zu 30 ml eines Gemisches von Wasser und Methanol (1:1) werden hinzugefügt 2,4-1 g N-Benzyloxycarbonyl-D-
oO-aminobenzylpenicillin und 7,23 g 20 %iges Palladium
auf Kohle. Das Gemisch wird 20 Minuten in einer Wasserstoffatmosohäre
geschüttelt. Der Katalysator wird aus dem Reaktionssemisch
durch Filtration entfernt und das Piltrat auf einen pH 2 eingestellt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige
Lösung wird, aui einen pli 4,8 eingestellt und ergibt Ausscheidungen von D-06-Aminobenzylpenicillintrihydrat.
fl-Benzyloxycarbonyl-D- ^C-aminöbenzylpenicillin-phenacylester
In 20 ml Methylenchlorid werden 2,85 g N-Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycin
und 3i?0 g 6-Aminopenicillanseurephenacylesterhydrochlorid
suspendiert, und zu der buspension wird tropfenweise eine Lösung von 1,01 g
Triethylamin in 10 ml wiethylenchlorid bei 0 0 hinzugefügt
Zu dem G-emisch wird tropfenweise eine Lösung von 2,62 g
- 14 -1Q98??/?278 ^0 OfHQiNAL
Triphenylphosphin und 2,20 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in
20 ml Methylenchlorid bei 0°C hinzugefügt. Wach Beendigung1
des Hinzufügens wird das Gemisch 3 stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit einer
3 /oigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 0,0In-SaIzsäure
und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert
und der Rückstand in Benzol gelöst.'Die Lösung wird
der Säulenchromatographie unter Verwendung von bilicagel
unterworfen und zuerst mit Benzol und dann mit einem uemisch
von Äthylacetat und Benzol (9:1) eluiert. uie Destillation des Lösungsmittels von dem letzteren
ergibt 3,66 g des gewünschten Produktes.
Schmelzpunkt: 171 C (unter Zersetzung).
+126,9° (C = 1, Äthylacetat). D
Analysenwerte:
Berechnet für C20H2^OnN2S :
32 31 7 3
0=63,90%; H=5,20%; N=7,0O%; S=-,34%;
gefunden: C=64,1S7o; H= 5,11^; ?ϊ=6,79^; S= 5,
Patentansprüche:
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines Carbonsäureamide,
gekennzeichnet durch die Reaktion einer Carbonsäure mit einem organischen Amin oder einem Sulfensäureamid davon
in Gegenwart eines tertiären Phosphins und eines Disulfids einer mercaptoheterocyclischen Verbindung, welche eine
Stickstoff-Kohlenstoff-DoOpelMndung enthält, mit der die
Disulfidbindung konjugiert ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Λ
daß das Disulfid ausgewählt ist aus der Gruppe, "bestehend
aus 2,2^-Dipyridyldisulfid, 4,4'-Dinyridyldisulfid,
^,S'-Dinitro-^^'-di-nyridyldisulfid und 2 ,2 '-Pibenzothiazolyldisulfid.
$. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das tertiäre Phosphin Trialkylühosphin oder Triphenylphosphin
ist.
BAD ORIGINAL 109822/2278
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP44092685A JPS4823401B1 (de) | 1969-11-19 | 1969-11-19 |
Publications (3)
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Family Applications (1)
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