DE69308839T2

DE69308839T2 - Verbesserte ioversol-synthese

Info

Publication number: DE69308839T2
Application number: DE69308839T
Authority: DE
Inventors: Allan Bailey; Mills Kneller; Shard Sathe; Andre Spears; Richard Wisneski
Original assignee: Mallinckrodt Medical Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1992-05-15
Filing date: 1993-05-03
Publication date: 1997-07-24
Anticipated expiration: 2013-05-04
Also published as: ES2102031T3; CA2134653A1; AU4230893A; EP0640067B1; WO1993023365A1; US5489708A; JPH07506835A; DE69308839D1; EP0640067A4; EP0640067A1; ATE150005T1

Description

Bereich der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verminderung des O- Alkylisomerengehaltes von 5-[N-(2-Acetoxyethyl)-acetoxyacetamid]-N-N'-bis (2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid, um dabei die Erzeugung die vergleichsweise schwerer zu entfernenden Verunreinigungen während der Reinigung von Ioversol zu verringern.

Hintergrund der Erfindung

Ioversol wird als ein nützliches nicht-ionisches Röntgenkontrastmittel in der US-A-4,396,598 offenbart. 5-[N-(2- Acetoxyethyl)-acetoxyacetamid]-N-N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)- 2,4,6-triiodisophthalamid, nachfolgend als "Verbindung A" bezeichnet, mit der folgenden Struktur: FORMEL I
ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von Ioversol. Die Verbindung der Formel I und ihre Verwendung hei der Herstellung von Ioversol ist gleichermaßen in der US-A-4,396,598, welche unter Bezugnahme darauf hier beinhaltet ist, offenbart. Verbindung A, wie sie in der US-A-4,396,598 offenbart ist, kann hergestellt werden, indem 2-Bromethylacetat und Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 5-Acetoxyacetamid-N-N'- bis (2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid, das in Formel II unten dargestellt ist und nachfolgend als "Verbindung B" bezeichnet wird, FORMEL II
in Dimethylsulfoxid und unter Rühren zugegeben werden, bis die Umsetzung vollständig ist. Die resultierende Verbindung A wird dann mit Wasser hydrolysiert, das Schwefelsäure, vorzugsweise in geringen Mengen innerhalb eines Bereiches von etwa 0 bis 25 % enthält, um Ioversol herzustellen.
Die Vorgehensweise zur Herstellung von Ioversol ist gut dokumentiert und erforderte bisher ein ausführliches Reinigungsverfahren, um Verunreinigungen zu entfernen, welche dabei während der oben beschriebenen Herstellung gebildet wurden.
Ein verbessertes Verfahren, welches das Erfordernis für ein solches extensives Reinigungsverfahren zur Reinigung von rohem Ioversol unter wesentlicher Verminderung der während der Herstellung gebildeten Verunreinigungen ausschließt, wird für ein verbessertes und/oder kosteneffizienteres Herstellungsverfahren gewünscht. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diese Erfordernisse zu erfüllen.
Die US-A-4,997,983 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Ioversol, bei dem eine Mischung von 1,1,2-Trichlorethan (TCE) und "Verbindung A" oder "Hexaacetat" (hergestellt durch Alkylierung von "Verbindung B") destilliert wird, um TCE zu entfernen, wobei wenigstens ein Teil davon als ein Azeotrop mit Wasser abdestilliert wird, so daß ein Lösungsmittelaustausch bewirkt wird, um eine Mischung von "Hexaacetat" in Wasser zu erzeugen. Die Hydrolyse von "Hexaacetat" erzeugt Ioversol.

Zusammenfassung der Erfindung

Das O-Alkylisomer von Verbindung A ist eine während der Herstellung von Ioversol vor der Hydrolyse des Schlüsselzwischenproduktes aufzeichenbare Verunreinigung, Verbindung A.
Obwohl die Menge von O-Alkylisomer und seinen Nebenprodukten, welche daraus resultieren, durch die derzeitigen Reinigungsverfahren für rohes Ioversol vermindert und/oder beseitigt werden, ist es sowohl kostspielig und auch zeitaufwendig so zu verfahren.
Die Quelle des O-Alkylisomers ist die O-Alkylierungsreaktion von Verbindung B unter Verwendung von 2-Bromethylacetat, wie in Diagramm 1 unten dargestellt. DIAGRAMM 1
Da das O-Alkylisomer eine Acetoxyacetimidatfunktion aufweist, kann es sowohl einer säure als auch basenkatalysierten Hydrolyse unterworfen werden, um ein Amin, einen Ester und/oder alkoholfragmentäre Produkte, welche unerwünschte, vergleichsweise schwierig zu entfernende Verunreinigungen sind, zu ergeben.
Das O-Alkylisomer von Verbindung A wird bis zu einer Menge von etwa 1 bis 5 Prozent unter den Bedingungen, welche zur Herstellung der Verbindung A in Dimethylsulfoxid verwendet werden, erzeugt. Die Verwendung anderer "polarer, aprotischer" Lösungsmittel, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt darauf, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid, Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethylen und Tetrachlorethylen, ist ebenfalls möglich, was in sogar höheren Mengen des O-Akylisomeres, d.h. etwa 8 bis 30 Prozent, resultiert.
Die vorliegende Erfindung ist ein Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ioversol, wobei durch eine "selektive Hydrolyse" die am meisten unerwünschten Verunreinigungen stark vermindert und/oder ausgeschaltet werden. Das führt zu den gewünschten Vorteilen bei der späteren Reinigung von rohem Ioversol, indem Zeit und Kosten, welche bisher erforderlich waren, vermindert werden.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Um die Erzeugung von verschiedenen Verunreinigungen, welche sich bekannterweise während der Herstellung von Ioversol oder ähnlichen nicht-ionischen Kontrastmitteln bilden, überwiegend zu verringern und/oder zu eliminieren, kann das O-Alkylisomer von Verbindung A selektiv mit Wasser in einem geeigneten Lösungsmittel hydrolysiert werden. Geeignete Lösungsmittellösungen beinhalten beispielsweise, sind aber nicht beschränkt darauf, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Tri-chlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlormethan, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethylen und Tetrachlorethylen, wobei 1,1,2- Trichlorethan (TCE) bevorzugt wird, um eine "selektive Hydrolyse" zu erreichen. Eine selektive Hydrolyse beschreibt eine Umsetzung, worin das O-Alkylisomer von Verbindung A hydrolysiert wird, während Verbindung A vergleichsweise wenig angegriffen wird. Das Erreichen einer solchen Hydrolysereaktion ist sowohl überraschend als auch unerwartet, infolge der strukturellen Ahnlichkeit zwischen der Verbindung A und dem O-Akylisomer von Verbindung A. Diese selektive Hydrolysereaktion kann durch Rühren der Verbindung A/Lösungsmittellösung, welche Wasser enthält, bei erhöhter Temperatur, innerhalb eines Bereiches von 50 bis 90ºC, erreicht werden. Das O-Alkylisomer erzeugt als Ergebnis der Hydrolyse nahezu ausschließlich Verbindung B. Wenn die nicht umgesetzte Verbindung A und die so erzeugten sich ergebenden geringen Mengen von Verbindung B eine Hydrolyse zur Entfernung von Ioversol im folgenden Herstellungsschritt eingehen, wird Verbindung B zur Ioversol-Verunreinigung N,N'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-5-glycolamid-2, 4, 6-triiodisophthalamid hydrolysiert, welches nachfolgend als "Verbindung C" bezeichnet wird. Verbindung C wird später aus der rohen Ioversollösung während des Reinigungsverfahrens für rohes Ioversol entfernt, unter wesentlich leichteren und beträchtlich kostengünstigeren Bedingungen, als bei den bisher bekannten Verfahren, welche bei aus O- Alkylisomer gebildeten Verunreinigungen bekannt sind, wie Polyolen. Geeignete Reinigungsverfahren für die vorliegende Erfindung beihalten, sind aber nicht beschränkt darauf, eines oder mehrere Verfahren, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der Kristallisierung, reversen Osmose, kontinuierlichen Deionisation und Flüssigchromatographie bestehen.
Die vorliegend beschriebene Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, welche die Erfindung jedoch nicht beschränken sollen.

BEISPIEL 1:

Selektive Hydrolyse von 2-Acetoxyethyl-N-{3,5-bis((2,3-acetoxypropylamin)carbonyl)-2,4-6-triodphenyl]acetoxyacetamid
Ein Liter einer Lösung der Verbindung A in 1,1,2-Trichlorethan (TCE), welche eine nominale Menge, d.h. etwa 3 Prozent, O-Alkylisomer enthält, mit einer Konzentration von etwa 0,34 g Verbindung A pro Milliliter TCE, wurde in einen mit einer Rühr- und Destilliervorrichtung ausgerüsteten Behälter eingebracht. Unter Vakuum wurden bei einer Temperatur von etwa 50 bis 55ºC 450 bis 460 g TCE aus der Lösung destilliert. Die Lösung wurde dann auf eine Temperatur von etwa 25 bis 30ºC unter Stickstoffatmosphäre abkühlen gelassen. 1,7 g entiosierten Wassers wurden dann zugesetzt, um eine etwa 0,5 Gew.-%ige Lösung, bezogen auf Verbindung A, zu erreichen. Die Lösung wurde gerührt und auf 70ºC unter Stickstoffabschluß erhitzt und für 2 Stunden bei 70ºC gehalten. Die Lösung wurde dann auf 25 bis 30ºC abkühlen gelassen und mehr TCE wurde unter Vakuum abdestilliert. Die Mischung wurde dann auf 80ºC erhitzt. Dann wurden etwa 2,1 ml Amylacetat zu der Lösung zugesetzt und Verbindung A wurde unter dem Standardverfahren kristalliert.
Die HPLC-Ergebnisse waren die folgenden:
Mit dem O-Alkylisomer wird auch Verbindung A in gewissem Umfang hydrolysiert, wie aus dem unteren Reinigungsprozentsatzbereich von Verbindung A gesehen wird. Teilweise hydrolysierte Verbindung A erzeugt ebenfalls Ioversol. Demnach bleibt die Qualität von Ioversol unverändert. Die Verminderung des O-Alkylisomergehaltes während der Synthese von Ioversol führt zu einer wesentlichen Verminderung in der Menge an erzeugten Verunreinigungen, welche vergleichsweise schwierig zu entfernen sind. Diese Verunreinigungen, welche unter Verwendung der Herstellung nach dem Stand der Technik gebildet werden, sind wesentlich schwieriger während der Reinigung zu entfernen, wie jene, welche unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
Das verbesserte Verfahren zur Herstellung von Ioversol gemäß der vorliegenden Erfindung ist bei der Reinigung weniger teuer, leichter durchzuführen und resultiert in weniger vergleichsweise schwieriger zu entfernenden Verunreinigungen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[N-(2-hydroxyethyl)glycolamid]-2,4,6-triiodisophthalamid aus 5-[N-(2-acetoxyethyl)-acetoxyacetamid]N,N'-bis (2, 3-diacetoxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid, das die Schritte umfaßt:

a.) selektives Hydrolysieren des 5-[N-(2-acetoxyethyl)- acetoxyacetamid]-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6- triiodisophthalamid mit Wasser in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bedingungen der selektiven Hydrolyse, um Zwischenprodukte zu erzeugen;

b.) saures Hydrolysieren der Zwischenprodukte unter Bedingungen der sauren Hydrolyse, um rohes Ioversol zu erzeugen und

c.) Reinigen des rohen Ioversols, um dessen Reinigung zu erzielen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Bedingungen zur selektiven Hydrolyse das Erreichen einer erhöhten Temperatur innerhalb des Bereiches von 50 bis 90ºC beeinhalten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reinigung durch Kristallisation, reverse Osmose, kontinuierliche Entionisierung, Flüssigchromatographie oder jede geeignete Kombination daraus erreicht wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, 1,1,1-Trichlorethan und 1,1,2-Trichlorethan besteht.

5. Verfahren zur Herstellung eines nichtionischen Kontrastmittels aus 5-[N-(2-acetoxyethyl)-acetoxyacetamid]-N,N'-bis(2,3- diacetoxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid, das die Schritte umfaßt:

a.) selektives Hydrolysieren des 5-[N-(2-acetoxyethyl)- acetoxyacetamid]-N,N'-bis (2,3-diacetoxypropyl)-2,4,6- triiodisophthalamids mit Wasser in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bedingungen der selektiven Hydrolyse, um Zwischenprodukte zu erzeugen;

b.) saures Hydrolysieren der Zwischenprodukte unter Bedingungen der sauren Hydrolyse, um ein rohes nichtionisches Kontrastmittel zu erzeugen und

c.) Reinigen des rohen nicht ionischen Kontrastmittels, um dessen Reinigung zu erzielen.

6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Bedingungen der selektiven Hydrolyse das Erreichen einer erhöhten Temperatur innerhalb des Bereiches von 50 bis 90ºC beeinhalten.

7. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Reinigung durch Kristallisation, reverse Osmose, kontinuierliche Entionisierung, Flüssigchromatographie oder jede geeignete Kombination daraus erreicht wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5, worin das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, 1,1,1-Trichlorethan und 1,1,2-Trichlorethan besteht.