DE2424197A1

DE2424197A1 - Verfahren zur herstellung von 3-acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesaeure

Info

Publication number: DE2424197A1
Application number: DE2424197A
Authority: DE
Inventors: Knut Wille
Original assignee: Nyegaard and Co AS
Current assignee: Nyegaard and Co AS
Priority date: 1973-05-18
Filing date: 1974-05-17
Publication date: 1974-12-05
Also published as: FR2229683A1; FR2229683B1; US3991105A; BE815214A; FI152574A; IT1011445B; JPS5025542A; CA1010897A; NL7406646A; GB1466852A

Description

NYEGAARD & CO. A/S, Oslo/Norwegen

Verfahren zur Herstellung von 5-Acetamido-5-amino-2,4_J6-trijod-

benzoesäure.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einem Zwischenprodukt, das eine Schlüsselverbindung bei der Synthese von Metrizonsäure (metrizoic acid) und verwandten Röntgenkontrastmitteln darstellt, nämlich von 3-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

Für die Herstellung asymmetrisch substituierter j5,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren, wie Metrizonsäure, wurden Mehrstufenverfahren vorgeschlagen, die bei einigen Stufen eine selektive Reaktion wie eine partielle Reduktion von 3>5-Dinitrobenzoesäure oder partielle Acetylierung von 3>5-Diaminobenzoesäure erfordern. Derartige selektive Reaktionen, die für die Herstellung der gewünschten Asymmetrie erforderlich sind, sind im Vergleich zu direkten nichtselektiven Reaktionen schwierig oder unwirksam und tragen daher im allgemeinen beträchtlich zu den Gesamtkosten der Herstellung bei.

Weitere Probleme entstehen durch die Trijodierung einiger 3,^>Diaminobenzoesäurederivate insoweit^als die ersten beiden Jodatome ohne Schwierigkeit eingeführt v/erden können, aber ein erheblicher Anteil der so hergestellten DiJodverbindungen dazu neigt,

als Verunreinigung des gewünschten Trijodproduktes zu verbleiben. Infolgedessen sind die Ausbeute und die Reinheit des letzteren oft unerwünscht niedrig. So beschreibt die britische Patentschrift 990 757 ein Verfahren zur Trijodierung von 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure, bei dem zunächst die DiJodverbindung hergestellt wird und daraus unter speziell ausgewählten Bedingungen weiter jodiert wird. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß dieses Verfahren 10 % Dijodmaterial als Verunreinigung ergibt, dessen Entfernung wirtschaftlich gesehen außerordentlich schwierig ist.

Es wurde nun gefunden, daß man das trijodierte Produkt in sehr guten Ausbeuten im wesentlichen frei von irgendwelchen verunreinigenden dijodierten Zwischenverbindungen herstellen kann, wenn ■die 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure in ein System, das ständig e'inen Überschuß an Jodierungsmittel enthält, mit einer derartigen Geschwindigkeit eingeführt wird, daß deren Konzentration in dem Medium niedrig gehalten wird. Es wird angenommen, daß.die niedrige Konzentration der Ausgangsverbindung die Konzentration des anfänglich dijodierten Produktes innerhalb der Löslichkeitsgrenze beschränkt, derart, daß das dritte Jodatom eingeführt werden kann. Es wird angenommen, daß der früher beobachtete hohe prozentuale Anteil an dijodierten Verunreinigungen darauf zurückzuführen ist, daß deren Konzentration die Löslichkeitsgrenze überschritt und die hierauf zurückzuführende Ausfällung die Endjodierung verhinderte.

Erfindungsgemäß ist ein Verfahren für die Herstellung von j5-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure, die im wesentlichen von dijodiertem Material frei ist, vorgesehen, bei dem j5-Aeetamido-5-aminobenzoesäure oder ein Salz derselben nach und nach in ein wässriges System, das einen Überschuß an Jodchlorid (JCl) in stabilisierter Form enthält, einführt.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erforderliche allmähliche Einführung der 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure kann durch allmähliche direkte Zugabe von 3>-Acetamido-5-aminobenzoesäure oder einem Salz derselben oder,wie es im Detail nachstehend ausgeführt wird, indirekt durch eine in situ-Umwandlung eines alternativen

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Ausgangsmaterials bei einer relativ niedrigen Geschwindigkeit bewirkt werden*

Im allgemeinen nimmt"mit steigender Temperatur die Reaktionsgeschwindigkeit des Jodchlorids zu, jedoch können höhere Temperaturen auch die Zersetzung von Jodchlorid hervorrufen,und es sollte aus diesem Grunde in derartigen Fällen zum Ausgleich vorzugsweise ein Überschuß hinzugefügt werden. Selbstverständlich kann, je .schneller die Trijodierungsreaktion abläuft, umso schneller das Ausgangsmaterial eingeführt werden. Die Temperatur sollte vorzugsweise zumindest 55 C betragen, insbesondere 60 bis 100 C und vorteilhafterweise 70 bis 95 C,. wobei besonders gute Ergebnisse im Bereich von 80 bis 90⁰C erhalten werden.

Das Jodchlorid sollte in stabilisierter Form vorliegen, dies wird beispielsweise durch Verwendung einer relativ hohen Konzentration an Säure, z.B. Salzsäure, mit einer Konzentration von ungefähr 5 % oder durch Verwendung eines stabilen Komplexes, z.B. eines Alkalichlorid /JCl-Komplexes, wie NaJCIp oder KJCIg erreicht. Im ^allgemeinen sollte der Komplex neutral oder, sauer sein.

Das wässrige System sollte wie vorstehend erwähnt sauer sein und es können im allgemeinen starke anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure verwendet werden. Es ist jedoch erwünscht, daß die Konzentration der-Säure nicht zu hoch ist, da andernfalls Verunreinigungen entstehen könnten. Dementsprechend ist ein pH von unterhalb 2 und vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 1 bis 0 erwünscht.

Die anfängliche Konzentration an JCl liegt vorteilhafterweise im Bereich von 40 bis 120 g/l, .vorzugsweise 50 bis 100 g/l. Ein leichter Überschuß über der für die Trijodierung stöchiometrlsch erforderlichen Menge iät erwünscht, beispielsweise von 5 bis 15 %. .

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Die optimale Geschwindigkeit der Einführung der >-Acetamido-5-aminobenzoesäure hängt von den anderen Reaktionsparametern ab, jedoch beträgt sie vorzugsweise 0,1 bis 0,5 und insbesondere 0,15 bis 0,25 g/l Reaktionsmedium/Min.

Das Reaktionsmedium besteht im wesentlichen aus Wasser. Die Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln ist nicht notwendig und im allgemeinen nicht erwünscht,da dann die relativen Löslichkeiten der Reaktanten, des Endproduktes und der intermediären Zwischenprodukte nicht günstig sind, jedoch kann etwas Essigsäure in dem Ausgangsmaterial enthalten sein, allerdings normalerweise in gerigen Kengen.

Besonders gute Ergebnisse wurden überraschenderweise durch indirekte Einführung von 3-Acetamido-5-äminobenzoesäure unter Verwendung von 3*5-Diacetamidobenzoesäure als Auggangsmaterial erhalten, da diese unter den sauren Jodierungsbedingungen eine partielle Hydrolyse eingeht, wobei die anfänglich gebildete 2-Acetamido-5-aminobenzoesäure allmählich in das Medium eingeführt wird und unmittelbar in situ unter Bildung der gewünschten 2,4,6-Trijodverbindung jodiert wird, die, wenn sie aus der Lösung ausgefallen ist, unter den vorliegenden Bedingungen nicht weiter hydrolysiert. Da sie symmetrisch substituiert ist, ist die 5*5-Diacetamidobenzoesäure wesentlich leichter erhältlich und damit wesentlich billiger als die 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure.

Bei einer typischen Reaktion des indirekten Typs wird die 3,5-Diacetamidobenzoesäure bei erhöhten Temperaturen in Suspension in wässriger Säure, mit einem Überschuß an Jodchlorid in stabilisierter Form, z.B. an einem Alkalihalogenidkomplex umgesetzt.

Vorzugsweise werden die Reaktanten in der Kälte gemischt und auf die erforderliche Temperatur erwärmt. Unter Verwendung dieser Technik wurden hohe Ausbeuten an 3-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure, die sehr geringe Konzentrationen an verunreinigendem dijodierten Material enthält, erhalten.

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Da bei diesem indirekten Verfahren die Hydrolyse einer Acetamidogruppe wesentlich ist, ist es bevorzugt, daß der pH des wässrigen Systems in dem niedrigereren Teil des vorstehend genannten Bereiches It&&.* jedoch muß bei hohen Säurekonzentrationen dafür Sorge getragen werden, daß die Bildung von Verunreinigungen vermieden -wird. Im allgemeinen ist ein pH in dem Bereich von 1,0 bis 0,1 vorteilhaft.

Es ist erwünscht, daß die Reaktionstemperatur bei dem indirekten Verfahren.so liegt, daß die Jodierungi insbesondere die Einführung des dritten Jodatoms, so schnell als möglich abläuft, während die Hydrolyse nicht zu rasch noch zu langsam stattfindet und sich das Jodchlorid nicht in zu großem Ausmaß zersetzt. Im allgemeinen ist eine Temperatur von 60 bis 100 C vorteilhaft, wobei bei 6o bis 70⁰C ein beträchtlicher Anteil an nicht umgesetzter3»5-Acetamidobenzoesäure zurückgewonnen werden kann, wenn nicht die Reaktionszeit relativ lang ist. Es ist bevorzugt, bei einer Temperatur von 63 bis lOO^yVorteilhafterweise von 80 bis 95°C_tund insbesondere bei ungefähr 85⁰C zu arbeiten.

Das bei dem indirekten Hydrolyseverfahren verwendete 3,5-Diacetamidobenzoesäure-Ausgangsmaterial kann durch Diacetylierung von 3,5-Diaminobenzoesäure, z.B. durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid . in einem wässrigen Medium hergestellt werden. Die in dem wässrigen Essigsäure enthaltenden Medium erhaltenen Produkte, die sich von dem Acetylierungsreagenz ableiten, können direkt bei der Trijodierung einfach durch Zugabe von verdünnter Säure und Jodierungsmittel und anschließendes Erwärmen auf eine geeignete Reaktionstemperatur verwendet werden.

Die 3-AGetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure kann in Metrizonsäure oder einem Analogen derselben durch N-Alkylierung, z.B. unter Bildung einer 3-N-Alkylacetamido-5-amino-tri_t3odbenzoesäure und anschließende Acetylierung,wie in der britischen Patentschrift 97-3 881 beschrieben, übergeführt werden. So führt die Behandlung mit Dimethylsulfat unter alkalischen Bedingungen und eine anschließende Behandlung mit Essigsäureanhydrid unter stark sauren

Bedingungen zu Metrizonsäure selbst.

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Die ,folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Hierbei sind alle Temperaturen in ⁰C angegeben. \

Die Dünnschichtchromatographie wurde auf Silicagel ^p^u (beschichtete Platten von Merck AG) durchgeführt und entwickelt in

A. A*thylacetat:Butanal-(1) : Eisessig (100 : 20 : 5) und

B. Chloroform : Diäthyläther : Ameisensäure : Methanol (55 : 25 10 : 10).

Jodierung von 3.»5-Diacetamidobenzoesäure

a) Allgemeines Verfahren für die Beispiele 1 .bis 9

3jO g 3>5-Diacetamidobenzoesäure (12,7 niMol) wurden in 60ml Wasser oder verdünnter Saure suspendiert. Der pH wurde auf den gewünschten Wert eingestellt und es wurden dann 12 ml' 3,7T-T NaJCl₂ (44,4 mMol) zugegeben und das Reaktionsgefäß wurde dann in ein bereits erhitztes ölbad gebracht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mehrere Stunden vor der Filtration gerührt.^Das Produkt wurde in Wasser, das mit Salzsäure angesäuert war, suspendiert, filtriert und bei 50 im Vakuum getrocknet. Es sei erwähnt, daß eine wässrige Suspension von 3j5-Diacetamidobenzoesäure einen pH von 3,4 bis 3,7 und eine Suspension der Säure in 0,2N HCl einen pH von ungefähr 0,7 ergibt.

b) Langsame Zugabe von 3i5-Diacetamidonatriumbenzoat Beispiel 10

Es wurde eine Mischung von βθ ml verdünnter Salzsäure mit einem pH von ungefähr 0,2 und 12 ml 3,7M NaJCl₂ auf S¹O bis 90° erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 3*3 S 3*5-Diacetamidonatriumbenzoat (12,7 mMol) in 10 ml Wasser während 50 Minuten durch einen Tropftrichter zugegeben. Nach 3 1/2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mehrere Stunden vor der Filtration gerührt. Das Produkt wurde in mit Salzsäure angesäuertem Wasser suspendiert und auf einem Filter gesammelt.

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Ausbeute 5,2 g (71

Jodierung von 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure

a) Zugabe von ^-Acetamido-S-amlnonatrlumbenzoat Allgemeines Verfahren für die Beispiele 11 bis 13»

Es wurde eine Mischung von 60ml verdünnter Salzsäure mit einem pH von ungefähr 0,2 und 12 ml 3,70M NaJCl₂ (44,4 iriMol) auf die gewünschte Temperatur erhitzt und dann eine Lösung von 2,7 g 3-Acetamido-5-aminonatriumbenzoat (12,5 mMol) in 10 ml Wasser durch einen Tropftrichter zugegeben. Die Zeiten der Zugaben sind in Tabelle 2 angegeben. Die Reaktionsmischungen wurden 5 bis 10 Minuten nach Beendigung der Zugaben erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Mischungen mehrere Stunden vor der Filtration gerührt. Dann wurden die Produkte in mit Salzsäure angesäuertem Wasser suspendiert, filtriert und bei 50 im Vakuum getrocknet.

b) Zugabe von 3-Acetamido-5-amlnobenzoesäure

Beispiel 14 wurde, wie unter a angegeben, durchgeführt, wobei jedoch 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure in Form eines Feststoffes in kleinen Anteilen während einer Stunde zugegeben wurde.

In beiden Tabellen bezieht sich die "chromatographische Qualität" auf die Anwesenheit unerwünschter Nebenprodukte. In jedem Fall ist die Probe umso reiner je größer die Anzahl der Bezeichnungen X ist.

Beispiel 15

Herstellung von 3-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure aus

3,5-Diaminobenzoesäure über die /5,5-Diacetamidobenzoesäure

Es wurden 6p,8 g 3>5-Diaminobenzoesäure (0,4 Mol) in 3 Liter Wasser suspendiert, auf 70 'bis 75 °C erhitzt und durch tropfenweise

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Zugabe von 100 ml Essigsäureanhydrid (1,0 Mol) acetyliert. Die .Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei 70 bis 75°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß die gesamte 3,5-Diaminobenzoesäure umgesetzt war. Die erhaltene 3,5-Diacetamidobenzoesäure enthielt ungefähr 2 % 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure.

Die Reaktonsmischung x»;urde mit 1150 ml 2N-Salzsäure und 333 ml 3>7M NaJClp-Lcsung verdünnt. Die Mischung wurde auf 86⁰C erhitzt und unter gutem Rühren bei dieser Temperatur während zwei Stunden gehalten. Es wurde ein Überschuß an Jodchlorid durch Zugabe von NapSpO,- bei Raumtemperatur reduziert und die 3-Acetamido~5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure abfiltriert und nach 8-stündigem Rühren mit Wasser gewaschen. Ausbeute 195 g (85 %)·

Das rohe Produkt wurde in 600 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung (pH ungefähr 9) gelöst. Die Lösung wurde auf ungefähr 80°C erhitzt und durch Zugabe von ungefähr 2 g NapSpOh entfärbt und es wurden dann ungefähr 100 g NHhCl zugegeben. Der pH wurde durch Zugabe von Ammoniak auf ungefähr 7*5 eingestellt. Das ausgefallene Ammoniumsalz der 3-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure wurde nach 12 bis 15stündigem Rühren in einem Kaltwasserbad abfiltriert und mit einer 20^igen Ammoniumchloridlösung gewaschen. Das Ammoniumsalz wurde in Wasser suspendiert, durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung gelöst und die Säure durch Zugabe von Salzsäure ausgefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 70°C getrocknet. Gesamtausbeute 180 g (78,5 #)·

J 65,6 % N 4,7 % berechnet fur CgH₇J₅NgO, J 66,6 fo ■ N 4,9 %

Das Produkt enthielt 0,3 % DJjodverbindungen.

Die Behandlung einer Lösung des Produktes in wässriger KOH mit 1,82 Äquivalenten Dimethylsulfat und anschließende Ansäuerung ergibt 3-(N-M3thyl)-acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure

(97 %), die, wenn sie in Essigsäureanhydrid suspendiert,'er-

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wärmt, mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert, am Rückfluß gekocht, teilweise eingedampft und gekühlt wird, Metrizonsaure ergibt.

L Π Q fi L Q J 1 1 1 Q

■P-CO

TABELLB Jodierung von J5j5-Diaoetamidobenzoesäure

Methode	Nr.	Säure	pH	Reakt.- Temp. °C	Reakt.- zeit Std.	Ausbeute	Dijod- verb. %	nicht umge setztes Ausgangs material	'chromato graphische Qualität
A	1	H₂SO₄	0,95	95-100	4	80	0,5	0,5	XXXX
A	2	HCl	0,80	95-100	4	71	0,5	0,5	XXXX
A	3	HNO,	0,70	95-100	4	74	0,5	0,5	XXXX
A	4	HClO₂,	ο,βο	95-100	4	73	0,5	0,5	XXXX i I XXXX
A	5	H₃PO₄	0,65	95-100	4	75	0,5	0,5	XXXX
A	6	H₂SO₄	0,22	95-100	4	69	0,5	0,5	XXXX
A	7	HCl	0,22	95-100	4	64	0,5	1	XXXX
A	8	H₂SO₄	0,20	80-90	3	75	0,5	0,5	XXXX
A	9	HCl	0,20	80-90	5	64	0,5	1	xxx(x)
3	10	HCl	0,2	80-90	3 1/2	71	-	2-3

TABELLE jodierung von ^-Acetamido-S-aminobenzoesäure

Methode	Nr. ,	Säure	PH	Reakt,- Temp. ⁰C	Reakt.- zeit Min.	Ausbeute	Dijod- verb. % ,	nicht umge setztes Ausgangs- material	chroma- togra- , phisehe Qualität	Zugabe zeit (Min.)
A	11	HCl	0,2	.80-90	35	79	1	<0,5	XXX	30
A	12	HCl	0,2	80-90	65	78	<1	<0,5	XXX	60 ^
A	15	HCl	0,2	80-90	95	70	<o,5	< 0,5	XXX	90
B	14	HCl	0,2	80-90	65	78	1	^0,5	xx(x)	60

Claims

Patentansprüche

benzoesäure, die im wesentlichen von dijodiertem Material frei ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Acetamido-5-aminobenzoesäure oder ein Salz derselben allmählich in ein wässriges System, das einen Überschuß an Jodchlorid (JGl) in stabilisierter Form enthält, einführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Reaktionstemperatür von zumindest 55°C arbeitet.

5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 60 bis 100⁰C arbeitet.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man Jodchlorid verwendet, das durch eine Säure stabilisiert ist oder in Form eines Alkalichlorid/Jodchloridkomplexes vorliegt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH des Reaktionsmediums niedriger als 2 ist.

6» Verfahren gemäß Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß der pH des Reaktionsmediums in dem Bereich von 1 bis 0 liegt.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die anfängliche Konzentration von JCl im Bereich von 4o bis 120 g/l liegt, wobei ein geringer Überschuß über die für die Trijodierung erforderliche stöchiometrische Menge vorliegt.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7* dadurch gekennzeichnet, daß die allmähliche Einführung der 3-Acetamido-5-aminobenzoesäure durch direkte allmähliche Zugabe der Säure selbst oder eines ihrer Salze erfolgt.

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NachqereichtI

9. Verfahren gemäß, einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die allmähliche Einführung der 3~Acetamido-5-aminobenzoesäure durch Verwendung von 3>5-Diacetamidobenzoesäure als Ausgangsmaterial bewirkt wird. ' -;-4i.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die 3,5-Diacetamidobenzoesäure und ein Überschuß an stabilisiertem Jodchlorid in der Kälte in einer wässrigen sauren Suspension gemischt werden und die Mischung dann erhitzt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 80 bis 95°C durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium im wesentlichen aus V/asser besteht.

13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die verdünnte Säure und das Jodierungsmittel zu dem wässrigen die Diacetamidobenzoesaure und die Essigsäure, die aus der Diacetylierung der 3,5-Diaminobenzoesäure stammen enthaltendem Medium zugegeben werden, und die Reaktionsmischung auf eine geeignete Reaktionstemperatur erhitzt wird.

14.-Verwendung der gemäß Anspruch 1 hergestellten 3-Acetamido-5-amiJio-2,4,6-trijodbenzoesäure zur Herstellung von Metrizonsäure oder einem Analogon derselben-durch F-Alkylierung unter Bildung von i-IT-A'lkylacetaüildo-S-aniino-a^fe^trijodbenzoesäure,-die dann, unter Bildung von IT-Alkyl-3,5-dlaoetainido-2_f4,6-trijodbenzoesäure acetyliert wird.

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ORiGlNAL INSPECTED