AT315847B - Verfahren zur herstellung von 7-chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-on - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-onInfo
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Description
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Benzodiazepinderivates. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-l, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-
EMI1.1
2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,Pyridin (Japanische Patentschrift Nr. 30299/64) oder 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon mit Chloracetylchlorid in Äther umsetzt und das resultierende 2-Chloracetamid-5-chlor-benzophenon in methanolischem Ammoniak rührt (Japanische Patentschrift Nr. 30300/64).
Diese bekannten Verfahren sind jedoch nicht zufriedenstellend, da die Ausbeuten an gewünschtem Produkt gering sind und die Verfahren insofern nicht wirksam sind, als eine einfache leichte Methode für die Herstellung des notwendigen Ausgangsmateriales, das ist 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, nicht aufgefunden werden konnte. Demnach ist keines der vorerwähnten Verfahren geeignet, den ansteigenden Bedarf an
EMI1.2
hoher Reinheit aus N-Aminoacetyl-5-chlor-N-methylanthranilsäure erhalten werden kann.
Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-l, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl- - 2H-l, 4-benzodiazepin-2-on welches darin besteht, dass man N-Amino-acetyl-5-chlor-N-methylanthranilsäure mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und sodann mit Benzol in Gegenwart eines Friedel-Kraft-Katalysators reagieren lässt und ist dadurch gekennzeichnet, dass entweder bei der Halogenierungsreaktion oder bei der
Friedel-Kraft-Reaktion oder bei beiden Reaktionen Chlorwasserstoff zugesetzt wird.
Als Halogenierungsmittel kann im erfindungsgemässen Verfahren irgend eines der Mittel verwendet werden, welches befähigt ist, die aus der Carboxylgruppe der N-Amino-acetyl-5-chlor-N-methylanthranilsäure abgeleitete
Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom zu ersetzen, wobei geeignete Halogenierungsmittel, beispielsweise
Phosphortrihalogenid, Phosphorpentahalogenid, Phosphoroxyhalogenid, Thionylhalogenid u. dgl. sind. Ein besonders bevorzugtes Halogenierungsmittel ist Phosphorpentachlorid.
Der im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Friedel-Kraft-Katalysator kann irgend einer der üblicherweise verwendeten Friedel-Kraft-
Katalysatoren sein, wie beipielsweise Eisen-III-Chlorid, Zinn-IV-Chlorid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid,
Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Titantetrabromid, Antimonpentachlorid u. dgl., ein bevorzugter Friedel-Kraft-
Katalysator ist Aluminiumchlorid.
Zur Erzielung einer glatt ablaufenden Reaktion wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet. Das in der
Reaktion verwendete Lösungsmittel der Halogenierungsstufe ist beispielsweise Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol u. dgl. In der nachfolgenden Reaktion mit Benzol in Gegenwart des Friedel-Kraft-Katalysators kann Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff od. dgl., verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch ein Überschuss an Benzol eingesetzt, welches sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktionskomponente für die Friedel-Kraft-Reaktion dient.
In dem Falle, in welchem Benzol als Lösungsmittel für die Halogenierung verwendet wird, kann die nachfolgende Friedel-Kraft-Reaktion zweckmässigerweise kontinuierlich ausgeführt werden, d. h. ohne dass das in der Halogenierungsstufe erhaltene Zwischenprodukt abgetrennt wird.
Der Chlorwasserstoff kann in der Reaktion mit dem Halogenierungsmittel oder in der Reaktion mit Benzol in Gegenwart eines Friedel-Kraft-Katalysators oder in beiden Reaktionen zugegen sein.
Die Gegenwart des Chlorwasserstoffes in der Halogenierungsreaktion und/oder der Friedel-Kraft-Reaktion mit Benzol ist ein kennzeichnendes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens und es wird angenommen, dass dadurch die bedeutende Wirksamkeit des erfindungsgemässen Verfahrens erzielt wird. Es ist überraschend, dass das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden kann, wenn man fremden Chlorwasserstoff zuführt, u. zw. auf Grund der Tatsache, dass die Reaktion der N-Aminoacetyl-5-chlor-N- - methylanthranilsäure mit einem Halogenierungsmittel sowie die nachfolgende Reaktion mit Benzol in Gegenwart eines Friedel-Kraft-Katalysators die Bildung eines Halogenwasserstoffes begleitet.
Die Menge an zugegebenem Chlorwasserstoff kann zwischen 0, 1 bis 100 Moläquivalente, bezogen auf die Menge der N-Aminoacetyl-5-chlor- - N-methyl-anthranilsäure, schwanken. Wenn der Chlorwasserstoff in das Reaktionssystem vor der Halogenierung eingeführt wird, so kann der Chlorwasserstoff vorzugsweise in einer Menge von 0, 1 bis 50 Moläquivalente, bezogen auf die Anthranilsäure-Reaktionskomponente, insbesondere in einer Menge im Bereich von 1 bis 15 Moläquivalenten, zugegen sein. Wenn der Chlorwasserstoff in das Reaktionssystem nach der Halogenierung eingeführt wird, so kann er vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 50 Moläquivalenten, bezogen auf die Anthranilsäure-Reaktionskomponente, insbesondere in einer Menge im Bereich von 1, 5 bis 20 Moläquivalenten zugegen sein.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird beispielsweise Chlorwasserstoff in ein Gemisch von Benzol und N-Amino-acetyl-5-chlor-N-methyl-anthranilsäure eingeblasen. In diesem Falle kann der Chlorwasserstoff in das Gemisch so lange eingeblasen werden, bis letzteres mit dem
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Chlorwasserstoff gesättigt ist. Alternativ kann der Chlorwasserstoff in Form einer Lösung in einem organischen
Lösungsmittel, wie beispielsweise in Benzol, zugesetzt werden.
Das resultierende Gemisch wird sodann mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise
Phosphorpentachlorid, durch Zusatz des Halogenierungsmittels zum Gemisch reagieren gelassen. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch unter Eiskühlung oder bei einer geeigneten höheren Temperatur durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit in geeigneter Weise, je nach der angewendeten Reaktionstemperatur, von einigen Minuten bis mehrere 10 h gewählt werden kann.
Sodann wird der Friedel-Kraft-Katalysator, beispielsweise eine äquimolare Menge oder ein Überschuss an
Aluminiumchlorid, dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, wobei die Reaktion stattfindet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch auch bei einer geeigneten höheren Temperatur stattfinden und die Reaktionszeit wird in entsprechender Weise zwischen einigen Minuten und einigen 10 h, je nach der angewendeten Temperatur, gewählt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele, ohne auf diese beschränkt zu sein, näher erläutert.
Beispiel l : In eine Suspension von 4, 8 g (0, 02 Mol) fein pulverisierter N-Aminoacetyl-5-chlor-N- - methylanthranilsäure in 250 ml trockenem Benzol wurden 5, 1 g (etwa 0, 14 Mol) trockenes Chlorwasserstoffgas innerhalb einer Zeitperiode von etwa 20 min eingeblasen, wobei die Suspension unter 6 C in einem Eisbad gehalten wurde. Sodann wurden unter Rühren 14, 6 g (0, 07 Mol) Phosphorpentachlorid zur Suspension hinzugefügt und wurde das Rühren bei einer Temperatur von 60C weitere 40 min lang fortgesetzt. Das resultierende Gemisch wurde sodann mit 40 g fein pulverisiertem Aluminiumchlorid versetzt, wobei die
Temperatur des Gemisches unter 10 C gehalten wurde.
Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Eisbad durch ein Wasserbad ersetzt und das Reaktionsgemisch langsam erhitzt. Schliesslich wurde das Gemisch unter Rückfluss
10 min lang gerührt und in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure eingeschüttet, wonach die wässerige
Schicht abgetrennt, mit verdünntem wässerigen Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Der Extrakt wurde sodann mit Wasser gewaschen, über Nacht im Sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Sodann wurde zum öligen Rückstand eine geringe Menge Äther hinzugefügt, wobei Kristalle von 7-Chlor-l, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl- - 2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in einer Ausbeute von 5, 0 g (89%) erhalten wurden.
Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 128 bis 130 C und zeigte keinen Abfall des Mischschmelzpunktes mit einer authentischen Probe und stimmte im Infrarotspektrum mit der authentischen Probe überein.
Das oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass in der ersten Stufe kein Chlorwasserstoff eingeblasen wurde. Bei dieser Verfahrensweise wurde das Chlorwasserstoffgas in einer Menge von 7, 3 g (0, 2 Mol) nach der Reaktion mit dem Phosphorpentachlorid eingeblasen, wobei dasselbe wie oben angegebene Produkt erhalten wurde. Ausbeute 4, 6 g (82So)- Bei s piel 2 : 1 g (0, 004 Mol) N-Aminoacetyl-5-chlor-N-methylanthranilsäure wurde in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und 2 g (etwa 0, 05 Mol) trockenes Chlorwasserstoffgas wurden in die Suspension während einer Zeitperiode von 20 min eingeblasen. Die Suspension wurde mit 2, 4 g (0, 02 Mol) Thionylchlorid versetzt, wonach das Gemisch auf einem Wasserbad 2 h lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt wurde.
Der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Benzol und sodann mit 5 g Aluminiumchlorid versetzt, während das Gemisch auf einer Temperatur unter 10 C gehalten wurde. Sodann wurde das Gemisch erhitzt und 10 min lang unter Rückfluss gehalten, wonach es in ein Gemisch von Eis und verdünnter Salzsäure geschüttet wurde. Das erhaltene Gemisch wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Ausbeute 1, 0 g (85%).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-l, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on durch Umsetzung von N-Aminoacetyl-5-chlor-N-methylanthranilsäure mit einem Halogenierungsmittel gefolgt durch die
EMI2.1
Claims (1)
- Menge entsprechend 0, 1 bis 100 Moläquivalente, bezogen auf die Menge der N-Amino-acetyl-5-chlor-N-methylanthranilsäure zugesetzt wird.
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