DE2404590A1 - Neue imidazolderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

FATENTANWXLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMAND DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

TELEFON: 555476 8000 MÖNCHEN 2,

TELEGRAMME: KARPATENT MATHILDENSTRASSE 12

V. 41915/74· - Ko/Ne 31. Januar 1974

Kyowa.Gas Chemical Industry Co., Ltd. Tokyo (Japan)

Neue Imidazο!derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue Imidazolderivate. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Alkyl-4-cyanimidazol-5-carbamate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aminoimidazol-4-carbonitril und 5--Ä-minoimidazol-4-carboxamid aus diesen Carbamaten.

Me vorliegende Erfindung befasst sich mit neuen Alkyl-4-cyanimidazol-5-carbamaten der folgenden Formel:

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-Z-

worin R eine Alkylgruppe bedeutet. Die Verbindungen werden nachfolgend als CICA-R-Verbindungen bezeichnet.

In der vorstehenden Formel kann die Alkylgruppe sowohl geradkettig als auch verzweigtkettig sein und hat vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl-, Äthyl- n- oder iso-Propylgruppen, n-, iso- oder tert.-Butylgruppen, n-, iso- oder neo-Pentylgruppen und die n-Hexylgruppe. Die Methyl- und Äthylgruppen sind besonders günstig.

Geeignete Verbindungen der Formel I umfassen beispielsweise Methyl-^—cyanimidazol-^-carbamat, Äthyl-4—cyanimidazol-5-carbamat, n-Propyl-^-cyanimidazol^-carbamat, Isopropyl-4—cyanimidazol-ip-carbamat und n-Butyl-4-cyanimidazol-5-carbamat. Hiervon werden die Hethyl- und Äthyl-4~cyanimidazol-5-carbamate besonders bevorzugt, da Methanol und Äthanol das ^—Cyanimidazol-ip-carboxamid gu.t lösen.

Die neuen CICA-R-Verbindungen.gemäss der Erfindung zeigen ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit bei Leberstörungen, insbesondere bei Fettleber, bei oraler Verabfolgung und sind als Medikamente zur Behandlung von Leberstörungen wertvoll. Darüberhinaus sind sie von technischer Bedeutung als Zwischenprodukte zur Herstellung von 5-Aminoimidazol-4-carbonitril, das als AICN bezeichnet wird, der Formel

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II

und von 5-Aminoimidazol-4~carboxamid, das als AICA "bezeichnet wird, der folgenden Formel

Jl ^m

Die Verbindungen AICN der Formel II und AICA der Formel III sind Ausgangsinaterialien von technischer Bedeutung, aus denen Purinverbindungen, wie Adenin, Isoguanin, Hypqxanthin, Xanthin oder Guanin synthetisiert werden, welche Materialien zur Herstellung verschiedener Medikamente, Agrikulturchemikalien und Gewürzmittel und dgl. sind. AICA ist als solches eine interessante Verbindung als Kulti-" viermittel für Mikroorganismen und als als Medikament zur Behandlung von funktionellen Störungen der Leber. Verschiedene Verfahren zu seiner Herstellung wurden bereits vorgeschlagen. Die bekannten Verfahren zur Herstellung von AICN umfassen beispielsweise ein Verfahren, wobei Diaminomalonitril der Bestrahlung mit Licht von Wellenlängen von 300 bis y\Q mu ausgesetzt wird (japanische Patentschrift 608 710) sowie ein Verfahren, wobei 4-Cyanimidazol-5-carboxamid in wässriger Lösung der Hoffmann-Umsetzung unterworfen wird (japanische Patentschrift 501 674-). Beim ersteren ergibt sich AICN in einer Ausbeute von etwa 70 %, jedoch lässt sich die photochemische Reaktion im technischen Masstab nicht vorteilhaft ausführen. Das letztere Verfahren ist' auf

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_ Zi _

Grund der niedrigen Ausbeute an AICN technisch nicht zufriedenstellend«

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von AICA umfassen beispielsweise (1) ein Verfahren unter katalytischer Reduktion von 4-NitroimidazoI-5-carboxamid (A. Windaus und W. Langenbeck, Chem. 3er., Band 5&, Seite 683 0923)· (2) ein Verfahren unter Reduktion von Phenylasomalonanidin in Ameisensäure unter Cyclisierung (Montgomery, J.M.₅ Newson, K., and Shealy, Y.F., J. Org. Chem., Band 24, Seite 256 (1959)? (3) eis Verfahren unter Umsetzung von 2-Amino-2-amidinoacetamid-dihydrochiorid mit einem ortho-Ameisensäureester (Japanische Patentschrift 468 116) und (4) ein Verfahren unter Hydrolyse von AICN in einer alkalischen wässrigen Lösung (japanische Patentschrift 50Λ 680).

Die Verfahren (1) bis (3) umfassen eine Hehrzahl von komplizierten Stufen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und die Ausbeute an dem gewünschten AICA ist niedrig. Beim Verfahren (4) ist es notwendig, die Reaktion während einiger Stunden bei 100 bis 150° C unter Anwendung eines verschlossenen Druckreaktor auszuführen. Das stellt jedoch einen komplizierten Arbeitsgang und einen gefährlichen Arbeitsgang dar. Weiterhin hat das Verfahren den Fehler, dass das gewünschte AICA schwierig aus dem Reaktionsgemisch nach einem einfachen Verfahren abzutrennen ist und dass komplizierte und zeitraubende Trennverfahren erforderlich sind.

Es wurde jetzt gefunden, dass AICN und AICA von hoher Reinheit in guten Ausbeuten nach einem einfachen Verfahren durch Hydrolyse de"r CICA-R-Verbindungen der Formel I hergestellt werden können.

Gemäss der Erfindung können die CICA-R-Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt werden, wobei ein 4-Cyanimidazol-5-carboxamid der Formel IV, das als CICA

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24Q459Ö

bezeichnet wird,

IV

mit einem Halogenierungsmittel und einem Alkali in einem Alkohol der Formel

ROH

behandelt wird, worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat „

Nach diesem Verfahren erleidet die Cyangruppe in der 4-Stellung der Formel IV keine Änderung, sondern die Carboxamidgruppe in der 5-Stellung reagiert selektiv und kann in eine Carbamatgruppe umgewandelt werden. Es ist bekannt, dass Carbamatestergruppen leicht in Gegenwart von Alkali hydrolysiert werden und in Amingruppen umgewandelt werden. Im Fall der erfindungsgemässen CIGA-R-Verbindungen gemäss der Erfindung können die gewünschten CICA-R-Verbindungen stabil selbst dann isoliert werden, falls die Reaktion in einem Alkohol- der eine geringe Menge Wasser enthält, durchgeführt wird.

Die bevorzugten Alkohole der Formel V sind solche mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Alkohole sind Methanol,' Äthanol, n- oder iso-Propanol, n-, iso- oder tert.-Butanol, n-Pentanol und n-Hexanol. Methanol und Äthanol sind besonders geeignet für den technischen Betrieb. Die Alkohole sind vorzugsweise wasserfrei, es können jedoch auch solche mit einem Gehalt bis zu 4-0 % Wasser verwendet werden. Da jedoch die Ausbeute der. CICA-R-Verbindungen bei

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Zunahme des Wassergehaltes abnimmt, sollte der Vassergehalt des Alkohols so gering wie möglich sein. Vorzugsweise beträgt deshalb der Wassergehalt des AlkohcLs nicht mehr als Λξ> Gew.%.

Sämtliche allgemein zur Halogenierung von organischen' Verbindungen eingesetzten Halogenierungsmittel können erfindungsgemäss eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind die Halogenelemente, wie Chlor oder Brom, Hypohalogensäuresalze, wie Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumhypobromit oder Kaliumhypobromit und Hypohalogensäuren, wie Hypochlorsäure oder Hypobromsäure.

Als erfindungsgemäss eingesetzten Alkali können beispielsweise Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium oder Magnesium, Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat, ver wendet werden.

Die Reaktion kann ausgeführt werden, indem CICA, das Halogenierungsmittel und das Alkali in Kontakt miteinander im Alkohol gebracht werden. Die Reihenfolge der Zugabe dieser Verbindungen ist nicht kritisch. Beispielsweise kann CICA zunächst zu dem das Alkali gelöst enthaltendem Alkohol zugesetzt werden und dann kann das Halogenierungsmittel zugesetzt werden. Oder es ist möglich, das Halogenierungsmittel zu dem Alkohol mit dem darin gelösten Alkali zuzusetzen und dann die Verbindung CICA zuzugeben. Alternativ kann auch eine alkoholische Lösung von CICA, die das Alkali enthält, mit einer wässrigen Lösung des Halogenierungsmittels kontaktiert werden.

Die Menge des Alkohols sollte mindestens äquimolar zu CICA sein und vorzugsweise im Überschuss gegenüber CICA, damit er als Lösungsmittel wirken kann. Die Mengen an HaIo-

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genierungsmifctel und Alkali können äie 1- "bis 5£^ache molare Menge, bezw. 2- bis 20faehe molare Menge, jeweils bezogen auf-CICA, Torzugsweise die 1,2- bis 2fache molare Menge bzi-r. die 2,5- bis 5fache molare Menge" betragen. Wenn die Mengen an Halogenierungsmittel und Alkali zu gering sind, verläuft die Umsetzung langsam und andererseits ergeben zu grosse Mengen eine Neigung zur" Abnahme der Selektrivität für CXCA-R-Verbindungen.

Eeaktionstemperatur und Reaktionszeit sind nicht kritisch, sondern können innerhalb weiter Bereiche in Abhängigkeit von Alkohol₉ Halogenierungsmittel und eingesetztem Alkali variiert werden. Im allgemeinen kann die Reaktion bei -10 bis +30° C, vorsugsweise -5 bis -5-5° C₉ während eines Zeitraums von 0,1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Stunden, ausgeführt werden. Um die !Reaktion au beendigen, wird es häufig bevorzugt, das Reaktionsgemisch nach der vorstehenden Reaktion !fahrend 0,1 bis 5 Stunden, üblicherweise 0,25 bis 2 Stunden, auf Rückflusstemperatur zu erhitzen.

Das erhaltene Reaktionsgemisch kann als solches für die anschliessende Umsetzung verwendet weröjn oder die CICA-R-Verbindungen können hieraus isoliert werden.

Me Isolierung der CIOA-R-Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch kann entsprechend üblichen Yerfahren ausgeführt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, neutralisiert und zur Trockenheit eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird mit ei nem Alkohol, beispielsweise Äthanol, extrahiert und der Extrakt erneut zur Trockenheit eingedampft, worauf der Rückstand beispielsweise aus Wasser umkristallisiert werden kann.

Dabei werden die CICA-R-Verbindungen von hoher Reinheit üblicherweise in einer Ausbeute bis hinauf zu mehr als 80 %

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erhalten.Diese Produkte können direkt als Medikamente verwendet werden, wie vorstehend angegeben, oder können zur Herstellung von AICN und AICA eingesetzt werden, welche sehr wichtige Materialien zur Herstellung von Purinverbindungen .sind.

Es wurde gefunden, dass die neuen CICA-R-Verbindungen gemäss der Erfindung, die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurden, in AICN und AICA von hoher Reinheit üblicherweise in einer Ausbeute bis hinauf zu mehr als 90 % einfach durch Hydrolyse erhalten werden können und dass durch Variierung der Hydrolysebedingungen lediglich eines der Materialien AICN oder AICA selektiv hergestellt werden kann. Spezifisch wurde gefunden, dass die Hydrolyse von CICA-R-Verbindungen in Wasser oder einer wässrigen Lösung, die einen aliphatischen Alkohol mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen in einer Konzentration von nicht mehr als 50 Gew.% enthält, AICN in einer Ausbeute bis hinauf zu mehr als 90 % ergibt.

Gemäss einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung ergibt sich somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aminoimidazol-4-carbonitril (AICN) der Formel

II

wobei ein Alkyl-4-cyanimidazol-5-carbamat (CICA-R) der !formel

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2Α0Λ59Ο

H-COOR

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Alkalis in Wasser oder einer wässrigen Lösung, welche einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis M- Kohlenstoff- atomen in einer Konzentration von nicht mehr als 50 Gew.% enthält, hydrolysiert wird.

Die vorstehende Hydrolyse kann in Wasser und gewünschtenfalls in einer wässrigen Lösung, die einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, n- oder iso-propanol, oder n-, iso- oder tert.-Butanol, vorzugsweise Methanol und Äthanol, in einer Konzentration von nicht mehr als 50 Gew.%, vorzugsweise nicht mehr als 30 Gew.% enthält, ausgeführt werden. Im allgemeinen ergeben wässrige Lösungen mit einem niedrigeren Alkoholgehalt höhere Ausbeuten.

Falls die Hydrolyse anschliessend an die Herstellung der CICA-R-Verbindungen ausgeführt wird, ist es überhaupt nicht notwendig, die CICA-R-Verbindungen aus dem erhaltenen

Reaktionsgemisch zu isolieren, sondern das Reaktionsgemisch kann so, wie es erhalten wurde, unter den vorstehend aufgeführten Bedingungen unter Zusatz eines Alkalis und der erforderlichen Menge Wasser oder einer wässrigen Lösung, die den aliphatischen Alkohol enthält, hydrolysiert werden.

Das Hydrolysekatalysator verwendete Alkali kann aus solchen bestehen, wie sie bei den gewöhnlichen Hydrolysen verwendet werden, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat. Die eingesetzte

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Menge des Alkalis kann entsprechend der Art der CICA-R-Verbindung oder Hydrolysebedingungen variiert werden. Es ist Jedoch vorteilhaft, dass das Alkali in einer 1,2- bis 7f&chen molaren Menge, vorzugsweise 1,5- bis Afachen molaren Menge,-bezogen auf die Menge von CICA-R, und in einem solchen Verhältnis, dass die Alkalikonzentration des Reaktionsgemisches O,1n bis 9n, vorzugsweise 0,5n bis 5n ist, zugesetzt wird.

Die Hydrolysereaktion schreitet selbst bei Raumtemperatur fort, jedoch beträgt die günstige Hydrolysetemperatur 50 bis 100° C, vorzugsweise 70 bis 100° C. Vorzugsweise wird die Reaktion während eines Zeitraumes von 0,5 bis 3 Stunden, üblicherweise 0,5 bis 2 Stunden, durchgeführt. Falls die Reaktion bei höheren Temperaturen und/oder während eines längeren Zeitraumes ausgeführt wird, kann auch AICA mit der hydrolysiert en Cyangruppe in der 4—Stellung auftreten. Falls beispielsweise die alkalische Hydrolyse bei 70° C während 3 bis 10 Stunden durchgeführt wird, wird das AICA als Hauptprodukt gebildet.

Die Abtrennung des AICN-aus dem Reaktionsgemisch, welches hauptsächlich aus AICN besteht, kann nach üblichen Verfahren bewirkt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch im Kontakt mit einem Kationenaustauschharz vom Wasserstoff-Ionentyp kontaktiert, so dass das AICN an dem Harz adsorbiert wird. Das Harz wird dann mit Wasser gewaschen und dann mit wässrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wird bei verringertem Druck getrocknet und der getrocknete Rückstand mit Aktivkohle entfäibtund aus Wasser umkristallisiert, wobei farblose Kristalle von AICN erhalten werden.

Es wurde auch gefunden, dass AICA von sehr hoher Reinheit in Form des Hydrochlorids isoliert werden kann, wenn das das AICA als Hauptprodukt enthaltende Reaktionsgemisch

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mit Salzsäure oder Schwefelsäure neutralisiert wird, das Lösungsmittel beispielsweise durch Trocknen entfernt"wird, der getrocknete Feststoff mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propänol oder Butanol extrahiert wird und trockenes Chlorwasserstoffgas in den Extrakt eingeblasen wird, so dass das Hydrochlorid von AICA ausfällt. Zu diesem Zeitpunkt wird auch das Nebenprodukt AICN in sein Hydrochlorid überführt. Da dies jedoch in Alkohol löslich ist,kann das AICN- Hydrochlorid von dem AICA-Hydrociilorid abgetrennt werden. Falls das AICA aus einem AICA als Hauptprodukt enthaltenden Reaktionsgemisch abgetrennt wird, kann auch wirksam ein Verfahren angewandt werden, wobei das Reaktionsgemisch zur Trockenheit eingedampft wird, es mit einem Alkohol unter Erhitzen mit Rühren auf 65 bis 90° C während 0,5 bis 2 Stunden extrahiert wird, die unlöslichen, anorganischen Salze entfernt werden, gewünscht enf al Is der Extrakt mit Aktivkohle entfärbt wird und. getrocknetes Chlorwasserstoffgas in den Extrakt eingeblasen wird, so dass das Hydrochlorid von AICA ausfällt. Der verwendete Alkohol besteht aus einem niedrigen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Methanol, Äthanol, n-Propanol und iso-Propanol werden auf Grund ihrer guten Lösungskraft für AICA bevorzugt. Die Menge des Alkohols variiert entsprechend der Art des Alkohols. Beispielsweise beträgt wie 10 bis 20 Teile bei Methanol, 20 bis JO Teile bei Äthanol und 50 bis 100 Teile bei Propanol,, wobei sämtliche Teile je Teil AICA angegeben sind.

Dieses Verfahren macht es möglich, das AICA-Hydro-chlorid in einer Reinheit bis hinauf zu etwa 97 oder 98 % zu isolieren und es ist technisch sehr wertvoll als Material zur Herstellung von Medikamenten, bei denen eine hohe Reinheit erforderlich ist. Das AICA-Hydrochlorid kann direkt als Ma-

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terial zur Herstellung von Medikamenten, Agrikulturchemikalien und Gewürzmitteln und dgl. verwendet werden. Es ist jedoch auch möglich, eine wässrige Lösung des AICA-Hydrochlorids herzustellen und es mit einem Alkali, wie Ammoniak, zu neutralisieren, um es in das freie AICA zu überführen.

Es wurde auch gefunden, dass, falls die CICA-R-Verbindungen gemäss der Erfindung mit Salzsaurehydrolysxert werden, das AICA in einer Ausbeute von mehr als 90 % erhalten werden kann und das AICA aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch leicht abzutrennen ist.

Diese saure Hydrolyse kann in Gegenwart von Chlorwasserstoff säure in Wasser oder einer wässrigen Lösung, welche mindestens 60 % eines niederen aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol enthält, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bei 30 bis 150 C, vorzugsweise 50 bis 108° C, ausgeführt. Die Reaktionszeit differiert entsprechend der Reaktionstemperatur, beträgt jedoch üblicherweise 5 bis 60 Minuten. Venn die Reaktionstemperatur 50 bis 108° C beträgt, ist ein Zeitraum von 5 his 60 Minuten ausreichend. Die Konzentration der Salzsäure in der wässrigen Lösung beträgt günstigerweise mindestens 30 %, vorzugsweise 34- bis 36 %, und es ist vorteilhaft, dass die Menge der CICA-R-Verbindung in der wässrigen Lösung 10-bis 25 %» vorzugsweise 15 bis 20 %, beträgt.

Die Abtrennung und Gewinnung des AICA-HydroChlorids aus dem Reaktionsgemisch ist sehr leicht, da die Abkühlung des Reaktionsgemisches nach der Umsetzung die Ausfällung der Rohkristalle des AICA-Hydrochiοrids ergibt. Auf Grund der leichten Abtrennung und Gewinnung des AICA-HydroChlorids ist das saure Hydrolysenverfahren für die CICA-R-Verbindungen von technischen Betrieb her gesehen sehr vorteilhaft.

Das rohe AICA-Hydrochlorid kann nach üblichen Ver-

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fahren gereinigt werden. Beispielsweise kann ein AICA-Hydrochlorid von hoher Reinheit sogar durch Waschen des rohren AlCA-Hydrochlorids mit einem Lösungsmittel, welches selbst das AICA-Hydrochlorid nicht löst, beispielsweise einem Alkohol, wie Äthanol, erhalten v/erden. Weiterhin kann das AICA-Hydrochlorid quantitativ in das freie AICA durch Neutralisation mit einem Alkali, wie Ammoniak, umgewandelt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung im einzelnen.

Beispiel 1

2,6 g metallisches· Natrium wurden in 40 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf 0° C abgekühlt und 2,04 g CICA zugesetzt. Nachdem das CICA vollständig gelöst war, wurden 2,4 g Brom tropfenweise unter kräftigem Rühren zugefügt. Während dieses Zeitraumes wurde die Reaktionstemperatur bei O bis 2° C gehalten- Nach der Zugabe des Broms wurde das Reaktionsgemisch weiterhin bei 0 bis 2 C während 30 Minuten gerührt und dann unmittelbar in ein auf 80° C erhitztes V/asserbad gebracht, worauf 30 Minuten am Rückfluss erhitzt wurde. 3n-Salzsäure wurde zum Reaktionsgemisch zur Neutralisierung zugesetzt und das Gemisch zur Trockenheit bei verringertem Druck unter Anwendung eines Drehverdampfers verdampft. Der Rückstand wurde mit 300 ml Äthanol extrahiert.. Der Extrakt wurde erneut zur Trockenheit abgedampft und der erhaltene Feststoff aus Wasser umkristallisiert, wobei 2,05 g (Ausbeute 82,3 %) Methyl-4-cyanimidazol-5~carbamat (CICA-Me) als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300° C erhalten wurden. Die Elementaranalysenwerte der Kristalle waren die folgenden: ·

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Gefunden: C 45,55 %, H 5,60 %, N 55,80 %

Berechnet: C 45,58 %, H 5,64 %, N 55,72 %

Im Infrarot-Absorptionsspektrum dieser Kristalle traten die im folgenden angegebenen Absorptionsspektren der Bindungen auf:

-C=N 2250 cm"¹

-N-H 5540 cm"¹, 5200 cm"¹

-C=O 1705 cm"¹.

Die folgende Absorption trat im Ultraviolett-Absorptionsspektrum dieser Kristalle auf.

PH4

max

25O mil

Im NMR-Spektrum dieser Kristalle traten Spitzen entsprechend folgenden Stell'ungen auf:

10,2 ppm, 7,6 ppm, 5,7 ppm, 5,4 ppm.

Wenn die Kristalle einer Papier-Chromatographie unter Anwendung einer Entwicklerlösung aus n-Butanol, Wasser und Wäure in einem Verhältnis von 4:1:1 unterworfen wurden, wurde ein R_f von 0,81 festgestellt.

Beispiel 2

2 g Kaliumhydroxid und 2,04 g CICA wurden in 200 ml Methanol gelöst und, während die Reaktionstemperatur bei

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0° C gehalten wurde, wurden 21 ml einer 10%igen, wässrigen Lösung von Natriumhypochlorit tropfenweise zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0° C während weiterer 30 Minuten gerührt und dann unmittelbar in einauf 80° C erhitztes Wasserbad gegeben, worauf während 20 Minuten am Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dem gleichen Auftrennverfahren wie in Beispiel 1 unterworfen, wobei 2,01 g (Ausbeute 80,7 %) an ClCA-Me erhalten wurden.

Beispiel 3

10 ml Methanol und 0,5 g Natriumhydroxid wurden zu 10 ml einer 10%igen, wässrigen Lösung von Natriumhypochlorit zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0° C unter kräftigem Rühren gehalten und eine Lösung von 1,00 g CICA und 0,5 g Natriumhydroxid in 80 ml Methanol wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0° C während weiterer 30 Minuten gerührt und dann bei erhöhter Temperatur während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dem gleichen Auftrennverfahren wie in Beispiel 1 unterzogen und dabei 0,92 g (Ausbeute .75*4 °/°) an CICA-Me erhalten.

Beispiel 4

2,6 g metallisches Natrium wurden in 1QO ml n-Butanol gelöst. Die Lösung wurde auf 0° C abgekühlt und 2,04 g CICA wurden zugesetzt. Nachdem das CICA vollständig gelöst war, wurden 2,4 g Brom tropfenweise unter kräftigem Rühren zugefügt. Während dieses Zeitraums wurde die Reaktionstemperatur bei 0° C gehalten. Nach der Zugabe des Broms wurde das Reaktionsgemisch bei 0 bis 2° C während weiterer

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30 Minuten gerührt und dann auf 90° C während 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dem gleichen Auftrennverfahren wie in Beispiel 1 unterworfen und ergab 14 g (Ausbeute 68,6 %) an Butyl-^cyanimidazol-^-carbamat (CICÄ-Bu) mit einem Schmelzpunkt von mehr als 300° C. Die Elementaranalysewerte des Produktes waren die folgenden:

Gefunden: C 51,86 %, H 5,80 %, N 26,96 %

Berechnet: C 51,92 %, H 5,81 %, N 26,91 %

Infrarot-Absorptionsspektrum:

-C=N 2230 cm"¹

-N-H 3338 cm"¹, 3200 cm"¹

-C=O 1703 cm"¹

Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max 251 mu

Beispiel 5

50 ml Wasser wurden zu 250 ml Äthanol zugegeben und 5 g Kaliumhydroxid und 2,04 g CICA wurden in dem erhaltenen Gemisch gelöst. Unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von 2,4 g Brom in 20 ml Äthanol tropfenweise zu dem -^eaktionsgemisch im Verlauf von 20 Minuten zugefügt. Während dieses Zeitraumes wurde die Reaktionstemperatur bei -1⁰C bis 2° C gehalten. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weiterhin bei 0° C während 20 Minuten gerührt und im Verlauf 1/Stunde wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Rückflussteiaperatur erhöht, bei der das Reaktionsgemisch

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während 15 Minuten am Rückfluss erhitzt wurde. Die gleiche Behandlung des Reaktionsgemisches wie in Beispiel 1 ergab 1,69 S (62,6 %) an Äthyl-4-cyanimidazol-5-carbamat (CICA-Et) mit einem Schmelzpunkt von oberhalb 300° C. Die Elementaranalysewerte dieses Produktes waren die folgenden:

Gefunden: C 46,?0 %, H 4,50 %, N 31,06 %

Berechnet: C 46,6? %, H 4,48 %, N 51,10 %

Infrarot-Absorptionsspektrum:

-1

■ 2230 cm
-N-H 3400 cm"¹, 3200 cm"¹

-0*0 1703 cm"¹

Ultraviolett-Absorptionsspektrum: )i max 250 mi

Beispiel 6

1,32 g metallisches Natrium wurden in 200 ml iso-Propylalkohol gelöst. Die Lösung wurde auf 0° C abgekühlt und 2 g CICA wurden zugesetzt. Die Temperatur der Lösung wurde bei -1° C bis +1° C gehalten und 1,66 g trocknes Gas unter kräftigem Rühren im Verlauf von 30 Minuten eingeblasen. Das Reaktionsgemiseh wurde bei -1° C bis 1° C während 30 Minuten gerührt und dann während 20 Minuten bei Rückflusstemperatur erhitzt. 1 g NH^Cl wurde zu dem Reaktionsgemiseh zugesetzt und das Gemisch zur Trockenheit bei verringertem Druck eingedampft.

Der erhaltene Peststoff wurde aus 200 ml Wasser um-

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kristallisiert und ergab 2,18 g (Ausbeute 76,3 %) an CICA-Isopropyl, welches einen Schmelzpunkt von oberhalb 300° C hatte. Die Elementaranalysewerte dieses Produktes waren die folgenden: /

Gefunden: C 46.,7O %, H 4,50 %, N 31,06 %

Berechnet: C 46,67 %, H 4,48 %', N 31,10 %.

Infrarot-Absorptionsspektrum: '

-C=N 22 30 cm-"¹

-N-H 3400 cm~¹, 3200 cm"¹

-C=O 1703 cm"¹

Ultraviolett-Absorptionsspektrum:

max 25O ma

Beispiel 7

2,00 g CICA-Me wurden in 10 ml einer wässrigen,' 6n-Lösung von Natriumhydroxid gelöst und die Lösung auf 100° C während 1 Stunde erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wurde durch eine mit Amberlite IR-120 (H⁺) (Ionenaustauschharz) gefüllte Kolonne geleitet. Dann wurde das Harz gründlich mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann wurde wässriges 3ü-Ammoniak durch die Kolonne geleitet. Das erhaltene Eluat wurde bei verringertem Druck konzentriert, mit Aktivkohle entfärbt und dann aus Wasser umkristallisiert, wobei farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 129° C erhalten wurde. Die Elementaranalysewerte der Kristalle waren die folgenden

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und entsprechend denjenigen von AICN:

Gefunden: C 44,40 %, H 3,84 %, N 51,7 %

Berechnet: C 44,44 %, H 3,73 %, N 51,83 %.

Die Menge der erhaltenen Krisballe betrug 1,19 g und die Ausbeute betrug 91,7 %·

Beispiel 8

2,0 g CICA-Et wurden in 10 ml einer wässrigen 6n-Lösung von Natriumhydroxid gelöst und dann wurde die Lösung auf 100° C während 1 Stunde erhitzt. Das Reaktxonsgemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt und ergab 1,05 g (Ausbeute 87,5 %) ^a AICN.

• Beispiel 9

1,50 g CICA-Bu wurden zu einer Lösung aus' 2 g Kaliumhydroxid, 10 ml Methanol und 10 ml Wasser zugegeben und die Lösung auf 70° C während 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt und ergab 0,608 g (Ausbeute 78,4 %) an AICN.

Beispiel 10

Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 7 wurden 2,0 g CICA-Et in 20 ml einer wässrigen 3*i-Lösung von Natriumhydroxid gelöst und die Lösung auf 100° C während des in der nachfolgenden Tabelle I angegebenen Zeitraumes erhitzt. Dann wurde das AICN aus den erhaltenen Reaktionsgemischen in d^r gleichen Weise wie in Beispiel 7 abgetrennt. Die Er-

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gebnisse sind gleichfalls in Tabelle I enthalten.

	Tabelle I	Ausbeute (%)
Versuch	Reaktionszeit (Stunden)	56 ^ 82 •62
1 2 3	0,5 2,5 Beispiel 11

2,4 g Brom wurden zu einem Gemisch aus 4-0 ml Methanol, 2,6 g metallischem Natrium und 2,04- g CTCA zugesetzt, wobei die Temperatur bei 0° C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann am Rückfluss während 30 Minuten zur Bildung von CICA-Me erhitzt.

1 g Natriumhydroxid und 50 ml V/asser wurden zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch zugefügt und das Gemisch bei 68° C während 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dem gleichen Auftrennverfahren wie in Beispiel 7unterworfen und ergab 1,16 g AICN (Ausbeute., bezogen auf CICA 71,6 %).

Beispiel 12

2 g CICA und 1,32 g metallisches Natrium wurden in 100 ml Methanol gelöst und unter Rühren wurden 1,66 g Chlorgas in die Lösung im Verlauf von 30 Minuten eingeblasen. Während dieses Zeitraumes wurde die Temperatur der Lösung bei 0 bis 2⁰C gehalten. Nach der Einleitung des Chlorgases wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und während 15 Minuten bei der Rückflusstemperatur zur Bildung

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von CICA-Methyl erhitzt. Eine wässrige 12n-Lösung von Na-' triumhydroxid (50 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch während 9 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt, worauf mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert wurde und das Gemisch zur Trockenheit bei verringertem Druck eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 100 ml heissem Äthanol extrahiert und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in den Extrakt eingeleitet, so dass AICA-Hydrochlorid in einer Menge von 1,83 g (Ausbeute 75,7 %) erhalten wurden,-welches einen Schmelzpunkt von 255»5° G

Beispiel 13

2,00 g CICA-Me wurden zu 10 ml einer 35%igen, wässrigen Salzsäurelösung zugesetzt und die Lösung auf 95° C während 20 Minuten erhitzt. Das CICA-Me wurde vollständig nach 2 Minuten seit Beginn des Erhitzens gelöst und das Reaktionsgemisch nahm eine hellgelbe Farbe an und'wurde durchsichtig. Nach der Umsetzung wurde das Reakbionsgemisch in einen Kühlschrank gebracht und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 255»0° C erhalten wurde. Die Elementaranalysewerte der Kristalle waren die folgenden und entsprachen denjenigen von AICA-Hydrochlorid: .

Gefunden: C 29,40 %, H 4,38 %, N 34,59 %

Berechnet: C 29,55 %, H 4,34 %, N 34,46 %.

Die Menge des erhaltenen AICA-Hydrochlorids betrug 1,72 g (Ausbeute 88,2 %). "

Zu 1 g des AICA-Hydrochlorids vmrden 4 ml an wässrigem

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3n-Ammoniak zugesetzt. Das Reaktionsgemisch, wurde bei verringertem Druck eingeengt und "bildete 0,755 g (Ausbeute 97,4 %) Rohkristalle von AICA. Ein Teil der Kristalle wurde aus V/asser umkristallisiert und ergab* farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 169° C. Die Elementaranalysewerte der Kristalle war folgendeund entsprachen denjenigen von AICA.

Gefunden: C 38,02 %, H 4,76 %, N 44,48 %

Berechnet: C 38,09 %, H 4,80 %, N 44,43 %

Beispiel 14

2,00 g CICA-Et wurden zu 10 ml einer 36%igen, wässrigen Salzsäurelösung zugegeben und die Lösung wurde auf 60 C während 50 Minuten erhitzt. Nach 7 Minuten seit Erhitzen war das CICA-Et vollständig gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde schwach-gelb und durchsichtig. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch dem gleichen Auftrennverfahren wie in Beispiel 13 unterzogen und ergab 1,52 g (Ausbeute 84,1 %) an AICA-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 254,5° C

Beispiel 15

1,50 g CICA-Bt wurden zu 10 ml einer 36%igen, wässrigen Salzsäurelösung zugegeben und die Lösung wurde auf 100° C während 15 Minuten erhitzt. Innerhalb von 2 Minuten nach dem Erhitzen war das CICA-Bt vollständig gelöst und das Reaktionsgemisch wurde hellgelb und durchsichtig. Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch dem gleichen Auftrennverfahren wie in Beispiel 13 unterworfen und ergab 0,930 g (Ausbeute 79>8 °/o) an AICA-Hydrochlorid mit einem Schmelz-

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punkt von 254-, 5° C.

Beispiel 16

Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 13 wurde CICA-He zu 10 ml einer 36%igen, wässrigen Sale säur elö sung zugesetzt und die Lösung auf. 100° C während des in der · Tabelle II angegebenen Zeitraumes erhitzt. Nach der Umsetzung wurde das AICA-Hydrochlorid von dem Realcfcionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 abgetrennt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II enthalten.

	Tabelle II	Ausbeute (%)
Versuch	Reaktionszeit '(Minuten)	66,1 85,2 75,7
1 2 3	5 15 25

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Claims (24)

1. Patentansprüche Alkyl-4-cyanimidazol-5-carbamate der Formel

   Kj

   worin R eine Alkylgruppe bedeutet.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. 5· Als Verbindung nach Anspruch 1 Methyl-4-cyanimidazol-5-carbamat.
4. 4. Als Verbindung nach Anspruch 1 Äthyl-4-cyanimidazol-5-carbamat.
5. 5· Als Verbindung nach Anspruch 1 Butyl-4-cyanimidazol-5-carbamat.
6. 6. Als Verbindung nach Anspruch 1 Propyl-4-cyanimi-idazol-5-carbamat.
7. 7· Verfahren zur Herstellung von Alkyl-4— cyanimidazol-5-carbamaten der Formel

   :-coor

   worin R eine Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Cyanimidazol-5-carboxamid der Formel

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   <x

   mit einem Halogeniermittel und einem Alkali in einem Alkohol der Formel

   ROH

   worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzt, behandelt wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol
   verwendet wird.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 7 bis 9» dadurch gekennzeichnet, dass ein wasserfreier Alkohol verwendet wird.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 7 bis 9» dadurch gekennzeichnet, dass ein wasserhaltiger Alkohol mit einem Wassergehalt bis zu 40 Gew,% verwendet wird*
12. 12. Verfahren nach Anspruch 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenierungsmittel Chlor, Brom, Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Natriumhypobromit oder Kaiiumhypobromit verwendet wird.
13. 15« Verfahren nach Anspruch 7 "bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkali Natrium, Natriumhydroxid,. Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat verwendet
    wird.
14. 14« Verfahren nach Anspruch 7 bis 13_t dadurch gekenn-

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    zeichnet, das die Umsetzung bei einer Temperatur von -5 bis +5° G durchgeführt wird.
15. 15· Verfahren zur Herstellung von 5 carbonitril der Formel

    /CN

    dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkyl-4-eyaTiimidazol-5-carbamat der Formel.

    NH-COOB "

    worin R eine Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Alkalis in Wasser oder einer wässrigen einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in einer Konzentration von nicht mehr als 50 Qew.% enthaltenden Lösung hydrolysiert wird.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15r dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Wasser durchgeführt wird.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkali,Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat verwendet wird.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, dass 4-Cyanimidazol-5-carboxamid der Formel

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    OC

    mit einem Halogeniermittel und einem Alkali in einem Alkohol der Formel

    ROH

    worin R eine Alkylgruppe bedeutet, "behandelt wird und das erhaltene Reaktionsgemisch in Gegenwart eines Alkalis in Wasser oder einer wässrigen Lösung, die bis zu 50 Gew.% eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis M- Kohlenstoff atomen enthält, hydrolysiert wird.
19. 19· Verfahren nach Anspruch 15 ^is 18,-dadurch gekennzeichnet, dass eine Konzentration des Alkalis von 0,1-bis 9n angewandt wird.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei 50 bis 100° C durchgeführt wird.
21. 21. Verfahren zur Isolierung von 5-Aminoimidazol-4-carboxamid-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkyl-4-cyanimidazol-5-carbamat der Formel

    ira-cooR

    H '

    worin R eine Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Alkalis

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    2A04590

    in V/asser oder einer wässrigen, bisjzu 50 Gew.% eines aliphatischen Alkoholes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthaltenden Lösung hydrolysiert wird, das erhaltene Reaktionsgemisch mit Salzsäure oder Schwefelsäure neutralisiert wird, das Lösungsmittel entfernt wird, das erhaltene 5-Aminoimidazol-4-carboxamid mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol extrahiert wird und trockenes Chlorwasserstoffgas in den Extrakt unter Ausfällung von 5-Aminoimidazo1-4-carboxamid-hydrochlorid eingeblasen wird.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass als niederer aliphatischer Alkohol Methanol,Äthanol, Propanol oder Butanol verwendet wird.
23. 23. Verfahren zur Herstellung von ^- carboxamid der Formel

    oder dessen Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkyl-^i—cyanimidazol-^-carbamat der Formel

    IT

    worin R eine Alkylgruppe ist, unter Anwendung einer wässrigen Salzsäurelösung hydrolysiert wird.
24. 24. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass eine Konzentration der wässrigen Salzsäurelösung von 34 bis 36 % angewandt wird.

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