DE2614411A1

DE2614411A1 - Verfahren zur herstellung von alpha-aminosaeure

Info

Publication number: DE2614411A1
Application number: DE19762614411
Authority: DE
Inventors: Shun Inokuma; Takeshi Yamahara
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1975-04-03
Filing date: 1976-04-02
Publication date: 1976-10-14
Also published as: NL7603471A; FR2306195A1; US4082767A; JPS51115402A; FR2306195B1; IT1058773B; JPS5811421B2; GB1507608A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von QC -Aminosäuren.

Φ-Aminosäuren eignen sich als Nahrungsmittel, Futtermittel und Arzneimittel sowie als Zwischenprodukte für die Herstellung von Agrikulturchemikalien, Arzneimitteln sowie Verbindungen mit hohem Molekulargewicht. Es ist bekannt, eine Hydantoinverbindung zur hydrolysieren, um den Hydantoinkern abzuspalten, wobei eine entsprechende ^-Aminosäure erhalten wird. Eine erhebliche Anzahl von Hydrolyseverfahren ist bereits bekannt. Beispielsweise ist ein Verfahren bekannt, welches darin besteht, ein Hydantoin in Gegenwart einer Alkalimetall-

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Verbindung (beispielsweise Natriumhydroxid) oder einer Erdalkalimetallverbindung zu hydrolysieren. Diesem Verfahren haftet der Nachteil an, daß wenigstens eine äquimolare Menge der Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindung erforderlich ist, um die Hydrolyse in wirksamer Weise durchzuführen. Außerdem ist eine große Menge einer Säure (beispielsweise Schwefelsäure) notwendig, um die erhaltene Gif-Aminosäure zu isolieren. Darüber hinaus ist bei der Durchführung einer Reinigungsstufe, d. h. einer Kristallisationsstufe, die bei der Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens angewendet werden muß, um die Alkalimetallsalze zu entfernen, mit denen die &-Aminosäuren verschmutzt sind, der Nachteil in Kauf zu nehmen, daß die Reinigungsausbeüte nicht immer zufriedenstellend ist.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, die bekannten Verfahren zur Herstellung von ^-Aminosäuren durch Hydrolyse einer Hydantoxnverbxndung zu verbessern. Es wurde gefunden, daß eine Hydantoxnverbxndung katalytisch in Gegenwart einer Imidazolverbindung als Katalysator hydrolysiert werden kann, wobei ohne weiteres Ä-Aminosäuren auf billige Weise erhalten werden, während die Bildung von Nebenprodukten in wirksamer Weise verhindert wird.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von

OC-Aminosäuren, welches darin besteht, katalytisch eine Hydantoxnverbxndung der Formel (I)

E₁ _ _>TrT . -■■■■■"'

"^ ^^*f ,ι TJTT *

i I

O = CC = O

.ν -■■:■ .

zu hydrolysieren, worin R₁ und R_ jeweils für sich für ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe stehen.

Unter dem Begriff "Alkyl" ist eine geradkettige oder verzweigte C.-Cg-Alkylgruppe zu verstehen, die gegebenenfalls mit einer

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C₁-C₂-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, C^-C-^-Alkylthiogruppe, Merkaptogruppe, Carbonylgruppe, Carboxylgruppe, Aiainogruppe, Cyanogruppe oder Indolylgruppe substituiert sein kann. Unter dem Begriff "Cycloalkyl" ist eine C₅-C_-Cycloalkylgruppe zu verstehen, die gegebenenfalls durch eine C--C₂-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Carbonylgruppe oder C^-C^-Alkylthiogruppe substituiert sein kann. Der Begriff "Alkenyl" umfaßt eine C₂-Cg-Alkenylgruppe mit einer Doppelbindung in dem Molekül, die durch eine C^C-j-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe oder Carbonylgruppe substituiert sein kann. Unter "Aralkyl" ist eine C₇-Cq-Aralkylgruppe zu verstehen, die durch eine C₁-C--Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, C -C^Alkylthiogruppe oder Merkaptogruppe substituiert sein kann. Unter "Aryl" ist eine Cp-Co-Arylgruppe zu verstehen, die gegebenenfalls durch eine Cj-C Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Cj-C^Alkylthiogruppe oder Merkapto gruppe substituiert sein kann.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Imidazolverbxndungen enthalten eine Verbindung der Formel (II) in dem Molekül, wobei die Formel (II) wie folgt ist,

■ —ΤΤ **

(II)

worin R-. für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe steht, und R₄, R₅ und R_g jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe bedeuten.

Unter dem Begriff "Alkyl" ist eine Cj-Cg-Älkylgruppe zu verstehen, die durch eine Carboxylgruppe, Aminogruppe, Merkaptogruppe oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann. Unter dem Begriff "Alkenyl" ist eine C₂-C₅~Alkenylgruppe zu verstehen, wobei eine C₂~Alkenylgruppe, d. h. eine Vinylgruppe, auch ihr Polymeres einschließt. Dieses Alkenyl kann durch eine Amingruppe, Carboxylgruppe, Merkapto-

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gruppe oder Hydroxylgruppe substituiert sein. Unter dem Begriff "Aralkyl" ist eine CU-Cg-Aralkylgruppe zu verstehen, die gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, Carboxylgruppe, Merkaptogruppe oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann. Unter "Aryl" ist eine Cg-Cg-Arylgruppe zu verstehen, die durch eine Aminogruppe, Carboxylgruppe, Merkaptogruppe oder Hydroxylgruppe substituiert sein kann.

Beispiele für Imidazolverbindungen sind folgende: Imidazol, N-Methylimidazol, 2,4,5-Triphenylimidazol, Histamin, 3-Methylimidazol, Jodimidazol, Benzimidazol, 2-Phenylbenzimidazol, Dimethylimidazol, N-Äthylimidazol oder 3-Äthylimidazol oder ein Homopolymeres von N-Vinylimidazol, 5-Vinylimidazol oder Polyvinylimidazol, ein Copolymeres aus Vinylimidazol und einem Acrylsäureester, ein Copolymeres aus Vinylimidazol, einem Acrylsäureester und Vinylacetat, ein Copolymeres aus Vinylimidazol und Divinylbenzol oder eine Verbindung mit hohem Molekulargewicht, die in der Weise hergestellt wird, daß ein Copolymeres aus 4-Vinylpyridin und Divinylbenzol mit 2,4-Dinitrochlorbenzol umgesetzt wird, worauf das erhaltene Produkt mit einem Amin zur Umsetzung gebracht wird, beispielsweise Histamin, um einen Substituenten in die Pyridylgruppe, wie eine Imidazolgruppe, einzuführen.

Die Imidazolverbindung kann als solche oder in einer unlöslichen Form verwendet werden, die durch eine physikalische Adsorption an einem Kieselgel oder dgl. hergestellt worden ist, wobei es sich auch um eine chemische Verbindung mit einem derartigen Material handeln kann.

Beispiele für Hydantoine (I), die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Hydantoin, 5-Methylhydantoin, 5-Äthylhydantoin, 5-Propylhydantoin, 5-Isopropylhydantoin, 5-Butylhydantoin_f 5-Phenylhydantoin, 5-Cyclohexylhydantoin, 5-Carboxymethylhydantoin, 5-Aminomethylhydantoin, 5-Methoxymethylhydantoin, 5-Merkaptomethylhydantoin, 5-Hydroxymethylhydantoin, 5- (ß-Carboxyäthyl)-hydantoin, 5-(ß-Methylthioäthyl)-hydantoin, 5-( OC-Hydroxyäthyl)-hydantoin, 5-(ß -Aminoäthyl)-hydantoin, 5-(ß-Cyanoäthyl)-hydantoin, 5-Benzylhydantoin, 5,5-Dimethylhydantoin, 5,5-Methyläthylhydantoin, 5,5-Äthylpropylhydantoin oder 5-Indolylmethylhydantoin.

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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Mischung aus dem Hydantoin (I) und dem Imidazol (II) als Katalysator in einem wäßrigen Medium erhitzt. Die Reaktionstemperatur schwankt zwischen Zimmertemperatur (ungefähr 20⁰C) und ungefähr 250⁰C und vorzugsweise zwischen ungefähr 100 und ungefähr 200⁰C. Die Reaktionsgeschwindigkeit steigt mit einer Erhöhung der Reaktionstemperatur, zu hohe Temperaturen begünstigen jedoch Nebenreaktionen. Das auf das Gewicht bezogene Mischungsverhältnis
des Hydantoins (I) zu Wasser in dem wäßrigen Medium kann je
nach den Reaktionsbedingungen variiert werden und liegt gewöhnlich zwischen ungefähr 1 : 100 und 50 : 100. Das wäßrige Medium kann ein inertes Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder 1,4-Dioxan, enthalten. Die Reaktionszeit, innerhalb welcher die erfindungsgemäße Reaktion durchgeführt wird,
ist nicht kritisch, sie beträgt gewöhnlich 0,5 bis 10 Stunden. Das Imidazol (II) wird in einer katalytisch wirksamen Menge
verwendet, die je nach dem Reaktionstyp variiert, d. h. in Abhängigkeit davon, ob es sich um eine kontinuierliche oder chargenweise durchgeführte Reaktion handelt. Gewöhnlich wird sie in
einer Menge von wenigstens 0,1 Mol-%, bezogen auf das Hydantoin (I), verwendet, 1 bis 50 Mol-% ergeben günstige Ergebnisse. Bis zu 1000 Mol-% liefern in technischem Ausmaße zufriedenstellende Ergebnisse. Die Reaktionsgeschwindigkeit steigt mit steigender Menge an eingesetztem Imidazol (I) an.

Der Reaktionsdruck ist nicht begrenzt, bei der Durchführung einer Hochtemperaturreaktion steigt jedoch der Druck infolge des Dampfdruckes von Wasser und Ammoniak sowie von während der Reaktion erzeugtem Kohlendioxid. Zur Erhöhung der Ausbeute an erzeugten Oi-Aminosäuren ist es sehr wirksam, die Gase zu beseitigen, die in dem Reaktionssystem gebildet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
beschränken.

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Beispiel 1

Eine Mischung aus 1,74 g 5-(ß-Methylthioäthyl)-hydantoin, 68 mg Imidazol und 20 ml Wasser wird auf 160⁰C in einem 50 ml Autoklaven erhitzt. Dann läßt man sie während einer Zeitspanne von 3 Stunden bei 160⁰C unter Rühren reagieren. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird der Autoklav schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf der noch vorhandene Druck entspannt wird. Der Autoklav wird gut mit Wasser gewaschen, um die Reaktionsmischung zu entfernen, worauf die Reaktionsmischung unter Verwendung eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft wird. Der erhaltene Feststoff wird gut mit 100 ml Methylacetat geschüttelt. Das in Methylacetat unlösliche Material wird von der Methylacetatlösung abgetrennt. Ein Teil des unlöslichen Materials wird aus Wasser umkristallisiert, worauf das Infrarotabsorptionsspektrum aufgenommen wird. Ferner wird der Schmelzpunkt gemessen (F. 267°C, Zersetzung). Es handelt sich bei der Verbindung um Methionin. Das in Methylacetat unlösliche Material besteht aus nichtumgesetztem 5-(ß-Methylthioäthyl)-hydantoin und einer vernachlässigbaren Menge an Nebenprodukten. Eine Untersuchung des unlöslichen Materials unter Anwendung einer kupferchelatemetrischen Colorimetrie (die Colorimetrie wird nach der Methode durchgeführt, wie sie in der JA-OS 116008/1974 beschrieben wird) ergibt, daß 0,75 g Methionin (Ausbeute 50 %) erhalten werden.

Die Ausbeute an Oi-Aminosäure, wie sie vorstehend und in den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen angegeben wird, wird nach folgender Gleichung errechnet:

Ausbeute an erzeugter Aminosäure

_ Molzahl der erzeugten Aminosäure .._,. ~ Molzahl des zugeführten Hydantoins ^x

Vergleichsbeispiel 1

Das Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß der Katalysator, und zwar Imidazol, weggelassen wird. Dann erhält man nur

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.0,24 g Methionin als inethylacetatanlösliches Material (Ausbeute 17 %).

Beispiele 2 bis 6 und Vergleichsbeispiele 2 bis 6

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wird die Hydrolyse der in der Tabelle I zusammengefaßten Hydantoinverbindung bei -160⁰C während einer Zeitspanne von 3 Stunden in Gegenwart von Imidazolverbindungen, deren Menge aus der Tabelle I hervorgeht, durchgeführt. Dabei erhält man die jeweils entsprechende OC- Amino säure. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor (Beispiele 2 bis 6),

Die vorstehenden Beispiele 2 bis 6 werden jeweils wiederholt, wobei jeweils die Imidazolverbindung weggelassen wird. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor (Vergleichsbeispiele 2 bis 6).

β 0 9 8 4 W 1 (H 8

	Nummer	Vergleichs	Hydantoin	Menge, g	•	1,42	Tabelle	I	Qi'-Aminosäure	erhaltene	-	0,36	Ausbeute,	30	ro cn
		beispiel 2				Imidazol- menge, rag	Wassertnenge, ml		Menqe, g		%		13 _*
	Beispiel 2	3		1,0					0,45	0,67	60		-F-
	3		Hydantoin		1,90	68-	20	Glycin			25
		4	5-Methyl-	1,14						40		27 —
	4		hydantoin		1,25	68	20	Alanin	0,83		21
			5-Isopropyl-	1,42					40	10
		5	hydantoin		68	20	Valin
/"!	5							0,30
CC		6	5-Benzyl-	1,90					50 '
JO·			hydantoin		68	20	Phenylalanin		ou
	6							0,19	I
		5,5-Dimethyl-	1,25
		hydantoin		68	20	Oi, oc -Dimethyl-	0,19
-C-					glycin
OC		1,0				0,15
	Hydantoin		0	20	Glycin
	5-Methyl-	1,14
	hydantoin	0	20	Alanin	0,44
	5-Isopropyl-
	hydantoin	0	20	Valin	0,10

	5-Benzyl-
	hydantoin	0	20	Phenylalanin
	5,5-Dimethyl-			^A-Dimethyl-
	hydantoin	0	20	glycin

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Beispiel 7

Eine Mischung aus 1,74 g 5-(ß-Methylthioäthy1)-hydantoin, 68 mg Imidazol und 20 ml Wasser wird auf 160⁰C in einem 50 ml Autoklaven erhitzt. Dann läßt man die Mischung bei 160⁰C während einer Zeitspanne von 6 Stunden reagieren. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird der Autoklav schnell abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird durch die gleiche Nachbehandlung wie in Beispiel 1 behandelt. Das Methionin wird in einer Ausbeute von 80 % erhalten.

Beispiel 8

Das Beispiel 7 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion bei 180⁰C während einer Zeitspanne von 3 Stunden durchgeführt wird. Das Methionin wird in einer Ausbeute von 91 % erhalten .

Beispiel 9

Das Beispiel 7 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Reaktion bei 160⁰C während einer Zeitspanne von 3 Stunden durchgeführt wird, wobei 82 mg N-Methylimidazol anstelle von 68 mg Imidazol eingesetzt werden. Das Methionin wird in einer Ausbeute von 60 % erhalten.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung einer OC-Aminosäure, dadurch gekennzeichnet, daß katalytisch eine Hydantoinverbindung der Formel (I)

¹^C- HH -.-■'-, ■

o = σ ^c = ο ■■'"-'

ir ■ "■-... ■

. H ■"■■". -

worin R-j und R_ jeweils für sich ein Wasser stoff atom oder eine Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Alkenylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe bedeuten, in Gegenwart einer Imxdazolverbxndung hydrolysiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Imxdazolverbxndung eine Verbindung der Formel (II) oder eine Verbindung mit höherem Molekulargewicht, welche eine Verbindung der Formel (II) im Molekül enthält, ist, wobei die Formel (II) wie folgt lautet

^JT

(II)

worin R ein Wasserstoffa.tom oder eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Aralky!gruppe oder Arylgruppe ist, und R., R₅ und R_g jeweils für Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe stehen..
3. Verfahren nach Anspruch 1^ dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Imxdazolverbxndung aus Imidazol, N-Methylimidazol, 2,4,5-Triphenylimidazol, Histamin, 3-Methylimidazol, Jodimidazol, Benzimidazol, 2-Phenylbenzimidazol, Dimethylimidazol,

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N-Äthylimidazol oder 3-Äthylimidazol oder aus einem Homopolymeren von N-Vinylimidazol, 5-Vinylimidazol oder PoIyvinylimidazol, einem Copolymeren aus Vinylimidazol und einem Acrylsäureester, einem Copolymeren aus Vinylimidazol, einem Acrylsäureester und Vinylacetat, einem Copolymeren aus Vinylimidazol und Divinylbenzol oder aus einer Verbindung mit hohem Molekulargewicht besteht, die durch Umsetzung eines Copolymeren aus 4-Vinylpyridin und Divinylbenzol mit 2,4-Dinitrochlorben,zol und anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einem Amin hergestellt worden ist.
4.. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Hydantoinverbindung aus Hydantoin, 5-Methylhydantoin, 5-Äthylhydantoin, 5-Propylhydantoin, 5-Isopropylhydantoin, 5-Butylhydantoin, 5-Phenylhydantoin, 5-Cyclohexylhydantoin, 5-Carboxymethylhydantoin, 5-Aminomethylhydantoin,' 5rDfethoxymetihylhyäantoin, 5 -Merkaptomethy lhydan to in, 5-Hydroxymethy!hydantoin, 5-(ß-Carboxyäthyl)-hydantoin, 5-(ß-Methylthioäthyl)-hydantoin, 5-(α-Hydroxymethyl)-hydantoin, 5-(ß-Aminoäthyl)-hydantoin, 5-(ß-Cyanoäthyl)-hydantoin, 5-Benzylhydantoin, 5,5-Dimethylhydantoin, 5,5-Methyläthylhydantoin, 5,5-Äthylpropylhydantoin oder 5-Indolylmethylhydantoin besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in einem wäßrigen Medium durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte wäßrige Medium aus Wasser besteht.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das eingehaltene Gewichtsverhältnis der Hydantoinverbindung der Formel (I) zu Wasser ungefähr 1 : 100 zu 50 : 100 beträgt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur durchgeführt wird, die zwischen Zimmertemperatur und 250⁰C liegt.

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9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzte Imidazolverbindung der Formel (II) in einer katalytischen Menge verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die eingehaltene katalytische Menge wenigstens 0,1 Mol-%, bezogen auf die Hydantoinverbxndung der Formel (I), beträgt.
11. Verfahren zur Hydrolyse einer Hydantoinverbxndung zu einer entsprechenden OC -Aminosäure, dadurch gekennzeichnet, daß katalytisch die Hydantoinverbxndung unter Einsatz einer katalytischen Menge einer Imidazolverbindung hydrolysiert wird.
12. «^-Aminosäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche erhalten worden ist.

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