DE2630946B2

DE2630946B2 - Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE2630946B2
Application number: DE2630946A
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Fujikura; Hiroshi Ikeda; Yoshiaki Inamoto; Naotake Takaishi
Original assignee: Kao Soap Co Ltd
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1975-08-06
Filing date: 1976-07-09
Publication date: 1979-03-15
Also published as: JPS5219647A; GB1491434A; CH611596A5; DE2630946A1; US4078085A; DE2630946C3; JPS577621B2

Description

Die Erfindung betrifft 3-Amino-tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan der nachstehenden Formel I I

sowie dessen Säureaddidtionssalze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß obigen Patentansprüchen.

Die Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze wurden im Rahmen von Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, zum ersten Male synthetisiert. Sie sind Derivate des Tricyclo[5,3,1,0[hoch] 3,8]

-undecansing in das eine Aminomethylgruppe eingeführt ist. Die Verbindungen wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Es ist bekannt (Zusammenfassung in "Journal of Medicinal Chemistry" Bd. 14.1971, Seiten 535 bis 543), dass außer dem I-Aminoadamantan und seinem Hydrochlorid noch weiter. Aminderivate des Adamantans gut wirksam gegen bestimmte Virusinfektionen sind, desgleichen auch Aminderivate von anderen gesättigten tricyclischen Verbindungen. Die mit diesen Verbindungen erzielten Wirkungen sind denen von I-Aminoadamantan-hydrochlorid etwa gleichwertig.

Es wurde eine große Vielzahl von Ticyelo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan-Derivaten, die eine Käfigstruktur ähnlich der des natürlich vorkommenden Sesquiterpens besitzen, überprüft, und als Ergebnis gefunden, dass 3-Aminomethyl - tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8] - undecan der Formel I und Säureadditionssalze davon eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber Viren aufweisen. Die Toxizität dieser Verbindung ist andererseits relativ niedrig.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird 3-Aminomehtyl-tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8] - undecan der Formel I hergestellt, indem man Tricyclo [5,3,1,0[hoch]3,8]- undecan-3-carbonsäuremid (der Rest R in der allgemeinen Formel II bedeutet eine Aminocarbonylgruppe) oder ein Tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecyl-3-cyanid (bei dem der Rest R in der allgemeinen Formel II eine Cyanogruppe bedeutet) reduziert, wie dies durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergeben wird.

II und I

worin der Rest R der allgemeinen Formel II eine Carbonamido- oder eine Cyanogruppe ist

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II für das erfindungsgemäße Verfahren kann hergestellt werden, indem man beispielsweise Tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan mit tert.-Butylalkohol und Ameisensäure oder mit Kohlenmonoxid in Gegenwart von Schwefelsäure unter Bildung von Tricyclot[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan-3-carbonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung unter Bildung von Tricyclo[5,3,1,0[hoch] 3,8]-undecan-3-carbonsäurehalogenid halogeniert und anschließend das Halogenid mit Ammoniak zum Tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan-carbonsäureamid umsetzt. Ein anderes vorteilhaftes Verfahren besteht, darin, das so erhaltene Amid unter Bildung von Tricyclo[5,3,1,0[hoch]3x]-undecyl-3-cyanid einer Dehydratisierungsreaktion zu unterwerfen.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel II entweder mit einem Metallhydrid, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, umge- setzt oder einer katalytischen Reduktion in Gegenwart von Wasserstoff unterworfen.

Falls ein Metallhydrid verwendet wird, kann es bevorzugt in äquivalenten Mengen bis zu einem Überschuss von etwa 20% eingesetzt werden. Ein Überschreiten der vorstehend genannten Menge ist ebenfalls ohne Schwierigkeiten möglich.

Das für das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzende Lösungsmittel kann ein Äther, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran sein, die ganz allgemein bei der Reduktion durch ein Metallhydrid verwendet werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -20 Grad C bis +150 Grad C, insbesondere zur Erzielung besserer Ergebnisse unter Rückfluss durchgeführt.

Ein in der katalytischen Reduktion zu verwendender Katalysator kann beispielsweise Raney-Nickel, Kupfer-Chromoxid oder Platinoxid sein.

Falls Tricylo[5,3,1,0[hoch]3,8]-3-cyanid als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, kann die Reaktion mit Hilfe von Raney-Nickel oder Platinoxid in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Rohmaterial bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 30 bis 200 bar durchgeführt werden. Ein Lösungsmittel für diese Reaktion kann beispielsweise aus Äthanol, Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Dioxan ausgewählt werden, und die Reaktion wird bevorzugterweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150 Grad C durchgeführt. Falls ein Raney-Nickel-Katalysator verwendet wird, kann die Reaktion zur Verbesserung der Ausbeuten in Gegenwart von Ammoniak und/oder Alkalihydroxid durchgeführt werden.

Falls Tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan-3-carbonsäureamid als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, kann die Reaktion bevorzugterweise unter Verwendung eines Kupfer-Chromoxid-Katalysators in Äthern, wie beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, im Temperaturbereich von 50 bis 300 Grad C, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 250 Grad C und unter einem Wasserstoffdruck im Bereich von 100 bis 300 bar durchgeführt werden.

Ein Säureadditionssalz der so erhaltenen 3-Aminomethyl-tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecans wird nach bekannten Verfahren hergestellt, d.h. durch Neutralisation mit Säuren.

Die Wirkung von 3-Aminomethyl-tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan gegenüber Viren wird durch die nachfolgenden Versuchsergebnisse belegt.

Nachdem Hühnerembryo - Fibroplastenzellen in einem Reagenzglas 2 bis 3 Tage kultiviert worden waren, wurde das Medium mit dem Newcastle-Disease-Virus von etwa 128 HAU (Hämaglutinationseinheit) geimpft. Zu der oberen Schicht wurde ein Kulturmedium eines stufenweisen verdünnten Systems, enthaltend die nachfolgenden Verbindungen, zugegeben und anschließend die erhaltene Mischung bei 37 Grad C 48 Stunden lang kultiviert. Die Effekte wurden auf Basis der Hämagglutinationsreaktion bewertet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben. Die Tabelle II zeigt andererseits die DL[tief]50, also die dosis letalis für 50% der Versuchstiere, von 3-Aminomethyl-tricyclo [5,3,1,0[hoch]3,8]-undecanhydrochlorid im Vergleich zur DL[tief]50 von Adamantylamin-hydrochlorid. Die Tabellen zeigen, dass die erfindungsgemäße Verbindung zwar absolut etwa doppelt so toxisch ist wie die Vergleichsverbindung, jedoch für gleiche Wirkung gegenüber Viren nur etwa 1/20 der Konzentration der Vergleichsverbindung benötigt.

Tabelle I

Verbindungen Konzen- % HAU*) CT**)

tration

(mg/ml)

3-Aminomethyl- 40 <0,2 +

tricyclo[5,3,1,0[hoch]3x]- 20 1,1 +

undecan-hydrochlorid 10 7,5 -

5 43 -

2,5 43 -

Adamantylamin- 500 <1,0 +

hydrochlorid 250 9 +

(Knotrollversuch) 125 100 -

62 100 -

HAU in den die Verbindungen ent-

haltenden Medien (Hämagglutination

inhibierende Vielfachverdünnung)

*) % HAU = HAU in dem Bildmedium c 100.

**) CT: Durch die untersuchten Verbindungen erzielter Grad

der Schädigung an Hühnerembryo-Fibroblastenzellen.

(-) Keine Schädigung.

(plus/minus) Kleine Blasen, die an der Oberfläche der Zellen

beobachtet wurden.

(+) Monoschichten von Hühnerembryo-Fibroblasten-

zellen, die von der Wand des Rohres abgetrennt sind

Tabelle II

Verbindung DL[tief]50 (oral

verabreicht)

3-Aminomethyl-tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]- 200 mg/kg

undecan-hydrochlorid

Adamantylamin-hydrochlorid 400 mg/kg

(Kontrollversuch)

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend mehr im einzelnen an Hand von Beispielen beschrieben, die jedoch die vorliegende Erfindung lediglich erläutern und nicht beschränken sollen.

Beispiel 1

Zu über metallischem Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde 0,5 g (13,2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Zu der erhaltenen Mischung wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von Tetrahydrofuran und 1,45 g (7,5 mMol) Tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan-3-carbonsäureamid im Verlauf von 15 Minuten zugegeben und die Mischung dann unter Rückfluss weitere 4 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung gekühlt und anschließend Äthylacetat und Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids zugesetzt. Die Mischung wurde dreimal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert und die ätherische Schicht dreimal mit 20 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Zu der wässrigen Schicht wurde Natriumhydroxid-Lösung in solcher Menge zugegeben, dass die Lösung etwas alkalisch wurde, und die erhaltende Mischung wurde dreimal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Da das gebildete 3-Aminomethyl-4-tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan der Formel 1 stark hygroskopisch ist, wurde die ätherische Lösung filtriert und anschließend trockener

Chlorwasserstoff in das Filtrat eingeleitet. Das Lösungsmittel wurde abgedämpft und man erhielt 1,1 g (Ausbeute 68 %) des Hydrochlorids der Verbindung der Formel I als weißen Niederschlag mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 260 C (Zersetzung im verschlossenen Rohr).

Analyse für C[tief]12H[tief]22NCL:

Berechnet:

C 66,8, H 10,3, N 6,5, Cl 16,4%;

gefunden:

C 66,4, H 10,0, N 6,3, Cl 15,9 %.

IR (Nujol, cm[hoch 1]): 1600, 1500.

MS (m/e) (Relative Stärke): 179 (16), 149 (77), 93 (16), 81 (33), 79 (19), 67 (51), 41 (19), 30 (49), 18(100), 17(32).

In einem Massenspektrum wurde ein Stammpeak wie 3 - Aminomethyl - tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8] - undecanhydrochlorid nicht entdeckt, jedoch ein entsprechender Peak für 3-Aminomehtyl-tricycle[5,3,1,0)[hoch]3,8]-undecan frei von Säure als maximaler Massenpeak beobachtet. Dies war in Übereinstimmung mit dem Ergebnis des Massenspektrums von durch Gaschromatographie aus dem ätherischen Extrakt vor dem Einleiten von Chlorwasserstoff gesammelten 3-Aminomethyltricyclo[5,3,1,0[hoch] 3,8]-undecan.

Beispiel 2

Eine Mischung von 1,75 g (10 mMol) Tricyzlo[5,3,1,0[hoch]3,8]undecyl - 3 - cyanid 90 mg Raney-Nickel; 50 mg 40%ige Natriumhydroxid-Lösung und 20 ml 98%iges Äthanol als Lösungsmittel wurden in einen Autoklay placiert und bei 115 bis 120 C 2 Stunden lang hydriert, wobei der Wasserstoffdruck auf einem Wert von 120 kg/cm[hoch]2 gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zur Abtrennung des Katalysators filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert.

Die ätherische Schicht wurde einmal mit 20 ml Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Dieses wurde filtriert und trockener Chlrowasserstoff wurde in das Filtrat eingeleitet. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Mischung erhielt man 1,4 g (Ausbeute: 65%) 3-Aminomethyl-tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan-hydrochlorid als weißen Feststoff.

Claims

1.3-Aminomethyl-tricyclo [5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan der Formel I

und seine Säureadditionssalze.

2. Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 , dadurch gekennzeichnet, dass Tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan-3-carbonsäureamid oder Tricyclo[5,3,1,0[hoch]3,8]-undecan-3-cyanid der Formel II

in welcher der Rest R die Carbonsäureamido-(-CONH[tief]2) oder die Cyanogruppe (-CN) bedeutet, katalytisch mit Wasserstoff oder durch Umsetzung mit einem Metallhydrid reduziert wird und gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze überführt wird.