DE1670379A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazol Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazol VerbindungenInfo
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Description
29οAugust 1966
"öhinöia Gyogysser. Ss 7egy&szeti 3?erra£kelc Gy&ra Rt ·
Budapest IV, Τδ u.1-5» Ungarn
VEEFAiIHElT ZUR HERSTELLUNG YOlT HEUEN TKLkZOL VEEBIEDUITGEN
Es ist bekannt,daß 2-(4*-Thiazolyl)-benzimidazol bzw,
dessin Alkyl- Derivate in der Pharmazie für die Behandlung
oder Prävention der Helminthiase erfolgreich verwendet werden können (siehe z.B. belgische Patentschrift Hr4 599.14-3). Für I
die Herstellung dieser Verbindungen sind mehrere Verfahren bekannt. So kann man Thiazol-4--carbonsäure und ο-Phenylen-diamin
oder Thiazol-4-aldehyd und o-Phenylendiamin umsetzen. Uach
einem weiteren Verfahren wird 4-Thiazol~carbonsäure~chlorid in
Pyridin mit o-Nitranilin umgesetzt, das erhaltene Produkt mit
Wasserstoff reduziert und bei sauerem pH einem Eingschluß unterworfen.
Das vorliegende Patent betrifft teilweise ein verbes-
77/110 61t...
209815/1712
ser-tes Verfahren zur Herstellung ,,ν an 2- (4- *-Thiazolyl )-bensimid~
azol durch eine Reihe neuer Verbindungen, teilweise Verfahren zur Herstellung von'neuen Verbindungen, welche in der Pharmazie
bzw. für Veterinäre Zwecke verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die teilweise neuen Verbindungen der Formel
(D
(wo R i/asser stoff, Halogen, eine- Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-,
Amino-, Acyl-, Alkyl amino-, Diazonium-, Ivierkapto-, oder Thioalkyl-Gruppe
bedeutet, vorteilhaft hergestellt werden können indem man Verbindungen der Formel
(II)
(wo R eine Nitro- oder Aminogruppc bedeutet) mit Verbindungen der Formel
Ii Ii (HD
CH C
umsetzt (wo in der Formel Rr einen reaktiven Carbonsäure-derivat-Rest
und HIg ein Halogenatom bedeutet), in den so erhaltenen Verbindungen der Formel
-C-CJ N
4 (IV)
H .C
^ s · \his
et)
-2- 209815/1712
BAD ORIGINAL
(wo R eine =0, =S oder =NH-Gruppe bedeutet)
die. Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert^ und gegfrbfentinfalls
die Haloge-ngruppe durch Reduktion in eine Wasserstoffgruppe
überführt unä/oder gegebenenfalls aus Verbindungen der Formel
_ ο - - C
π
Ψ ÖH A (V)
durch Ringschluß Verbindungen der !Formel
f if ^Q. - G ——- H
^HIg
herstellt und anschließend gegebenenfalls die Halogengruppe mit an sich bekannten Methoden in die Gruppe R überführt.
Die als Ausgangsstoff verwendete Thiazol- Verbindung
der Formel (III) kann in Form eines beliebigen, reaktiven Carbonsäurederivats verwendet werden. So kann man z.B. Säurehalogenide,
Amide, Azide, Carbonsäure-ester, Amidine sowie die entsprechenden Thio-Verbindungen verwenden. Bei einer bevorzugten
Maßnahme bei der Herstellung von Verbindungen, wo Halogen Chlor bedeutet, wird das Carbonsäurechlorid verwendet.
Bei der Durchführung des ersten Verfahrensschrittes werden die Verbindungen der Formel (II) und (III) i& etwa äquimolarem
Verhältnis vermengt. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem aromatischen, organischen Lösungsmittel durchgeführt,
so kann man in Gegenwart von Toluol, Xylol, Nitrobenzol oder vorteilhaft Benzol arbeiten. Die Reaktion dauert etwa 4—7
Stunden lang. Es ist vorteilhaft, wenn man etwa on Siedepunkt
209815/1712
BAD
des Reaktionggtfflisoiies a-ri*e.i±et, jedoch. kan£uin
des Lösungsmittels auch eine weniger hohe Temperatur verwendet
werden,
. Für die Gewinnung der Verbindungen der Formel (IV) kann
das Rekationsgemisch verschiedenerweise weiterverarbeitet werden.
So kann durch Abtreiben des Lösungsmittels der Rückstand durch Kristallisation gereinigt werden. Hierfür werden vorteilhaft
Alkohole verwendet. Das Produkt kann auch durch wiederholtes
Lösen und Fällen gereinigt werden.
In Verbindungen der Formel (IV) kann man gegebenenfalls die JTitrogruppe des Benzolringes in eine Aminogruppe überführen.
Die Reduktion wird vorteilhaft mit !.asserstoff in Gegenwart
eines Katalysators durchgeführt. Wenn man Roney-Hlckel alß
Katalysator verwendet, kann die Reduktion selektiv, .ohne Angriff der Halogtngruppe durchgeführt werden.
Wenn man das Halogenatom in diesem Stadium entfernen will, reduziert man vorteilhaft mit Wasserstoff in Gegenwart
von Palladium als Katalysator. In diesem Fall wird in einem Söhritt sowohl die Fitrogruppe des Benzolringes als auch die
Halogengruppe des Thiazolringes entfernt. Die Reduktion erfolgt
zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels z.B. eines Alkohols wie; Methanol, Wenn : das Zwischenprodukt
für eine weitere chemische Reaktion verwendet werden wird, z.B. für die Weiterverarbeitung zwecks Herstellung der Verbindungen
der Formel (I), ist eine Isolierung der Verbindung der Formel (IV) nicht nötig.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der Formel (III) sind teilweise unbekannte Verbindungen, welche
mil;, an sick -t-efcarnvfeen tetibodeii^kergesi^ali^
wird z.B. das 2~Chlor-4-thiazol-carbonsäure-chlorid durch
Chlorieren von 2-Chlor~4-thiazol-carbonsäure gewonnen.
Der Ringschluß kann bei saurem pH in wässeriger Lösung
und/oder in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln zweckmäßig Alkohol durchgeführt werden. Nach einer anderen Verfahrensweise
erfolgt der Ringschluß (also die Herstellung des Imidazol- -Ringes) in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen
von 100-1200C. Im Laufe dieses Schrittes wird neben Eliminierung
von =0, =sS, oder =NH, der Imidazol-Ring hergestellt. J
Di© Verbindungen der Formel (VI) sind wertvolle neue
Produkte, welche in der Pharmazie bzw. in Veterinären Gebrauch besonders gegen Helminthiase verwendet werden können. Diese
Verbindungen sind jedoch durch die Gegenwart der reaktiven Halogen-Gruppe ausgezeichnet dazu geeignet, mit den für den
•Halogen-Austausch zugänglichen Methoden des organischen Chemie
•weitere neue, in der pharmazeutischen und Veterinären Behandlung
wertvolle Verbindungen zu liefern.
So kann die Halogen-Gruppe durch Umsetzen mit Alkoholaten
(z.B. Alkali oder Erdalkali-Alkoholaten) in Alkoxygruppe-n,
durch Umsetzung mit Alkalihydroxyden in Hydroxygruppen, Reaktion mit Alkalisulfiden in Merkaptogruppen, durch Umsetzung
mit Alkalithioalkoholaten in Thioäth&rgruppen, mit Phenolaten
in Aryloxygruppen, durch Umsetzung mit Ammoniak oder Alkaliamiden
in eine Aminogruppe überführt werden. Aus der Aminogruppe kann durch Diazotierung eine Diazoniumgruppe entwickelt
werden, welche durch Verseifen in eine Hydroxygruppe, durch Reduktion in Wasserstoff oder durch die Sandmeyer*sche-Reka,tion
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in. jElr...von -d&ja Ausgangshalogen. -verjaAhixdeiies Halogfm überführt
werden.
line wesentliche Erkenntnis der Erfindung ist die Tatsache,
daß die Halogengruppe welche am Thiazolring der neuen Verbindungen der Formel (VI) haftet, außergewöhnlich beweglich
ist und bereits unter milden Bedingungen z.B, am Kochpunkt des Methanols substituiert werden kann. Der Gebrauch von Methanol
als Lösungsmittel erweist sich bei mehreren Reaktionen vorteil haft.Bei der Herstellung des Hydroxyl-derivats wird eine wässe
rige Lösung bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind auch dazu geeig**
net, das bekannte 2-(4f-Thiazolyl )-benzimidazol oder dessen
ebenfalls bekannte am Thiazolring mit einer Alkylgruppe substituierte Derivate hersustellen. Zu diesem Zweck werden die
Verbindungen der Formel (VI) einer Reduktion oder einer Umsetzung mit bekannten Alkylierungsmittein unterworfen.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrensschrittes
wird die 2-(2*-OhIor-4*-thiazolyl)-benzimidazol
Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, zweckmäßig in Gegenwart von Palladium bei 3-4 Atü einer Temperatur
von 70-12O0C reduziert.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen,
1.) 1 g 2-Chlor-4-thiazol-carbonsäure wird mit 5»7 ^l
Thionylchlorid 2 Stunden long gekocht und in Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 2-Chlor-4~#hiazol-carbonsäure-chlorid
(Sp: 114-1160O) erhalten wird, Das Produkt wird in 15 ml
— 6 ■·
. ... 209815/1712
Benzol gelöst, worauf 0,84 g o-Nitranilin in 10 ml Benzol zugesetzt
werden. Nach 5stündigem Kochen"wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand in 100 ml Methanol heiß gelöst, mit Tierkohle geklärt und filtriert. Die ausgeschiedenen Kristalle
ergeben 1,25 g des gelben kristallinen N-(o-Nitrophenyl)-2-
-chlor~4~thiazol-carboxamids. Sp. 160-1610C. Analyse: N% s 14,84
01% = 12,96j S% = 11,44 (ber. 14,84; 12,52; 11,30). Aus der
Mutterlauge werden noch weitere Mengen des Produktes erhalten,
2.) 5 g N-(o-Nitrophenyl)-2-chlor-4-thiazol-oarboxaTTind
werden in 130 ml Methanol und in Gegenwart von 2,5 g Raney-Nickel d
hydriert. Nach dem Verbrauch von etwa 1002 ml Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erwärmt und filtriert. Aus dem
Filtrat scheiden sich in der Kälte Kristalle aus, welche filtriert,
mit Methanol gewaschen und getrocknet werden. Es werden
2,5 g N-(o-Amino-phenyl)-2-chlor-4-thiazol-carboxamid erhalten.
Sp. 148-1500O. Analyse: N% = 16,81; 01% = 13,67 (ber.
16,56; 13ι97). Aus der Mutterlauge werden noch weitere Mengen
des Produktes erhalten,
3.) 5 S N-(o-Nitrophenyl)-2-^hlor-4-thiazol-*arboxamid
werden in Gegenwart von 2,5 g Palladiumschwarz (6-8%) bei
4 Atü und 400O in 130 ml Methanol hydriert. Naeh Beendigung der
Wasser stoff auf nähme wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erwärmt,
filtriert und in der Kälte aufbewahrt. Das N-(o-Aminophenyl)-4-thiazol-carboxamid
erscheint in Form von Kristallen, welche bei 106-109°C schmelzen.
4.) 0,8 g lT-(o-Aminophenyl)-2-chlor-4-thiazol-carboxamid
werden in einem Gemisch von 5 ml konzentrierter Salzsäure xxnA
5 ml Wasser gelöst, worauf das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang
209815/1712 '.
BAD ORIGINAL
gekocht wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch kalt filtriert
und das ausgeschiedene Produkt in 10 ml Wasser gelöst. Durch
Zusetzen von Natriumcarbonat wird der pH- Wert der Lösung auf 6,5 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert,
gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2-(2'-Chlor-V-thiazolyl
)~benzimidazol schmilzt nach Kristallisation aus Äthylaeetat
bei 210-2130O.
1 g N-(o-.¥itrophenyl)-2-chlor-thiazol-carboxamid
wird in 26 ml Methanol in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel hydriert, wobei eine Lösung erhalten wird die N-(o-Aminophenyl)·
-2-chlor~4--thiazol~carbojft:amid enthält.
Nach Zusetzen von 5 ml konz. Salzsäure und 5 ml Wasser wird 4 Stunden lang feekocht. Aus dem Reaktionsgemisch fällt
kalt ein Salz aus, welches filtriert, in 10 ml Wasser gelöst und durch Zusetzen von Natriumcarbonat (pH = 6,5) in Form der
Base gefällt wird« Das Produkt wird filtriert, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 2~(2'~J0.b.7.o?>*/i?ii't!h.'ir..i3ol3r?.)—"b^nziiaid—
azol schmilzt "bpt ??r>.^15°C Analyse: 0% = 51,09; B.% = 2,73; ·
Wo = 17,68; Cl% = 15,18; S% = 13,82 (ber, 51,00; 2,56s 17,87;
15,08; 13,62). Aus der Mutterlauge werden noch weitere Mengen des Produktes erhalten.
Die Toxizität des Produktes ist bei verschiedenen Tiersorten
gering. Bei der Behandlung von Schafen in 500 mp/feg ,
Kaninchen und Hühnern bei 1000 mg/kg Dosen peroral wurden keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet. In 150 mg/kg Dosen
an Schafe verabreicht wurden peroral eine $>V100% Effektivität
gegen Haemonchus contortus, Trichostrongylus spp„, Nematodirus
filicollis, Oesophagostum venulosum, Strongyloidcs pa-
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pilloeus Stämme beobachtet.. GegtiTt Ostertagia sppe und Cooperial
spp. wurde eine Effektivität von 85% beobachtet. In 150 mg/kg
ptsroralen Dosen erwies sich das Mittel gegen Stronsylidosis
von Pferden wirksam. Eine antitrichinelle Wirkung auf Mäuse wurde folgendermaßen beobachtetί nach I-3 Tagten nach der Infektion
wurden 6 Tage lang peroral 15 mg Dosen verabreicht, wodurch die Entwicklung der Trichinellen in den Muskeln beinah«
quantitativ gehindert wird. Gegen die Wurmkrankheit von Hühnern wurde die Verbindung eine Woche lang in 0,6% Mengen
dem lütter zugesetzt, wodurch die Eientwicklung der Würmer
gehindert wird. Das Mittel ist besonders für die Vorbeugung m
der Syngamosis geeignet.
6.) 2,5 g Z-^-Clilor-^-thiazolyl^benzimidazol werden
in Gegenwart von 0,5 g Palladiumschwarz in 150 ml wässerigem
Äthanol und 3-4- -A-tü auf einem heißen Wasserbad hydriert.
Mach erfolgter Wasserst off auf nähme wird vom Katalysator filtriert,
worauf durch Zusetzen von Uatriumbicarbonat der pH-Wert auf 6 eingestellt wird. Der ausgeschiedene ITiederschlag wird
filtriert, gewaschen und getrocknet. Es wird 2-(4· "-Thiazolyl )-
-benzimidazol erhalten, welches bei 298-3010O schmilzt, (Umkristallisation
aus ^thylacetat). Analyses Q% - 59,54", H% «
= 3,69? Wo = 21,04, S% = 15,98 (ber. 59,68; 3,5} 20,88}
7.) 2 g 2-(2f-Chlor-4f-thiazolyl)-benzimidazol werden
mit 16 ml η ITatriummethylat 10 Stunden lang gekocht. Hach Ansäuern
mit Salzsäure auf pH= 3, werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und getrocknet. Es werden 1,7 g 2-(2'-Methoxy-4f-thiazolyl)-benzimidazol-chlorhydrat-monohydrat
er-
2 0 9 8 1 5 / 1 7 1 2 BAD ORIGINAL
halten. Sp. 168-1720C, (Umkristallisation aus Äthanol). Analyse:
Oy, - 46,5» ä>„ -· 4,*lj- N% - 14,93; ClJS = 12,78; Q% = 11,3β
(ber. 46,3} 4.26; 14,74; 12,42} 11,25).
Durch Lösen des Produktes in heißem Wasser und Alkalysieren
wird die freie Base erhalten, Sp: 175-1?6°C, Analyse: 0% = 57,03? Wo a 3,97» Wo = 18,36; B% = 14,2 (ber. 57,1;
3,93} 18,3; 14,1).
8.) 2-(2*-Chlor-4l-thiazolyl)-benziiiiiidß:zol wird in
wässeriger Lösung mit überschüssigem Kaliumhydroxyd erwärmt worauf aus dem Reaktionsgemisch 2-(2f-Hydroxy-4f-thiazolyl)-
-benzimidazol isoliert wird.
9.) 2-(2t-Chlor-4'-thiazolyl)-benzimidazol wird in
einer Methanollösung mit Natriumhydroxyd in Reaktion gebracht, worauf aus dem Reaktionsgemisch 2- (2*-Amino-4' -thiazolyl )-
-benzimidazol erhalten wird.
10.) 2-(2T-Chlor-4f-thiazolyl)-benzimidazol wird in
wässeriger Lösung mit überschüssigem Kaliumsulfid erwärmt, worauf aus dem Reaktionsgemisch 2-(2 ^Merkapto·^1 -thiazolyl)-
-benzimidazol erhalten wird.
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209815/1712
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
^fV. . HH.
(wo R -Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxyl-, Aloxy- Aryloxy-,
Amino-, Acyl-, /_lkylamino-, Diazonium-, Merkapto- oder Thioalkylgruppe
bedeutet),
dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen
der Formel
(wo R eine Nitro- oder Amino-Gruppe bedeutet)
mit Verbindungen der Formel
r3 _ Q ^ jj
r3 _ Q ^ jj
1 ι in
OH C xxx
umsetzt (wo die Formel R^ eine reaktive Carbonsäure-Derivat·*
Gruppe., und HIg ein Halogenatom bedeutet, in den so erhaltenen
Verbindungen der Formel
- C - C - Ή
^S XHlg
(wo R eine = 0, = S oder = KH Gruppe bedeutet)
gegebenenfalls die Halogengruppe durch Reduktion in eine
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209815/1712
BAD ORIGINAL
Wasserstoffgruppe überführt uno/oder die Bitrogruppe zu einer
Aminogruppe reduziert und gegebenenfalls aus Verbindungen der Formel -
HH -υ Ov- 0 -
S^x ' ii. ι Ij-
E^ OH
durch Ringsehluß Verbindungen der Formel
σ - ο - ή
VI
herstellt und anschließend gegebenenfalls die Halogengruppe
mit an sich bekannten Methoden in die Gruppe E überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der Formel TV die
!"itrogruppe in Gegenwart von Raney-Mckel als Katalysator
hydriert,
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,' daß man in Verbindungen der Formel IV die
Hitro- und Halogengruppe in Gegenwart von Palladium e.ls Katalysator
in einer Stufe'hydriert.
4·. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ze
ichnet , daß man den Ringschluß von Verbindungen der Formel V in wäßrigem Milieu bei saurem pH und/oder in
Gegenwart eines organischen Lösungsmitteis, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Erwärmen durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch I1- dadurch g e k e η η -*
zeichnet, daß man in Verbindungen der Formel VI
- 12 -
209815/171 2
die Halogengruppe durch Hydrieren in Wasserstoff, durch Umsetzen
mit Alkoholaten in bine Alkoxy gruppe,·, durch Umsetzen
mit Phenolaten in eine Aryl oxy gruppe, durch Umsetzen mit Ammoniak oder Alkaliamiden in eine Aminogruppe, und gegebenenfalls
anschließend durch Diazotierung in eine Diazonium-G-ruppe
und Verseifung der so erhaltenen Verbindung in eine Hydroxyl-Gruppe, bzw. durch Reduktion der Diazoniumgruppe in
Wasserstoff, oder durch eine Sandmeyer1sehe Reaktion in ein,
von dem Ausgangshaiogen verschiedenes Halogen, oder durch
Umsetzung mit Hypophosphorsäure in Wasserstoff überführt.
6. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der Foriael V,
in welcher Halogen Chlor bedeutet, durch Hydrieren bei 3-4
Atü und 70-12O0O das Chloratom durch Wasserstoff ersetzt.
- 13 -
2 0 9 815/1712 bad OHiGiNAl-
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |