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Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Sulfamide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Sulfamide, bei dem heterocyclische, mercapto-substituierte Verbindungen, die als ein Heteroatom mindestens ein Stickstoffatom und mindestens eine, an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes gebundene Sulfhydrylgruppe-SH enthalten, mit Halogen umgesetzt und die erhaltenen Sulfonylhalogenide mit Ammoniak zur Reaktion gebracht werden.
Diese Sulfamide wurden bisher aus den entsprechenden Sulfonylchloriden und Sulfonylbromiden nach Verfahren hergestellt, die auf der oxydativen Chlorierung bzw. Bromierung der heterocyclischen Ausgangsverbindung beruhen.
Bei diesen bekannten Verfahren wird ohne Katalysator gearbeitet und man war gezwungen, die Umsetzung in saurer wässeriger Lösung durchzuführen. Eine wesentliche Erschwernis war durch den eng begrenzten Temperaturbereich gegeben, innerhalb welchem die Umsetzung durchgeführt werden musste. In der Praxis musste bei 7-8 C gearbeitet werden, wobei diese äusserst enge Temperaturspanne sehr genau eingehalten werden musste, wenn einerseits eine annehmbare Ausbeute erzielt und anderseits eine Zersetzung des Sulfonylhalogenides vermieden werden sollte. Wurde dieser Temperaturbereich unterschritten, dann sank die Umsetzungsgeschwindigkeit und damit die Ausbeute sehr rasch ab und bei ungefähr 5 C konnte man in keiner Weise mehr wirtschaftlich arbeiten.
Oberhalb von 8 C trat hingegen in steigendem Masse eine Zersetzung der Sulfonylhalogenide ein. Auch wird bereits durch geringfügige Schwankungen der Säurekonzentration bewirkt, dass unreine Sulfonylhalogenide gebildet und dadurch die Ausbeuten an Endprodukten merklich herabgesetzt werden.
Es wurde nun überraschend festgestellt, dass man diese heterocyclischen Sulfonylhalogenide rasch, einfach und wirtschaftlich erhalten kann, wenn man die Umsetzung des heterocyclischen Ausgangsstoffes in gewöhnlicher wässeriger Suspension in Gegenwart von als Halogenträger wirkenden Katalysatoren und bei Temperaturen unter 10 0 C durchführt.
Die Umsetzungen gemäss der Erfindung verlaufen leichter und in kürzerer Zeit als bei den bekannten Verfahren, auch sind die Arbeitsgänge diesen gegenüber einfacher und sicherer und die Ausbeuten höher.
Das Verfahren der Erfindung, d. h. insbesondere die oxydative Halogenierung in Anwesenheit von Katalysatoren als Halogenträger, lässt sich auch in saurer wässeriger Lösung mit dem gleichen Ergebnis durchführen. Ein Vorteil des neuen Verfahrens besteht jedoch eben darin, dass man ohne Ansäuerung des Reaktionsmediums arbeiten kann.
Im Rahmen des Verfahrens gemäss der Erfindung werden die chemischen Elemente mit einem Atomgewicht von 26 bis 210, deren Halogenide sowie verschiedene Verbindungen dieser Elemente, insbesondere Verbindungen von Elementen mit mehreren Valenzen, die das Element in der höchsten Wertigkeit enthalten, als Halogenträger bevorzugt.
Als Halogenträger wirkende Katalysatoren sind die Halogenide des Aluminiums, dreiwertigen Eisens, Zinks, Wismuts und vierwertigen Zinns, Kupferoxyd, Schwefel, Brom, Aktivkohle und Eisen besonders zweckmässig. Von den genannten Halogeniden hat sich das Ferrichlorid als besonders geeignet und wirtschaftlich erwiesen, auch Eisenpulver kann vorteilhaft verwendet werden.
Die Erfindung wird an Hand der nachfolgenden Beispiele erläutert :
Beispiel 1 : Benzothiazol-2-sulfamid (Verfahren mit Chlor).
11 g 2-Mercapto-benzothiazol in feinster Pulverform werden in 180 cm3 Wasser, das 0, 5 g Stannichlorid enthält, suspendiert. Die Mischung wird gut gerührt und bei Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter 80 C, vorzugsweise zwischen 4 und 6 C mit Hilfe eines Kühlbades, in 120 Minuten ein starker Chlorstrom eingeleitet. Das Benzothiazol-2-sulfonyl-chlorid wird auf einem Trichter mit poröser Scheidewand gesammelt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und schliesslich mit flüssigem Ammoniak amidiert. Man lässt einige Zeit stehen, dampft dann den Ammoniak ab und nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf. Nach Entfärbung mit Entfärberkohle wird das Sulfamid mit Salzsäure ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Äthylenchlorid schmilzt das Sulfamid bei 177 C.
Die Ausbeute an rohem Sulfamid, bezogen auf die Mercaptoverbindung, beträgt ungefähr 81%.
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Führt man die Amidierung mit 33%igem Ammoniak durch, dann ergibt sich eine Ausbeute von ungefähr 58%.
Bei den bekannten Verfahren betrugen die Ausbeuten 58% mit flüssigem Ammoniak und 36% mit konzentriertem Ammoniak.
Beispiel 2 : Benzothiazol-2-sulfamid (Verfahren mit Brom).
10 g 2-Mercapto-benzothiazol in feinster Pulverform werden in 180 cm3 Wasser, das 0, 5 g Stannichlorid und 4 g Bromkalium enthält, suspendiert. Man rührt gut um und fügt in 60 Minuten 37 g flüssiges Brom in kleinen Portionen hinzu, wobei die Temperatur mittels eines Kühlbades unter 8 C, vorzugsweise zwischen 4 und 6 C, gehalten wird. Man rührt noch 30 Minuten weiter und sammelt dann das Benzothiazol-2sulfonylbromid auf einem Trichter mit poröser Scheidewand, wäscht gut mit kaltem Wasser und amidiert dann mit flüssigem Ammoniak. Die Arbeitsgänge sind rasch durchzuführen, da das Benzothiazol-2-sulfonylbromid sehr unbeständig ist und dazu neigt, sich unter Freigabe von Schwefelsäureanhydrid zu zersetzen.
Man lässt einige Zeit stehen, dampft dann den Ammoniak ab, nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf und fällt das Sulfamid nach Entfärbung mit Kohle mit Salzsäure aus. Die Ausbeute an rohem Sulfamid, bezogen auf die Mercaptoausgangsverbindung, beträgt bei diesem Verfahren ungefähr 63%. Führt man die Amidierung mit 33%igem Ammoniak aus, dann erhält man eine Ausbeute von ungefähr 47%.
Das Benzothiazol-2-sulfamid wurde bisher durch oxydative Bromierung noch nicht hergestellt, da diese Umsetzung in der Praxis ohne Katalysatoren nicht durchführbar ist.
Beispiel 3 : 2-Acetylamino-l, 3, 4-thiodiazol-5- sulfamid (Verfahren mit Chlor).
15 g 2-Acetylamino-5-mercapto-l, 3, 4-thiodiazol in feiner Pulverform werden in 220 cm3 Wasser suspendiert und der Suspension 0, 5 bis 1 g Ferrichlorid hinzugefügt. Die Mischung wird gut umgerührt und in die Suspension Chlor eingeleitet.
Während dieses Vorganges stellt man mit Hilfe eines Kältebades die Temperatur der Mischung
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nuten ist die Umsetzung praktisch vollendet.
Um sicher zu gehen, dass die Umsetzung tatsächlich beendet ist, wird die Chlorierung so lange fortgesetzt, bis in der Suspension ein starker Chlorüberschuss vorliegt. Die Chlorierung dauert insgesamt ungefähr 45 Minuten. Das 2-Acetyl- amino-I, 3, 4-thiodiazol-5-sulfonylchlorid wird auf einem Trichter mit poröser Scheidewand gesammelt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und schliesslich mit flüssigem Ammoniak amidiert.
Man lässt einige Zeit stehen, dampft dann den Ammoniak ab, nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf und fällt das Sulfamid, nach Entfärbung mit Kohle, mit Salzsäure aus. Die Ausbeute an rohem Sulfamid, bezogen auf die Mercaptoausgangsverbindung, beträgt bei diesem Verfahren ungefähr 90%. Wird die Amidierung mit 33%igem Ammoniak durchgeführt, dann ist die Ausbeute etwas geringer.
Nach dem bekannten Verfahren, bei dem die oxydative Chlorierung des 2-Acetylamino-5-mer- capto-l, 3, 4-thiodiazols in saurer wässeriger Suspension durchgeführt wird, beträgt die Ausbeute 85%.
Das erhaltene 2-Acetylamino-l, 3, 4-thiodiazol- 5-sulfamid wird aus Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 258-259 C. Es hat die gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften, wie die Verbindung mit entsprechender Formel, die in der Arbeit von Pala G. "Assorbimento nell'ultra- viletto e nell'infrarosso della 2-acetil-amino-l, 3, 4-
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sulfamid (Verfahren mit Brom).
15 g 2-Acetylamino-5-mercapto-l, 3, 4-thiodiazol in feiner Pulverform werden in 200 cm3 Wasser, das 4 g Bromkalium enthält, suspendiert. Es werden 0, 5 bis 1 g Ferrichlorid hinzugefügt, dann gut umgerührt und in ungefähr 45 Minuten 52 g flüssiges Brom in kleinen Portionen hinzugefügt, wobei die Temperatur mittels Kühlbad unter 10 C, vorzugsweise zwischen 4-8 C, gehalten wird.
Man rührt noch 10 Minuten lang um und sammelt dann das 2-Acetylamino-I, 3, 4-thiodiazol- sulfonylbromid auf einem Trichter mit poröser Scheidewand, wäscht gut mit kaltem Wasser und führt die Amidierung mit flüssigem Ammoniak durch. Man lässt danach einige Zeit ruhig stehen, dampft dann den Ammoniak ab, nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf und fällt das Sulfamid nach Entfärbung mit Kohle, mit Salzsäure aus. Die Ausbeute an rohem Sulfamid, bezogen auf die Mercaptoausgangsverbindung, beträgt bei diesem Verfahren ungefähr 84%.
Wird die Amidierung mit 33% igem Ammoniak durchgeführt, dann ist die Ausbeute etwas geringer.
Nach dem bekannten Verfahren, bei dem 2- Acetylamino-l, 3, 4-thiodiazol-5-mercapto in saurer, wässeriger Suspension oxydativ bromiert wird, erhält man aus 5, 25 g Ausgangsprodukt 2, 3 g Sulfamid. Die Ausbeute beträgt also nur 34, 5%.
Beispiel 5 : Benzimidazol-2-sulfamid.
5 g 2-Mercaptobenzimidazol in feiner Pulverform werden in 150 cm3 Wasser, das 0, 5 g Ferrichlorid enthält, suspendiert. Man rührt die Mischung gut um und leitet in die Suspension Chlor ein. Die Temperatur der Mischung wird mittels Kühlbad unter 10 C, vorzugsweise zwischen 4 und 6 C, gehalten. Man leitet ungefähr 40 Minuten und jedenfalls so lange Chlor ein, bis in der Suspension ein guter Chlorüberschuss vorhanden ist. Das Benzimidazol-2-sulfonylchlorid wird auf einem Trichter mit poröser Scheidewand abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und
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flüssigem Ammoniak in das entsprechende Sulfamid überführt. Man lässt einige Zeit ruhig stehen, dampft den Ammoniak ab, nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf und entfärbt die erhaltene Lösung mit Kohle.
Diese Lösung wird dann schwach mit Salzsäure angesäuert und gegebenenfalls bis zur vollständigen Ausfällung der Verbindung eingeengt. Die Ausbeute an rohem Sulfamid, bezogen auf die Mercaptoausgangsverbindung, beträgt bei diesem Verfahren ungefähr 78%.
Nach dem bekannten Verfahren, bei dem das 2-Mercaptobenzimidazol in saurer, wässeriger Lösung der oxydativen Chlorierung ausgesetzt wird, beträgt die Ausbeute 43%.
Das erfindungsgemäss erhaltene und aus Wasser umkristallisierte Benzimidazol-2-sulfamid schmilzt bei 214-215 C.
Beispiel 6 : 1-Phenylimidazol-2-sulfamid :
8 g 2-Mercapto-l-phenylimidazol in feiner Pulverform werden in 130 cm3 Wasser, das 0, 5 g Ferrichlorid enthält, eingebracht. Die Mischung wird umgerührt und Chlor eingeleitet. Mittels Kühlbad wird die Temperatur unter 10 C, vorzugsweise zwischen 4-6 C, gehalten. Nach ungefähr 20 Minuten steigt die Temperatur nicht mehr an und in der Mischung ist ein Chlor- überschuss vorhanden.
Das 1-Phenylimidazol 2-sulfonylchlorid wird durch einen Trichter mit poröser Scheidewand filtriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und schliesslich mit flüssigem Ammoniak amidiert.
Man lässt einige Zeit ruhig stehen, dampft sodann den Ammoniak ab, nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf und neutralisiert die Lösung nach vorheriger Entfärbung mit Kohle mit Salzsäure, wonach bis zur vollständigen Ausfällung des Sulfamids eingeengt wird. Die Ausbeute an rohem Sulfamid beträgt bei diesem Verfahren, bezogen auf die Mercaptoausgangsverbindung, ungefähr 88%.
Bei dem bekannten Verfahren, bei dem 2- Mercapto-1-phenylimidazol in wässeriger, saurer Lösung oxydativ chloriert wird, beträgt die Ausbeute 74%.
Das erfindungsgemäss erhaltene 1-Phenylimid- azol-2-sulfamid schmilzt, aus Wasser umkristallisiert, bei 170-171 0 C.
Beispie17 : 5-Acetylamino-pyridin-2-sulfamid.
10 g Mercapto-5-acetylamino-pyridin in feiner Pulverform werden in 140 cm3 Wasser suspendiert und der Suspension 0, 5 g Ferrichlorid zugefügt. Man rührt die Mischung gut um'und leitet in die Suspension Chlor ein. Mittels Kühlbad wird die Temperatur der Mischung während der Umsetzung auf unter 10 C, vorzugsweise zwischen 5 und 7 C, eingestellt. Es wird so lange Chlor eingeleitet, bis in der Mischung ein guter Chlorüberschuss vorhanden ist. Dies dauert etwa 60 Minuten. Das 5-Acetylamino-pyridin-2sulfonylchlorid wird auf einem Trichter mit poröser Wand gesammelt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und schliesslich mit flüssigem Ammoniak amidiert.
Man lässt einige Zeit in Ruhe stehen, dampft dann den Ammoniak ab, nimmt den Rückstand mit flüssigem Ammoniak auf und fällt das Sulfamid, nach Entfärbung mit Kohle, mit Salzsäure aus. Die Ausbeute an rohem Sulfamid, bezogen auf die Mercaptoausgangsverbindung, beträgt bei diesem Verfahren ungefähr 91%.
Wird die Amidierung mit 33% igem Ammoniak durchgeführt, dann ist die Ausbeute etwas geringer.
Bei dem bekannten Verfahren, bei dem 2Mercapto-5-acetyl-amino-pyridin in saurer, wässeriger Lösung oxydativ chloriert wird, beträgt die Ausbeute 73%.
Das erfindungsgemäss erhaltene, aus Wasser umkristallisierte 5 - Acetylamino - pyridin - 2 - sulf- amid schmilzt bei 232-233 C.
Beispiel 8 : 4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-sulf- amid.
12 g 2-Mercapto-4, 6-dimethylpyrimidin in feiner Pulverform werden in 160 cm3 Wasser suspendiert und der Suspension 0, 5-1 g Ferrichlorid zugefügt. Man rührt die Mischung gut um und leitet in die Suspension Chlor ein. Mittels Kühlbad wird die Temperatur der Mischung während
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Chlor wird nach ungefähr 20 Minuten abgebrochen, wenn die Temperatur nicht mehr ansteigt und in der Suspension ein geringer Chlorüberschuss vorbanden ist. Das 4, 6-Dimethyl-pyridin-2-sulfo- nyl-chlorid wird durch einen Trichter mit poröser Wand filtriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und schliesslich mit Hilfe von flüssigem Ammoniak in das entsprechende Sulfamid verwandelt.
Man lässt einige Zeit in Ruhe stehen, dampft dann den Ammoniak ab, nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf und säuert nach Entfärbung mit Kohle, die Lösung schwach mit Salzsäure an. Wenn keine Fällung eintritt, engt man die Lösung ein, bis die Verbindung ausfällt. Die Ausbeute an rohem Sulfamid, bezogen auf die Mercaptoverbindung, beträgt bei diesem Verfahren etwa 63%.
Bei dem bekannten Verfahren, bei dem 2- Mercapto-4, 6-dimethyl-pyrimidin in saurer, wässeriger Lösung oxydativ chloriert wird, beträgt die Ausbeute 46%.
Das erfindungsgemäss erhaltene, aus Wasser auskristallisierte 4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-sulf- amid schmilzt bei 200-201 C.
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in feiner Pulverform werden in 180 cm3 Wasser, das 0, 5 g Ferrichlorid enthält, suspendiert. Man rührt gut um und leitet in die Mischung Chlor ein, wobei die Temperatur mittels Kühlbad auf
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4-6 C gehalten wird. Der Arbeitsgang wird etwa 40 Minuten fortgesetzt, u. zw. so lange, bis die Temperatur nicht mehr steigt und in der Mischung ein guter Chlorüberschuss vorhanden ist. Das Pyrido- [2, l-c]-s-triazol-3-sulfbnylchlorid wird durch einen Trichter mit poröser Wand filtriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und mit flüssigem Ammoniak in das entsprechende Sulfamid überführt.
Man lässt längere Zeit ruhig stehen, dampft dann den Ammoniak ab, nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf und fällt das Sulfamid, nach Entfärbung mit Kohle aus, indem man leicht mit Salzsäure ansäuert. Die Ausbeute an rohem Sulfamid, bezogen auf die Mercaptoausgangsverbindung, beträgt bei diesem Verfahren etwa 57O.
Bei dem bekannten Verfahren, bei dem 3- Mercaptopyrido-[2, I-c]-s-triazol in saurer, wässeriger Lösung der oxydativen Chlorierung unterworfen wird, beträgt die Ausbeute 36%.
Das erfindungsgemäss erhaltene, aus Wasser auskristallisierte Sulfamid schmilzt bei 242 bis 243 0 C.
Beispiel 10 : 1, 2, 4-Triazol-3-sulfamid.
10 g 3-Mercapto-l, 2, 4-triazol in feiner Pulverform werden in 160 cm3 Wasser, das 0, 5 g Ferrichlorid enthält, eingebracht. In die Mischung wird unter ständigem Rühren Chlor eingeleitet.
Die Temperatur der Mischung wird mittels Kühlbad unter 100 C, vorzugsweise zwischen 4 und 6 C gehalten. Das Einleiten von Chlor wird unterbrochen, wenn die Temperatur nicht mehr ansteigt und in der Suspension ein guter Chlorüberschuss vorliegt. Hiezu benötigt man ungefähr 45 Minuten. Das 1, 2, 4- Triazol-3-sulfo- nylchlorid wird auf einem Trichter mit poröser Wand gesammelt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und schliesslich mit flüssigem Ammoniak in das entsprechende Sulfamid übergeführt. Man lässt einige Zeit ruhig stehen, dampft Ammoniak ab, nimmt den Rückstand mit verdünntem Ammoniak auf und fällt das Sulfamid, nach Entfärbung mit Kohle, durch leichtes Ansäuern mit Salzsäure aus. Die Ausbeute an rohem Sulfamid, bezogen auf die Mercaptoausgangsverbindung, beträgt bei diesem Verfahren etwa 46%.
Bei dem bekannten Verfahren, bei dem 3-Mercapto-l, 2, 4- triazol in saurer, wässeriger Lösung oxydativ chloriert wird, beträgt die Ausbeute 20%.
Das erfindungsgemäss erhaltene, aus Wasser auskristallisierte 1, 2, 4-triazol-3-sulfamid schmilzt bei 224-226 0 C.
Beispiel 11 : Man arbeitet nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch wird als Katalysator Ferrichlorid verwendet. Die Ausbeuten sind praktisch die gleichen wie in den Beispielen 1 und 2.
Beispiel 12 : Man arbeitet nach den Verfahren der Beispiele 1-10, wobei jedoch Aluminiumchlorid verwendet wird. Die Ausbeuten sind praktisch die gleichen wie in den Beispielen 1-10.
Beispiel 13 : Als Halogenträger wird Zink- chlorid verwendet, die Mengen der Ausgangs- stoffe entsprechen denen der Beispiele 1-10.
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verlaufen die Umsetzungen in gleichem Mass zufriedenstellend und die Ausbeuten sind praktisch dieselben.
Beispiel 14 : Als Katalysator wird Stannichlorid verwendet ; das Verfahren entspricht sonst dem der Beispiele 3-10 ; es werden entsprechende befriedigende Ergebnisse erzielt.
Beispiel 15 : Es wird nach dem Verfahren der Beispiele 1-10 gearbeitet, als Katalysator wird Wismutchlorid verwendet. Die Ergebnisse entsprechen den Beispielen 1-10.
Beispiel 16 : Es wird nach dem Verfahren der Beispiele 1-10, unter Verwendung von Kupferoxyd als Katalysator, gearbeitet. Die Ergebnisse entsprechen den Beispielen 1-10.
Beispiel 17 : Nach dem Verfahren der Beispiele 1-10 wird mit einem Schwefel-Katalysator gearbeitet. Die Ergebnisse entsprechen den Beispielen 1-10.
Beispiel 18 : Nach dem Verfahren der Beispiele 1, 3, 5-10 wird mit Brom als Katalysator gearbeitet. Die Ergebnisse entsprechen den Beispielen 1, 3 und 5-10.
Beispiel 19 : Nach dem Verfahren der Beispiele 1-10 wird mit Aktivkohle als Katalysator gearbeitet. Die Ergebnisse entsprechen den Beispielen 1-10.
Beispiel 20 : Nach dem Verfahren der Beispiele 1-10 wird mit Eisenpulver als Katalysator gearbeitet. Die Ergebnisse entsprechen den Beispielen 1-10.
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