DE2727341C3 - Optisch aktive Anthracyclinone und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Optisch aktive Anthracyclinone und Verfahren zu deren Herstellung

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Pietro Giardino
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Farmitalia Carlo Erba SpA 20159 Milano
Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

R3 O OH
COCH3
OH
welche wertvolle Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
(TU)
R1 O OH
IO
15
worin
a) Ri Wasserstoff und R2 und R2 jeweils Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom bedeuten,
b) R2 und R3 jeweils Wasserstoff und Ri Methyl, Chlor oder Brom darstellen.
Z Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein optisch aktives (—)-1 ^-Dimethoxy-e-hydroxy-e-acetyltetralin der Formel II:
OCHj
COCHj
OH
(Π)
OCH3
mit einem substituierten Phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel IV:
R3 O
30
35
40
R2 O
45
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, optisch aktive Anthracyclinone der allgemeinen Formel III:
R, O OH
COCH,
OH
(III)
OH
COCH3
OH
O OH OH
Letztere werden beispielsweise durch Bromierung der Verbindung III in 7-Stellung und darauffolgende Hydrolyse erhalten (A. S. Kende et al, J. Amer. Chem. Soc. 1976,98,1967). %
Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben bei Kondensation mit (-)-Daunosamin glycosidische Verbindungen, die bei der Behandlung von Menschen- und Tiertumoren therapeutische Wirksamkeit gezeigt haben.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III.
Die Kondensation von Hydrochinon mit Phthalsäureanhydrid in Anwesenheit von AICI3—NaCI bei 2400C ergibt Chinizarin (siehe Chem. Ber. 1929, 62, 512). Ähnlich ergibt die Kondensation von Phthalsäureanhydriden mit substituierten Hydrochinonen in Anwesenheit von AICIj-NaCI bei 20O0C während 2 Stunden Dihydroxyanthrachinone (s. Chem. Ber. 1963, 96, 2407). In der Literatur findet sich jedoch kein Hinweis auf die Möglichkeit einer Reaktion zwischen einem Phthalsäureanhydrid und den weniger reaktiven 1,4-Dialkoxybenzolen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein optisch aktives ( —)-l,4-Dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin der Formel
worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit eines Aluminiumhalogenide, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallchlorids, t bis IO Minuten bei 130 bis 180°C kondensiert.
COCH3
OH
OCH3
55 mit einem Phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel
R3 O
(IV)
R2 O OH
R2 O
worin Ri bis R3 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit von Aluminiumchlorid oder -bromid,
vorzugsweise auch in Anwesenheit eines Alkalimetallchloride z. B. LiCI, NaCl oder KCI, bei 130 bis 1800C in sehr hoher Ausbeute kondensiert werden kann. Nach nur 1 bis 10 Minuten wird direkt ein Anthracyclinon der Formel (III) erhalten. Trotz der hohen Temperatur und der stark sauren Bedingungen wird die empfindliche Hydroxyketonseitenkette aufrechterhalten und wenig, wenn überhaupt, Dehydratisierungsprodukt der allgemeinen Formel
R3 O OH
COCH3
(V)
O OH
worin Ri bis R3 die obige Bedeutung haben, gebildet, obwohl es thermr>dynamisch stabiler ist. Jedoch ist der unerwarteste und interessanteste Teil dieser Reaktion die Beibehaltung des Chiralzentrums; d.h. ausgehend von einem optisch aktiven Tetralin (II) wird trotz hoher Temperatur und stark sauren Bedingungen eine optisch reine Verbindung (III) erhalten, weiche Bedingungen die Bildung eines flüchtigen Carbokations begünstigen, das planar ist und notwendigerweise ein racemisches Molekül ergeben würde (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Seiten 36 und 372, McGraw Hill, 1962).
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
4-Demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(IHiR1 = R2=R3 = H)
Eine innige Mischung von 20 g Aluminiumchlorid, 2 g Natriumchlorid, 2 g Phthalsäureanhydrid und 2 g ( — J-M-Dimethoxy-o-hydroxy-e-acetyltetralin (U) wurde in einen Kolben eingebracht, der auf einem Ölbad auf 1700C vorerhitzt worden war. Die Schmelze wurde in 100 g Oxalsäure enthaltendes Eiswasser gegossen. Der erhaltene rote Feststoff wurde filtriert und aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 1,1 g 4-Demethoxy-7-desoxydaunomycinon erhalten wurden, Fp. 210 bis 212°C,[«] r = -84° (c-0,1 in Chloroform).
Elektronenspektrum: Am„ 256,460,486,520 nm.
Beispiel 2
l,4-Dimethyl-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(III: R1=. H; R2= R3=CH3)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei 3,6-Dimethylphthalsäureanhydrid anstelle von Phthal-
säureanhydrid verwendet und die Schmelze 10 Minuten lang bei 1800C gehalten wurde. Dabei wurden 0,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 200 bis 203° C, [α] s = -78° (e=0,l in Chloroform).
Elektronenspektrum: Xmax 256,472,495,530 nm.
Beispiel 3
2r3-Dimethyl-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(HhR2=R3 = HjR1=CH3)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei 4,5-Dimethylphthalsäureanhydrid anstelle von Phthalsäureanhydrid verwendet und die Schmelze 3 Minuten bei 1700C gehalten wurde. Dabei wurde 1 g 2,3-Dimeihyl-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon erhalten, Fp. 228 bis 230° C, [<%] ? = -87° (c=0,l in Chloroform).
Elektronenspektrum: Amax 268,458,485,528 nm.
Beispiel 4
l,4-Dichlor-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(HhR1=^R2 = R3=C!)
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch
Si-Dichlorphthalsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei wurden 035 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Fp. 229 bis 231°C, [<x] ? =-75° (c=0,l in Chloroform).
Elektronenspektrum: Am„262,480,508,545 nm.
Beispiel5
23-Dichlor-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(HhR2=R3 = H^1=Cl)
Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch 4,5-DichlorphthaIsäureanhydrid verwendet wurde. Dabei wurden 1,2 g der im Titel genannten Verbindungen erhalten, Fp. 230 bis 232° C, [«] ? =-80° (c=0,l in Chloroform).
Elektronenspektrum: \m„ 272,466, -»94,530 nm.
Beispiel 6
1,4-Dibrom-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(HhR1 = HiR2 = R3=Br)
Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, wobei jedoch 3,6-DibromphthaIsäureanhydrid verwendet wurde; dabei wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.
Beispiel 7
2r3-Dibrom-4-demethoxy-7-desoxydaunomycinon
(HhR2=R3 = HjR1 = Br)
hs wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei jedoch 4,5-Dibromphthalsäureanhydrid verwendet wurde; dabei wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

Claims (1)

Patentansprüche: a) Ri Wasserstoff und R2 und R3 jeweils Wasserstoff, ,_.,,.., ,. , „ . Methyl, Chlor oder Brom bedeuten,
1. Optisch aktive Anthracyclinone der allgemeinen b) Rj md Rj jeweüs Wasserstoff und R) MethyIi chlor
D oder Brom darstellen,
p
Formel IH:
DE2727341A 1976-06-19 1977-06-16 Optisch aktive Anthracyclinone und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2727341C3 (de)

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