DE2829346A1

DE2829346A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten benzaldehyden

Info

Publication number: DE2829346A1
Application number: DE19782829346
Authority: DE
Inventors: Jacques Dr Gosteli
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1977-07-06
Filing date: 1978-07-04
Publication date: 1979-01-25
Also published as: GB2000770B; US4213920A; GB2000770A

Description

DR. BERG E'IPL.-!NG. SfAPF DIPL.-ING. SCHWABE I)R. DR. SANDMAIR 28293

PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München 86

Anwaltsakte 29 261 4. Juli 1978

ClBA-GEIGY AG Basel / Schweiz

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzaldehyden

f (089) 98 82 72 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank MUnchen 4410122850

988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swia Code: HYPO DE MM

988274 TELEX: Bayer Vereinsbank MUnchen 453100 (BLZ 70020270) 983310 0524560BERGd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

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CIBA-GEIGYAG, CH-4002 Basel ^.^LtLJ'/'■"^™~*™'\«.J.l~.i. V-J ϊ

1-11227/=
Deutschland

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzaldehyden

j Es ist bekannt, dass in o-Stellung einen elektronenanziehenden Substituenten enthaltende Benzaldehyde ausserordentlich schwierig zugänglich sind.

: Obgleich beispielsweise o-Nitrobenzaldehyd schon lange EU den bekannten Substanzen gehört und technisch hergestellt wurde, fehlt auch heute noch eine vorteilhafte Synthese zur Herstellung dieser Verbindung. Im allgemeinen wird beispielsvjeise o-Nitrobenzaldehyd als schwer zugänglich bezeichnet, und zahlreiche existierende Patente, wie z.B. das deutsche Patent Nr. 48722 (1889) oder das japanische Patent Nr.307097 (1959) und Publikationen, wie z.B. H. Cassebaum, J. Prakt. Chemie, 4. Reihe, Bd. 29, 1965, mit allerdings sehr unvollkommenen Angaben, haben die Herstellung dieses Aldehyds zum Gegenstand. Auch die in Org. Synth., Coll. Vol. III, 641, beschriebene Methode liefert den Aldehyd in bescheidener Gesamtausbeute von 18%, ausgehend von o-Nitrotoluol.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden, die in o-Stellung einen elektronenanziehenden Rest R enthalten, unter Verwendung von entsprechend substituierten o-Aethylbenzolvcrbindungen als Ausgangsmaterial. Ein elektronenanziehender Substituent R ist insbesondere die Nitrogruppe, ferner die Cyangruppe oder ein Halogenatorn, wie z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, sowie eine Alkoxygruppe von ^Cl-^C8·

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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine o-substituierte Verbindung der Formel I,

CH₂CH₃

in der R einen elektronenanziehenden Substituenten bedeutet,

unter Bestrahlen mit sichtbarem Licht (Bereich: 3800-8000 A), wie z.B. dem Licht einer Wolframlampe (Glühbirne), in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachloräthan, zum Bromid der Formel II

CHBrCHo

⁰ (II)

bromiert, das erhaltene Bromid unter Behandeln mit einem Alkalibromid, insbesondere Natriumbromid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem tert.Phosphorsäureamid, in eine in o-Stellung durch eine elektronenanziehende Gruppe substituierte Styrolverbindung der Formel III

CH=CH₉

¹ (III)

umsetzt und diese in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung der Formel IV

CHO

II (IV)

ozonisiert.

Die Erfindung betrifft eine Folge von Verfahrensschritten, die aus einem einheitlichen Ausgangsprodukt, einer durch eine elektronenanziehende Gruppe in o-Stellung substituierten Aethylbenzolverbindung über Zwischenprodukte zu einem einheitlichen Endprodukt führt. Die von John R. Sampey et al., J.Am.Chem.Soc., (32, 1839 (1940) , .beschriebene Behandlung von o-Nitrotoluol mit

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Brom unter Bestrahlen mit sichtbarem Licht führt zu einer, in ä'usserst niedriger Ausbeute verlaufenden Bromierung der Seitenkette. A.Cassebaum, Zschr.f.Chemie, _9, 340 (1969), verwendet für die Seitenkettenbromierung von Toluol katalytisch aktivierte UV-Bestrahlung, wobei in relativ bescheidener Ausbeute beispielsweise o-Nitrobenzylbromid und eine relativ grosse Menge nicht umgesetztes o-Nitrotoluol erhalten werden. Ueberraschenderweise führt die Seitenkettenbromierung der Aethylgruppe gemä'ss der vorliegenden Erfindung bei Temperaturen von 30 bis 90⁰C, vorzugsweise 40 bis 60⁰C, unter ausgezeichneter, praktisch quantitativer Ausbeute zu einem in o-Stellung substituierten α-Bromäthylbenzol. Dieses spaltet unter relativ milden Bedingungen, nämlich bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, vorzugsweise 70 bis 100⁰C, unter Verwendung von Alkalibromid, insbesondere Natrium- oder Kaliumbromid, in inerten Lösungsmitteln, wie tert.Phosphorsa'ureamiden, vorzugsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, als Reaktionsmedium, Bromwasserstoff ab, wobei sich in o-Stellung substituiertes Styrol bildet. Das Styrol wird mittels mit Ozon angereichertem Sauerstoff bei tiefen Temperaturen von ca. -30 bis +1O°C, vorzugsweise -20 bis 0⁰C, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. in niedrigen Halogenkohlenwasserstoffen, Alkoholen oder Estern, zum in o-Stellung substituierten Benzaldehyd oxydiert. Das überschüssige Ozon bzw. entstandene Ozonverbindungen werden zweckmässig anschliessend mittels solchen gebräuchlichen Reduktionsmitteln selektiv reduziert, die die Nitrogruppe nicht angreifen, z.B. Dimethylsulfid oder Natriumbisulfitlösungen.

Unter den beschriebenen Verfahrensschritten darf die Seitenkettenbromierung des o-Nitroäthylbenzols nochmals besonders hervorgehoben werden. Die Bromierung des homologen o-Nitrotoluols wird z.B. nach John R. Sampey et al. (siehe obige Literaturstelle) im sichtbaren Lichtbereich als schlecht ausführbar beschrieben. Auch die von H.Cassebaum (siehe obengenannte Literaturstelle) beschriebene Methode zur Bromierung von strukturähnlichem

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Nitrotoluol führt dagegen unter Lichteinstrahlung im UV-Bereich bei geringem Umsatz zum Dibromid in der Seitenkette und auch teilweise zur Kernbromierung. Ausserdem wurde festgestellt, dass sich beispielsweise die während der Reaktion· entstandenen Bromide im UV-Bereich zersetzen, d.h. fotolabil sind, wodurch eine hohe Ausbeute verhindert wird. Umso überraschender ist es, dass trotz der Negativurteile beim homologen o-Nitrotoluol, bei Verwendung von o-Nitroäthylbenzol nicht nur ein einheitliches Bromierungsprodukt entsteht, sondern dass darüberhinaus die Bromierung quantitativ verläuft.

Die erfindungsgemäss beschriebene Bromierung erfolgt mittels elementarem Brom unter Bestrahlen mit sichtbarem Licht, d.h.

im Bereich von 3800 bis 8000 A, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachloräthan im Temperaturbereich zwischen 30 und 90⁰C, insbesondere zwischen 40 und 60°C.

Als Lichtquellen für das erfindungsgemässe Verfahren eignen sich Lampen, die ein Licht im sichtbaren Bereich ausstrahlen, wie z.B. Glühbirnen = Wolframlampen oder Leuchtstoffröhren, mit denen Glasgefässe von aussen bestrahlt werden können, oder es werden entsprechende Eintauchlampen für sichtbares Licht verwendet, die in metallische Reaktionsgefässe eingebaut werden können. Um Licht- und Wärmeverlusten in Glasgefässen vorzubeugen, ist das Anbringen z.B. einer Aluminiumfolienummantelung, die das Licht reflektiert, vorteilhaft. Es können aber auch andere Lichtquellen angewandt werden, wie z.B. Quecksilberdampflampen, Natriumdampflampen etc.

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J.

. Die Bromwasserstoffabspaltung aus dem o-substituierten 2-Bromäthylbenzol der Formel II.zum o-substituierten Styrol der Formel III erfolgt in inerten Lösungsmitteln bei relativ niedrigen Temperaturen zwischen 60 und 120⁰C_y vorzugsweise bis 1OO°C, mit Hilfe von Alkalibromiden.

Als inertes Lösungsmittel kommen hier insbesondere tert. Phosphorsäureamide, wie z.B. Hexamethylphosphorsäuretriamid, in Betracht,

Alkalibromide sind insbesondere Natrium- und Kaliumbromid.

Die Oxidation der Styrolverbindung der Formel III zum o-substituierten Benzaldehyd der Formel IV erfolgt nach vorliegendem Verfahren durch Ozonisierung bei niedriger Temperatur im Bereich von -30 bis -KLO⁰C, insbesondere von -20 bis 0⁰C, in inerten Lösungsmitteln als Reaktionsmedium, mit Hilfe von mit Ozon angereichertem Sauerstoff.

Als inerte Lösungsmittel kommen hier vor allem die niedrigsiedenden Chlorkohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, oder Alkohole, beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol, oder Ester, wie z.B. Essigsäureäthylester, in Betracht

Als Beispiele von o-substituierten Aethylbenzolen, die gema'ss vorliegendem Verfahren zu o-substituierten Benzaldehyden umgesetzt werden, seien genannt: o-Cyana'thylbenzol, o-Chloräthylbenzol, o-Fluoräthylbenzol, o-Methoxy- bzw. o-Aethoxyäthylbenzol. Insbesondere aber handelt es sich um o-Nitroäthylbenzol.

Im Vergleich zum nächstliegenden Stand der Technik, z.B. im Vergleich zu dem von Liegl, Ber., Bd. 40, 4939 (1907), beschriebenen Verfahren, erhält man den o~substituierte Benzaldehyd nach den neuen Verfahren in hoher Ausbeute und ohne wesentliche Verunreinigungen.

o-Nitrobenzaldehyd lässt sich beispielsweise für die Indigosynthese nach A. v. Baeyer verwenden. Es findet auch als

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Diagnostikum in der Medizin, beispielsweise bei Diabetes, Verwendung. Der entsprechend herstellbare o- Cyanbenzaldehyd kann als Zwischenprodukt zur Herstellung von coronardilatatorisch und peripher dilatatorisch wirksamen, blutdrucksenkenden Pharmazeutika (vgl. DOS 19 63 188) und als Ausgangsstoff für die Herstellung der für Pharmazeutika-Synthesen wichtigen o-Cyanzimtsäuren verwendet werden. Weiterhin wird beispie lsweise o-Cyanbenzaldehyd als stabilisierender Zusatz zu Methylchloroform (vgl. US-Patentschrift 3.364.270) und als Zusatz zu Polyvinylalkohol enthaltenden Fasern zur Verbesserung der Elastizität und Anfärbbarkeit (vgl. US-Patentschrift 3.071.429) verwendet .

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten die Teile Gewichtsteile und die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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- y- 28293A6

Beispiel 1 /}ή

Eine Lösung von 30,2 g o-Nitroäthylbenzol in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff und 10,8 ml Brom wird gerührt und gleichzeitig (von aussen) mit einer 200W Wolframlampe bestrahlt. Die Temperatur der Lösung beträgt 45 bis 50°. Die unter Bromwasserstoffentwicklung glatt verlaufende Reaktion ist nach einer Stunde beendet. Lösungsmittel und überschüssiges Brom werden im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende OeI kristallisiert im Eisschrank und ist analysenrein. Menge: 46,0 g o-Nitro-a-bromäthylbenzol, entsprechend 100% der Theorie. Smp. ,-^15 bis 20°.

Ein Gemisch von 31,8 g o-Nitro-ct-bromäthylbenzol, 38,2 g Natriumbromid und 400 ml Hexamethy!phosphorsäuretriamid wird während 16 Stunden bei 80° gerührt. Nach dem Erkalten wird mit 4 Volumina Wasser verdünnt und mit 4 Portionen a je 300 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, bis dieses farblos abläuft, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Erhalten werden 20 g gelbes OeI, als Rohprodukt, das nach dem Passieren seiner benzolischen Lösung durch eine Silicagelsäule von 160 g 18,8 g reines o-Nitrostyrol liefert. Ausbeute: 91% der Theorie.

In eine Lösung von 1,50 g o-Nitrostyrol in 160 ml Methylenchlorid wird bei -20° während 15 Minuten Sauerstoff enthaltend lO mM Ozon eingeleitet. Die schwach blau gefärbte Lösung wird mit Stickstoff bis zum Verschwinden der Farbe durchgespült, mit 10 ml Dimethylsulfid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und die Lösung mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen

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liber Natriumsulfat und Eindampfen wird das Rohprodukt (1 j 75 g) in Benzol aufgenommen und die Lösung durch eine Silicagelsä'ure (15 g) geschickt. Die ersten 100 ml Eluat liefern beim Einengen im Vakuum 1,39 g an reinem o-Nitrobenzaldehyd.
Ausbeute: 91,5% der Theorie.

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Claims

Patentansprüche

1. ' Verfahren zur Herstellung von Benzaldehyden, die in abteilung durch eine elektronenanziehende Gruppe R substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine o-substituierte Verbindung der Formel I,

(D

in der R die Nitrogruppe, die Cyangruppe, eine Alkoxygruppe (C^-C₀) oder ein Halogenatom bedeutet,

unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht in einem inerten Lösungsmittel zum Bromid der Formel II

-CHBrCH.,

(ID

bromiert, das erhaltene Bromid unter Behandeln mit einem Alkalibromid in einem inerten Lösungsmittel in eine Styrolverbindung der Formel III

CH=CH₉
Il (HD

umsetzt und diese in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung " der Formel IV

ozonisiert.

2. Verfahren zur Bromierung von in o-Stellung durch eine elektronenanziehende Gruppe substituiertem Alkylbenzol, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bromierung'in inerten Lösungsmitteln mitteli elementarem Brom unter Aktivierung mit sichtbarem Licht durchfuhrt

3. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung der Aethylbenzolverbindung der Formel I in einem halogenierten Kohlenwasserstoff ausgeführt v;ir"d.

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2§29346

4. Verfahren nach Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung der Aethylbenzolverbindung der Formel I in Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachloräthan ausgeführt wird.

5. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet. dass die Bromierung unter Verwendung einer Wolframlampe als Lichtquelle sichtbaren Lichts ausgeführt wird.

6. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung bei einer Temperatur zwischen 30° und 90⁰C ausgeführt wird.

7. Verfahren nach Patentansprüchen 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung bei einer Temperatur zwischen und 60°C ausgeführt wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene o-substituierte 2-Bromä'thylbenzol mit einem Alkalibromid in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechend substituierte o-Styrol der Formel III überführt .

9. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 8» dadurch gekennzeichnet, dass man tert. Phosphorsäureamide als inerte Lösungs-. mittel verwendet.

10.' Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Hexamethylphosphorsäuretriamid als inertes Lösungsmittel verwendet.

11. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 60° und 120°C durchführt.

12. Verfahren nach Patentanspruch H, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 70° und l00°C durchführt.

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13. Verfahren nach Patentansprüchen 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalibromide Natrium- oder Kaliumbromid verwendet.

14. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene o-substituierte Styrol der Formel III unter Verwendung von mit Ozon angereichertem Sauerstoff bei .einer Temperatur zwischen -30° bis +10⁰C in einem inerten Lösungsmittel zum o-substituierten Benzaldehyd der Formel IV umsetzt.

15. Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen -20° bis 0⁰C durchführt.

16. Verfahren nach Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als inerte Lösungsmittel die niedrigsiedenden Chlorkohlenwasserstoffe, niedere Alkanole oder Ester einsetzt.

17. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylenchlorid , Methanol oder Essigsäureäthylester als inertes Lösungsmittel einsetzt.

.18·. Verfahren nach Patentansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Nitroäthylbenzol zu o-Nitrobenzaldehyd umsetzt.

19. Die gemäss dem Verfahren der Patentansprüche 1 bis 18, erhaltenen o-substituierten Benzaldehyde.

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