DE1618513A1

DE1618513A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,3-Alkylendioxy- oder 3,3-Dialkoxyalkylhalogeniden

Info

Publication number: DE1618513A1
Application number: DE19671618513
Authority: DE
Inventors: Ronald Propper
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-06-07
Filing date: 1967-05-27
Publication date: 1970-10-29
Also published as: BE699382A; US3453290A; NL6707919A; GB1137329A; CH484856A

Description

RAN 4104/56

F, Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von 3«3-Alkylendioxy- oder 3,3-Dialkoxy-alkylhalogeniden

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,3-Alkylendioxy- oder 3>3-Diaikoxy-alkylhalogeniden der allgemeinen Formel

E-GH₂-Z-GH₂CH₂-X I

in der R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Z Di-Cnieder-alkoxy)-methylen oder (nieder Alkylendioxy)-methylen und X Halogen bedeuten.

Die vorstehend genannten niederen Alkyl- oder Alkoxyreste können verzweigt oder unverzweigt sein, wobei unverzweigte Reste bevorzugt sind. Sie können z.B. bis zu β Kohlenstoff atome enthalten, insbesondere 1-3 Kohlenstoff atome· Als

009*44/1900-'.-

Beispiele können genannt werden der Methyl-, Aethyl- oder Propylsowie der Methoxy-, Aethoxy- oder Propoxy-rest. Der Ausdruck "nieder-Alkylendioxy" umfasst Alkylendioxy-gruppen, beispielsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Von diesen Gruppen ist die Aethylendioxy-gruppe bevorzugt. Halogen bezeichnet die Halogenatome Chlor, Brom und Jod, wobei das Bromatom bevorzugt ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Chlor-, Brom- oder Jod-wasserstoff unter wasserfreien Bedingungen bei niederer Temperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-CH₂-Z-CH=CH₂ II '

in der R und Z die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Die vorstehend skizzierte Umsetzung stellt in Anbetracht, dass Allylalkohol mit Bromwasserstoff unter Bildung von 2-Brompropanol-(l) reagiert, eine überraschende Reaktion dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter weitgehend wasserfreien Bedingungen durchgeführt, damit keine Abspaltung der Alkylendioxy- bzw. Dialkoxy-gruppen stattfindet. Unter niedererTemperatur wird ein knapp unter der Raumtemperatur liegender Temperaturbereich verstanden, d.h. eine Temperatur von unterhalb etwa 20-25⁰C. Nach unten ist die Temperatur nicht begrenzt _f sie soll jedoch tunlich nicht unterhalb -25°C liegen. Der Tempera-

009844/1990

turbereich von ungefähr -15°C bis etwa +10 C ist bevorzugt,

Die Reaktion wird, obgleich sie in irgendeinem beliebigen im wesentlicbai wasser freien, inerten organischen Medium durchgeführt werden kann, bevorzugt in einem niederen Alkanol oder niederen Alkandiol durchgeführt, wobei der Kohlenwasserstoffanteil dieser Alkanole zweckmässigerweise mit dem Kohlenwasserstoffanteil der .alkoxy- oder Alkylendioxy-gruppe der Vinylverbindung der Formel II identisch ist. Man arbeitet z.B. bei Vorliegen einer Methoxygruppe in Methanol oder in Anwesenheit einer Aethylendioxy-gruppe in Aethylenglykol. Ss ist ratsam , die Umsetzung in diesem alkoholischen Milieu durchzuführen, damit der Diäther-Äest der Verbindungen der Formeln I und II unter den sauren Reaktionsbedingungen nicht gespalten wird. Der Anteil des alkoholischen Mediums kann zwar in weiten Grenzen liegen, es empfiehlt sich jedoch, den Alkohol und die Vinylverbindung der Formel II in einem Molverhältnis von mindestens 2si, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 5 si bis etwa 10 si einzusetzen.

Bei der Durchführung der Reaktion lässt man gweckmässigerweise gasförmigen Halorenifasserstoff durch die in dem gewählten Medium gelöste Vinylverbindung der Formel II perlen. Die Menge Halogenwasserstoff ist nicht begrenzt» Es ist jedoch für das Erreichen einer optimalen Ausbeute zweckmässig₅ di© Begasung der Lösung mit dem Halogenwasserstoff solange fortsuBetg©n₉ bis das Reaktionsgercisch gesättigt ist ο

009844/1990

Das Reaktionsprodukt kann in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Man kann z.B. den überschüssigen Halogenwasserstoff durch Zugabe eines Alkalimetallsalzes einer schwachen Säure neutralisieren. Hierzu eignet sich z.B. Natriumcarbonat, das zweckmässigerweise in Gegenwart eines hydrophoben organischen Lösungsmittels, in dem das Reaktionsprodukt löslich ist, eingesetzt wird; Als Lösungsmittel geeignet sind ζ.Β« gesättigte Kohlenwasserstoffe, u..a'. Pentan oder Hexan. Das neutralisierte Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Wasser ' ausgeschüttelt, um die alkoholischen Anteile sowie die anorganischen Salze zu entfernen. Die organische Phase wird abgetrennt. Das Halogenid der Formel I kann daraus durch Destillation oder Eindampfen isoliert werden.

Die Vinylverbindungen der Formel II sind z.B. in bekannter Weise leicht aus einem Alkylketon der allgemeinen Formel

R-CH₂-O-CH₂-CH₃ III

in der R die oben gegebene Bedeutung hat, zugänglich»

Das Alkylketon der Formel III kann z.B. mit einem niederen Alkenol oder niederen Alkandiol su. einem Ketal umgesetzt werden, das anschlieesend mit beispielsweise Brom behandelt wird. Die Bromierimg Issaa gleichseitig mit, der XetaLisierung oder im An- ^ohlc33 QS- äi© KetalisieöFissg dorefegeführt werdsn» Das Bromierungs-

* produkt ist ein 2-Bromketal der allgemeinen Formel

R-CH₂-Z-CHBr-CH₅ IV·

in der R und Z die oben gegebene Bedeutung haben, das durch Behandeln mit einer Base unter Abspaltung von Bromwasserstoff in die gewünschte Vinylverbindung der Formel II übergeht.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird als Ketal eines Ketons der Formel III das 3,3-Aethylendioxyketal in Aethylenglykol bromiert. Die nach Abtrennen des gebildeten Bromketals der Formel IV zurückbleibende Lösung von Bromwasserstoff in Aethylenglykol kann, wenigstens teilweise* für die erfindungsgemässe Halogenierung von Verbindungen der Formel II weiter verwendet werden, was eine beträchtliche Einsparung von Brom und Bromwasserstoff bedeutet.

Die Verfahrensprodukte sind, wie aus dem folgenden Schema ersichtlich,, wertvolle Zwischenverbindungen in der Synthese von Steroiden.

R-CH₂-Z-CH₂CH₂-X +

GSJ

R-OH^-Z,

VIII

VII

Q09844/199Q

Wie in dem vorstehenden Schema angedeutet, kann eine Verbindung der Formel I mit einem 7,7a-DihydrO-7aß-methyl-5(6H)-indanon der Formel V, in der Y beispielsweise eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Alkoxymethylen- oder Acyloxymethylen-gruppe ' darstellt, umgesetzt werden. Diese Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, eines Alkalimetallalkoxids-, wie beispielsweise Natrium-methylat oder -äthylat, eines Alkalimetallhydrids oder eines Alkalimetallamids, vorzugsweise in einem zwischen 5 und 100 G liegenden Temperaturbereich unter Ausschluss .von Wasser und oxydierenden Faktoren durchgeführt. Das erhaltene 4-Addukt der Formel VI kann in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. in Gegenwart von Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Platin, in einem inerten alkoholischen Medium bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert werden. Das gebildete Hydrierungsprodukt kann unter sauren Bedingungen cyclisiert werden. Als saure Katalysatoren geeignet,sind beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure. Bei dieser Säurebehandlung wird Z in eine Carbonylgruppe umgewandelt und die Verbindung der Formel VI wird zu einem 2»3»3&E>4s5sr7_f8,9₉ 9aß,9ba-deeahydro-3aP-methyl-7-oxo-lH-bens[eJina©a der Formel VII cyclisiertο Diese Verbindung kann in an sich bekannter Weis© in ein Androsta-4₉9(ll)-disa=-3^a©s. der Formel ¥111 ü^gewssndelt_s oder aber mit Hilfe ©iaes geeigneten der irorst©tead ©raäfeatsn. Katalysatoren hydriert and mit tfethylferiaylketoa ia ©egtatiart eiaess basisehea Mittels in eis 3PplQ®='laäEOst=4=^>@a~3^c=i®si ikms Itea@I Έ,

Beispiel

In ©in auf -1O⁰O gekühltes Gemisch von 33,0 g [0,257 Mol] 3,3-Aeth"ylendioxy)--penten-(l), 110 ml Aethylenglykol und 0,33 g Hydrochinon wird bis zur Sättigung gasförmiger, wasserfreier Bromwasserstoff eingeleitet. Die Temperatur soll dabei nicht über 0° steigen. Nach etwa 1 Stunde ist das Gemisch gesättigt· Es wird noch 10 Minuten gerührt und dann in eine Mischung von 110 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 240 ml Pent an eingegossen. Das Gemisch wird nachmals 10 Minuten gerührt, um mit Sicherheit den überschüssigen Bromwasserstoff zu neutralisieren und dann mit 500 ml kaltem Wasser versetzt. Die wässerige Schicht wird von der Pentanpliase abgetrennt und mit Pentan ausgeschüttelt. Die Pentanextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zunächst bei Atmosphärendruck bei einer Höchsttemperatur -»/on 5O⁰C wad dann bei 100 Torr, bei einer Höchsttemperatur von^e45°ö konzentriert."Das zurückbleibende l-3rom-3,3-{äthylen dioxy)-pentaa kann durch schonende Destillation gereinigt werden. Die bei 5£H?2°0/0₉S5 -Torr* siedende Verbindung hat nach gaschromatogEmpMsclier inalyse einer*. Reinheitsgrad von 96,0 %;

pe - .

Bas aiii AasgaagsT@rl3l2iaimg eingesetzte 3,3-CAetliylendioxy)- .' Cl]¹ isaea SoB₃ uis ..fsigi; lieifgestall'S werden!

B18S13

Ein Gemisch aus 430,6 g [5₉O Mol] 3=Pentanoa_p 34I₀4 g [5,5 Molj Aethylenglykolp 0,100 g p-Toluolsulfosäure und 270 ml Hexan werden rniter Rühren 40 Stunden wstsx* EuolsflmsiifeQai^^^So^ erhitzt. Das frei werdende V/asser wird laufend entfernte Anschliessend wird das Heaktionsgemisch gekühlt ₉ mit 2_P5 1 Äethylenglykol versetzt, auf 40 C erhitzt und im Verlaufe von etwa' 3,5 Stunden in der Weise mit 799»2 g [5,0 Mol] Brom versetzt ₉ dass eine leichte Bromfarbe ständig bestehen bleibt» Das Reaktionsgemisch wird während der Bromzugabe auf 35-40 G gehalten. Nach beendeter Bromeintragung wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, zunächst mit 1500 ml Pentan und anschliessend nochmals dreimal mit j e 400 ml Pentan extrahiert. Die vereinigten Pentanextrakte werden mit 500 g wasserfreiem Natriumcarbonat geschüttelt, filtriert, zunächst bei Atmosphärendruck bei einer Höchsttemperatur von 65⁰O und dann bei 100 Torr, bei einer Höchsttemperatur von 50 C konzentriert. Das zurückbleibende 2-Brom-3»3-(äthylendioxy)-pentan kann durch schonende Destillation gereinigt werden. Die bei 60-68°σ/2,5 Torr, destillierende Yerbin- , dung hat nach der gaschromatographischen Analyse einen Beiheitsgrad von 97 f 6 #. .

Bin Gemisch von 391 g [9,77 Mol] Natriumhydroxyd in 995 .ml Methanol wird solange unter Hückflussbedingungen erhitzt bis der grösste Teil des ITatriumhydroxyds gelöst ist* Die

g wird leicht gekühlt und in einem Guss mit 583'S [2j79 Mol] 2"Brom-3^3-(äthylendioxy)-pentan versetzt. Das iAaaistioasgsmiseb, wird nach Zugabe von einigen Hydrochinonkristallsn 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen erhitzt, danach auf 15⁰O gekühlt, in 2,4 1 einer gesättigten Matriumchloridlösung eingegossen, dann zweimal mit je 400 ml Pentan und zweimal mit je 300 ml Pentan extrahiert. Die vereinigten Pentanextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zunächst bei Atmosphärendruck bei einer Höchsttemperatur von 65⁰C und dann bei 100 Torr, bei einer Höchsttemperatur von 45 C konzentriert. Das zurückbleibende 3,3-(Aethylendioxy)-penten-(l) kann durch schonende Destillation gereinigt werden. Die bei 70-78 C/77 Torr, siedende Verbindung hat nach der gaschromatischen Analyse einen Reiheitsgrad von 97,8 %.

09844/1990

Claims

-° =11

1810513

1. Verfahren zur Herstellung iron 3₀3^öAlkjXeaäi©3sy~ 3_s3-DialkO3cy-all£yllialogeniden der allgemeinen 3?οηα@1

ft

H-GH₂-Z=GH₂GH₂-X I

in der R Wasserstoff oder niederes Alkyl_p Z Di-(nieder-all£oxy)-=methylen oder (nieder ALkylendioxy)-methylea und X Halogen bedeuten* dadurch, gekennzeichnet, dass man Chlor-, Brom» oder Jod-wasserstoff unter wasserfreien Bedingungen "bei niederer Semperatur mit einer Verbindung der allgemeinen formel

II

in. der" R und % die ob©& gegeben® Bedeatraag umsetzt.

area aaeh. p _p g dass man ©ine Verbindung &©%> lormel IX ia &@@©atias"fe ©iaos dessen KoKlenwesses-stoffaat©!! ait clem

fill Ο © P Ä £ /7 0 P-- a ,·-

ίϊ ti ö (ι) <5 t? ϊ (i <i' S.i ; -^:

3» Verfahren nach. Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Z die Aethylendioxymethylengruppe bedeutet in Gegenwart von Aethylenglykol umsetzt.

4· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem zwischen -15 und +10⁰C liegenden Temperaturbereich durchführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II einsetzt, in der R Methyl bedeutet.

6. Verfahren zur Herstellung von 3»3-[Aethylendioxy]-penten-(l), dadurch gekennzeichnet, dass man

a) 3-Pentanon mit Aethylenglykol zu 3ι3-(Aethylendioxy)-pentan umsetzt,

b) 3»3-(Aethylendioxy)-pentan mit Brom unter Bildung

von 2-Brom-3»3-(äthylendioxy)-pentan reagieren lässt,

c) 2-Brom-3,3-(äthylendioxy)-pentan aus dem aus Bromwasserstoff und Aethylenglykol bestehenden Medium abtrennt und

0098AA/1990

d) das 2-Bröm-3,3-(äthylendioxy)-pentan durch Abspalten von .Bromwasserstoff unter basischen Bedingungen
in 3,3-(Aethylend.ioxy)~penten-(l) überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das in Stufe c) zurückgewonnene Gemisch von Bromwasserstoff und Aethylenglykol als Reaktionsgemisch für die
•Bromierung von Verbindungen der Formel II unter Bildung von Verbindungen der Formel I einsetzt.

009844/1990