DE60127979T2

DE60127979T2 - Verfahren zur herstellung von 3,5-bisalkylphenolen

Info

Publication number: DE60127979T2
Application number: DE60127979T
Authority: DE
Inventors: Kimiyuki TOKOROZAWA-SHI SHIBUYA; Tadaaki Tokorozawa-shi OHGIYA; Toru HIGASHIMURAYAMA-SHI MIURA; Kazuhiro Iruma-shi ONOGI
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2000-09-21
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2021-09-22
Also published as: EP1319646B1; EP1319646A1; ATE359990T1; EP1319646A4; US20040044255A1; JP2002167343A; WO2002024618A1; JP4643842B2; DE60127979D1; US6806395B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diisopropylphenol oder einer ähnlichen Verwindung, die als Zwischenprodukt zur Herstellung von entzündungshemmenden Mitteln, Pestiziden usw. dient; eine Carbinolverbindung zur Verwendung bei der Herstellung der Phenolverbindung; und ein Verfahren zur Herstellung der Carbinolverbindung.
Stand der Technik
3,5-Diisopropylphenol ist ein wesentliches Synthese-Zwischenprodukt zur Herstellung von z.B. Pyridin-Derivaten (WO 99/24404), die als entzündungshemmende Mittel dienen, sowie von Carbamat-Derivaten (japanische offengelegte Patentanmeldung (kokai) Nr. 51-112519), die als Pestizide dienen. Üblicherweise wird 3,5-Diisopropylphenoyl nach einer Vielfalt von Syntheseverfahren hergestellt, die 1,3-Diisopropylbenzol als Ausgangsmaterial verwenden. Solche Verfahren umfassen die, die durch die folgenden bekannten Syntheseschemata a und b repräsentiert werden: (Syntheseschema a)
(Journal of Organic Chemistry, Bd. 36, S. 193–196 (1971)) und (Syntheseschema b)
(Journal of Organic Chemistry, Bd. 32, S. 585–588 (1967)).
Die nach einem dieser zwei Schemata durchgeführten Synthesen weisen jedoch Nachteile auf. Wenn Syntheseschema a verwendet wird, sind z.B. umständlich Reinigungsstufen erforderlich, und die Gesamtausbeute ist gering (ca. 45%). Obwohl Syntheseschema b nur zwei Stufen umfasst, stellt die Einführung einer Aminogruppe unter Verwendung von Trichloramin, das toxisch und explosiv ist, wie sie in der ersten Stufe durchgeführt wird, im Hinblick auf die Sicherheit ein Problem dar, und eine niedrige Ausbeute von so wenig wie 8% ist ein weiteres Problem.
Die japanische offengelegte Patentanmeldung (kokai) Nr. 61-152635 und US-Patent Nr. 2 790 010 beschreiben ein Zweistufen-Verfahren zur Synthese von 3,5-Diisopropylphenol unter Verwendung von 1,3,5-Triisopropylbenzol als Ausgangsmaterial, wie im folgenden Syntheseschema c gezeigt.
(Syntheseschema c)
Obwohl die Gesamtausbeute 56% erreicht, weist das Syntheseschema c ebenfalls Nachteile auf, wie z.B. die Überführung in ein toxisches explosives Peroxid-Zwischenprodukt mit geringer Stabilität, und das Erfordernis einer Rektifizierung zur Erhaltung des Endprodukts. Die Syntheseschemata a bis c waren deshalb zur Synthese von 3,5-Diisopropylphenol in großem Maßstab ungeeignet.
Zusätzlich zu den Syntheseschemata a bis c wurden ähnliche Synthesemethoden vorgeschlagen, einschließlich der Alkylierung einer Phenol-Spezies unter Verwendung von Propen (japanische offengelegte Patentanmeldung (kokai) Nr. 46-6018 und 54-61131). Diese Methoden sind jedoch praktisch wenig geeignet, da die Selektivität und die Ausbeute schlecht sind, und gebildete Isomere schwierig von einander zu trennen sind.
Beschreibung der Erfindung
Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung eine Verfahrens zur Herstellung von 3,5-Bisalkylphenol mit hoher Reinheit, wobei das Verfahren eine geringe Zahl von Stufen aufweist und eine hohe Produktionseffizienz und Ausbeute mit hoher Sicherheit erzielt.
Im Hinblick auf die vorhergehenden Ausführungen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung ausgedehnte Untersuchungen zu einem Verfahren durchgeführt, das zur Herstellung von 3,4-Bisalkylphenol in großem Maßstab geeignet ist, und haben gefunden, dass 3,5-Bisalkylphenol mit hoher Ausbeute hergestellt werden kann durch ein Zweistufen- oder Dreistufen-Verfahren unter Verwendung einer neuen Carbinolverbindung als Zwischenprodukt, die erhalten wird durch Alkylieren eines Isophthalatester-Derivats. Auf dieser Basis wurde die vorliegende Erfindung erzielt.
Die vorliegende Erfindung stellt das im folgenden Reaktionsschema dargestellte Verfahren bereit:
[worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe (von einer Methylgruppe verschieden) bedeutet; R² eine C₁-C₅-Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet; und jeder der Reste R³ und R⁴, die gleich oder von einander verschieden sein können, eine Niederalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet], zur Herstellung von 3,5-Bisalkylphenol (2), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isophthalatester-Derivat der Formel (3) mit einem metallischen Alkylierungsmittel umsetzt, um dadurch eine Carbinolverbindung der Formel (1) zu bilden (Stufe-1), und danach die Carbinolverbindung hydrogenolysiert und, wenn erforderlich, die Hydroxyl-Schutzgruppe entfernt (Stufe-2).
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine im vorstehenden Reaktionsschema durch Formel (1) repräsentierte Carbinolverbindung bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von 3,5-Bisalkylphenol (2) bereit, dadurch gekennzeichnet, dass man eine im vorstehenden Reaktionsschema durch Formel (1) repräsentierte Carbinolverbindung hydrogenolysiert und, wenn erforderlich, die Hydroxyl-Schutzgruppe entfernt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer durch Formel (1) repräsentierten Carbinolverbindung bereit, dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Formel (3) im obigen Reaktionsschema repräsentiertes Isophthalatester-Derivat mit einem metallischen Alkylierungsmittel umsetzt.
Beste Art zur Durchführung der Erfindung
In der vorliegenden Erfindung umfassen Beispiele bevorzugter Alkalimetallatome, repräsentiert durch R¹ in Formel (1) oder (3), Lithium, Natrium und Kalium. Beispiele bevorzugter Erdalkalimetallatome umfassen Calcium und Magnesium.
Im Hinblick auf die Art der durch R¹ repräsentierten Hydroxyl-Schutzgruppe besteht keine besondere Beschränkung, solange die Gruppe eine Hydroxylgruppe so schützt, dass ein Abfall in der Löslichkeit der entsprechenden Verbindung aufgrund der Bildung eines Metallsalzes durch Reaktion der Hydroxylgruppe mit einem metallischen Alkylierungsmittel verhindert wird, und die Gruppe dazu veranlasst wird, während der Hydrogenolyse oder durch eine bekannte Methode, wie z.B. eine Säure- oder Alkalibehandlung, auszutreten.
Beispiele von Gruppen, die während der Hydrogenolyse austreten, umfassen Benzyl, Trityl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, Benzyloxymethyl und Benzyloxycarbonyl. Beispiele von Gruppen, die während der Hydrogenolyse nicht austreten, aber während einer Säurebehandlung, Alkalibehandlung oder einer anderen Behandlung austreten, umfassen Schutzgruppen vom Acetal-Typ, wie z.B. Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl und Methoxyethoxymethyl; Alkylgruppen, wie z.B. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl und n-Pentyl, Alkenylgruppen, wie z.B. Allyl; Alkinylgruppen, wie z.B. Propargyl; Aralkylgruppen, wie z.B. 1-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl und 2-Phenylpropyl; Silylgruppen, wie z.B. Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl; Sulfonylgruppen, wie z.B. p-Toluolsulfonyl und Methansulfonyl; Acylgruppen, wie z.B. Acetyl, Benzoyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl; Carbonatestergruppen, wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl und Trichlorethoxycarbonyl; eine p-Bromphenacylgruppe; und eine Phenylcarbamoylgruppe.
Von diesen werden Gruppen, die während der Hydrogenolyse austreten, bevorzugt verwendet, weil die Hydrogenolyse einer Carbinolhydroxylgruppe und die Entfernung einer Schutzgruppe aus einer Hydroxylgruppe gleichzeitig erfolgen.
R² bedeutet eine C₁-C₅-Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Beispiele von bevorzugten C₁-C₅-Niederalkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und n-Pentyl. Von diesen sind Methyl und Ethyl besonders bevorzugt, wobei Methyl ganz besonders bevorzugt ist.
Beispiele von gegebenenfalls substituierten Phenylgruppen umfassen durch eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom, eine Niederalkylthiogruppe oder eine ähnliche Gruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppen. Spezifische Beispiele gegebenenfalls subsituierten Phenylgruppen umfassen Phenyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Iodphenyl und Methylthiophenyl.
Beispiele von Niederalkylgruppen, repräsentiert durch R³ oder R⁴, umfassen lineare oder verzweigte C₁-C₇-Alkylgruppen. Spezifische Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl und Isoheptyl. Von diesen sind C₁-C₅-Alkylgruppen bevorzugt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
Beispiele von Aralkylgruppen, repräsentiert durch R³ und R⁴, sind Aralkylgruppen, die eine C₁-C₃-Alkyleinheit aufweisen. Spezifische Beispiele umfassen Phenyl-(C₁-C₃)alkylgruppen, wie z.B. Benzyl, 1-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl und 2-Phenylpropyl. Von diesen ist Benzyl besonders bevorzugt.
Beispiele von Arylgruppen, repräsentiert durch R³ und R⁴, umfassen Phenyl, Naphthyl, und einen Substituenten, wie z.B. Methyl oder Methoxy, aufweisende Phenyl- oder Naphthylgruppe.
Als nächstes werden die Stufen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens näher beschrieben.
Stufe-1
Die Carbinolverbindung (1) kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Isophthalatester-Derivats (3) mit einem metallischen Alkylierungsmittel.
Beispiele des metallischen Alkylierungsmittels umfassen Grignard-Reagentien, wie z.B. Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumbromid, Butylmagnesiumbromid, Pentylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumchlorid und Methylmagnesiumiodid; aus aktiviertem Magnesium hergestellte Grignard-Reagentien; organometallische Reagentien, wie z.B. Methyllithium und Butyllithium; und organometallische Reagentien, die ein Seltenerdmetall (z.B. Samarium) enthalten, wie z.B. ein aus Alkylhalogenid und Samariumiodid hergestelltes Reagens. Von diesen ist Methylmagnesiumbromid bevorzugt.
Vorzugsweise wird das metallische Alkylierungsmittel in einer Menge von 4 bis 8 Äquivalenten, bezogen auf das Isophthalatester-Derivat (3), verwendet.
Im Hinblick auf das Reaktionslösungsmittel besteht keine besondere Beschränkung, solange das Lösungsmittel die Ausgangsverbindungen lösen kann, und die Bildung der Zielverbindung nicht inhibiert. Beispiele umfassen Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Toluol und Benzol. Von diesen ist Tetrahydrofuran bevorzugt. Vorzugsweise wird dem Lösungsmittel zusätzlich ein Lösungsvermittler, wie z.B. Tetramethylethylendiamin oder Hexamethylphosphoramid, zugefügt. Außerdem können eine Lewis-Säure, wie z.B. Trifluorbor-diethylether-Komplex, Titantetrachlorid, Cerchlorid oder Trimethylaluminium; und ein Alkylammoniumsalz, wie z.B. Tetrabutylammoniumbromid, dem Lösungsmittel zugegeben werden.
Die Umsetzung wird bei 0 bis 100°C in einer Stickstoff- oder Argon-Atmosphäre 3 bis 10 Stunden lang unter feuchtigkeitsfreien Bedingungen durchgeführt. Insbesondere wird die Umsetzung vorzugsweise in Tetrahydrofuran 3 bis 6 Stunden unter Rückfluss durchgeführt.
Nach Vervollständigung der Umsetzung wird Säure, wie z.B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder verdünnte Schwefelsäure, oder eine wässerige gesättigte Ammoniumchloridlösung der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, um dadurch eine Carbinolverbindung (1) zu erhalten.
In Stufe-1 kann eine nachstehend angegebene Ketonverbindung (4) als Verunreinigung gebildet werden. Eine solche Verunreinigung kann entfernt werden, indem man das rohe Extrakt einer Adsorptionsbehandlung unter Verwendung von Sulfonylhyrazinharz unterwirft.
Spezifischerweise wird nach der Vervollständigung der Alkylierung das Rohprodukt in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, und vorzugsweise in Methanol, gelöst, und Sulfonylhydrazinharz zur resultierenden Lösung zugegeben. Die gebildete Ketonverbindung (4) kann durch das Sulfonylhydrazinharz adsorbiert werden, indem man die Mischung bei Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 50°C, schüttelt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird einer Filtration unterworfen, wodurch eine hochreine Carbinolverbindung (1) erhalten wird, aus der die Ketonverbindung (4) entfernt ist, erhalten wird. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann durch Zugabe von Essigsäure in einer Menge von 5% (Vol./Vol.) zum vorstehend genannten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, und Schütteln der Mischung bei Raumtemperatur, beträchtlich verkürzt werden.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Sulfonylhydrazinharz kann hergestellt werden durch Überführen eines Ausgangsharzes (z.B. Poly(styrolsulfonsäure)harz) in das entsprechende Harz. Spezifischerweise wird vorzugsweise ein Styrolsulfonylharz, hergstellt aus Amberlyst A-15 (Produkt von Rohm & Haas) gemäß dem im Journal of Organic Chemistry, Bd. 44, S. 4634 (1979)) beschriebenen Verfahren, oder ein im Handel erhältliches Poly(styrolsulfonylhydrazin)harz (Produkt von Argonaut) verwendet.
Bei der Durchführung der Umsetzung von Stufe-2 nach Entfernung der Ketonverbindung auf eine wie vorstehend beschriebene Weise kann 3,5-Bisalkylphenol, das keine von Keton abgeleitete Substanz enthält, erhalten werden, was zu einer Erhöhung der Reinheit führt.
Unter Isophthalatester-Derivaten (3), die als Ausgangssubstanz dienen, kann eine Verbindung (R¹ = ein Hydroxyl-Schutzgruppe) durch Schützen, nach einer Routinemethode, der Hydroxylgruppe eines im Handel erhältlichen 5-Hydroxyisophthalatdiester-Derivats erhalten werden.
Stufe-2
3,5-Bisalkylphenol (2) kann hergestellt werden durch Hydrogenolyse einer Carbinolverbindung (1) und, wenn erforderlich, Entfernen einer Hydroxyl-Schutzgruppe.
Die Hydrogenolyse der Stufe-2 kann nach einem üblichen Verfahren durchgeführt werden. Es können z.B. verwendet werden (i) eine Hydrogenolyse-Methode, die das Lösen einer Carbinolverbindung (1) in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol, und Zugeben von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zur Lösung in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium-Kohle, Palladium-Schwarz, Palladiumhydroxid oder Platinoxid, vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-Kohle, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur umfasst, oder (ii) die Birch-Reduktion unter Verwendung von flüssigem Ammoniak und Natrium.
Wenn R¹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, die während der Hydrogenolyse austreten kann, z.B. Benzyl, Trityl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, Benzyloxymethyl oder Benzyloxycarbonyl, wird die Schutzgruppe während der Hydrogenolyse entfernt, wodurch ein 3,5-Bisalkylphenol (2) gebildet wird. Wenn eine Hydroxyl-Schutzgruppe, die während der vorstehend erwähnten Hydrogenolyse schwer austritt, verwendet wird, wird die Entfernung der Schutzgruppe durch Säurebehandlung, Alkalibehandlung oder andere bekannte Methoden nach Durchführung der Hydrogenolyse durchgeführt.
Die Säurebehandlung oder Alkalibehandlung wird z.B. in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol oder Butanol; einer Mischung aus Wasser und dem alkoholischen Lösungsmittel; oder einer Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem ähnlichen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele von bei der Säurebehandlung verwendeten Säuren umfassen anorganische Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure; organische Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und organische Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure und Oxalsäure. Beispiele von Alkaliverbindungen, die bei der alkalischen Behandlung verwendet werden, umfassen Alkalimetallhydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Metallalkoxide, wie z.B. Natriummethoxid und Natriumethoxid; und organische Basen, wie z.B. Piperidin und Morpholin. Zusätzlich zur Säurebehandlung oder Alkalibehandlung kann eine Behandlung mit Lewis-Säure, wie z.B. Aluminiumtrichlorid oder Bortribromid, verwendet werden.
Die Zielverbindung kann nach einer auf dem Gebiet der organischen Synthese allgemein verwendeten Reinigungsmethode isoliert werden, z.B. durch Filtration, Waschen, Trocknen, Umkristallisieren und einer Vielzahl chromatographischer Methoden.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird als nächstes durch Beispiele näher beschrieben.
Bezugsbeispiel 1 Synthese von Dimethyl-5-benzyloxyisophthalat
Zu einer Lösung aus Dimethyl-5-hydroxyisophthalat (50,0 g, 238 mMol) in N,N-Dimethylformamid (500 ml) wurde Benzylbromid (29,5 ml, 248 mMol) tropfenweise in Gegenwart von Kaliumcarbonat (42,4 g, 307 mMol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach Wasser dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde hinter einander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und dadurch ein Feststoff erhalten. Der Feststoff wurde aus Diethylether umkristallisiert, und dadurch 68,9 g Dimethyl-5-benzyloxyisophthalat als farblose Nadeln erhalten (Ausbeute 96%).
Schmp.: 96–97°C
IR (KBr) cm^–1: 3420, 2955, 1721, 1596, 1501, 1460
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,94 (6H, s), 5,15 (2H, s), 7,33–7,46 (5H, m), 7,84 (2H, s), 8,30 (1H, s)
EIMS m/z: 300 (M⁺), 91(100)
Elementaranalyse: als C₁₇H₁₆O₅
Berechnet: C 67,99; H 5,37
Gefunden: C 68,01; H 5,48
Beispiel 1
Synthese von 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol
Unter Argonatmosphäre wurde Dimethyl-5-benzyloxyisophthalat (28,6 g, 95,2 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) (100 ml) gelöst und eine 12%ige (Gew./Vol.) Lösung (520 ml) von Methylmagnesiumbromid (523,3 mMol) in wasserfreiem THF wurde tropfenweise zur Lösung unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden Methanol, Wasser und 1 N HCl zur Reaktionsmischung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde hinter einander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methanol (1.200 ml) gelöst und Poly(styrolsulfonylhydrazin)harz (37,3 g, 100,3 mMol) zur Lösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden lang geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterworfen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Hexan-Chloroform umkristallisiert und dadurch 26,6 g 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol als farblose Nadeln erhalten (Ausbeute 93%).
Schmp.: 146–147°C
IR (KBr) cm^–1: 3474, 32,67, 2976, 1592, 1429, 1364
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,58 (12H, s), 5,08 (2H, s), 7,02 (2H, s), 7,22 (1H, s), 7,33 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,0 Hz)
EIMS m/z: 300 (M⁺), 91(100)
Elementaranalyse: als C₁₉H₂₄O₃
Berechnet: C 75,97; H 8,05
Gefunden: C 75,92; H 8,04
Beispiel 2
Synthese von 3,5-Diisopropylphenol
Zu einer Lösung von 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol (22,9 g, 76 mMol) in Ethanol (500 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (2,6 ml) und ein 10%-Palladium-Kohle-Katalysator (8,0 g) zugegeben. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Mischung 23 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterworfen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 13,6 g 3,5-Diisopropylphenol als Feststoff erhalten wurden (Ausbeute 100%). Der Feststoff wurde aus Hexan kristallisiert, wodurch farblose Nadeln erhalten wurden.
Schmp.: 51–52°C
IR (KBr) cm^–1: 3307, 2961, 2926, 2869, 1618, 1595
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (12H, d, J = 7,0 Hz), 2,83 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 6,53 (2H, s), 6,67 (1H, s) EIMS m/z: 178 (M⁺), 163(100)
Beispiel 3
Synthese von 5-Hydroxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol
Unter Argonatmosphäre wurde eine 12%-(Gew./Vol.)Lösung (969 ml) von Methylmagnesiumbromid (975,0 mMol) in wasserfreiem THF tropfenweise zu einer Lösung von Dimethyl-5-hydroxyisophthalat (31,5 g, 150,0 mMol) in wasserfreiem THF (1.500 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Reakionsmischung 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung wurde zur Reaktionsmischung eine wässerige gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, um dadurch das restliche Grignard-Reagens zu deaktivieren. Danach wurden Wasser und 1 N HCl hinter einander zur Verdünnung zugegeben, und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde hinter einander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wodurch ein fester Rückstand erhalten wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methanol (1.500 ml) gelöst und Poly(styrolsulfonylhydrazin)harz (90,3 g, 285,3 mMol) zur Lösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden geschüttelt, und das Harz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat und zum Waschen verwendetes Methanol wurden vereinigt und die vereinigten Flüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Hexan-Diethylether kristallisiert, wodurch 20,6 g 5-Hydroxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol als farblose Nadeln erhalten wurden (Ausbeute 65,3%).
Schmp.: 137–138°C
IR (KBr) cm^–1: 3358, 3227, 3973, 1606, 1503, 1432
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,57 (12H, s), 6,88 (2H, s), 7,15 (1H, s)
EIMS m/z: 210 (M⁺), 177(100)
Elementaranalyse: als C₁₂H₁₈O₃
Berechnet: C 68,55; H 8,63
Gefunden: C 68,40, H 8,52
Beispiel 4
Synthese von 3,5-Diisopropylphenol
Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol (20,0 g, 95,1 mMol) in Ethanol (600 ml) wurden konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (12,0 ml) und ein 10%-Palladium-Kohle-Katalysator (11,0 g) zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Filtration unterworfen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Hexan kristallisiert, wodurch 16,5 g 3,5-Diisopropylphenol als farblose Nadeln erhalten wurden (Ausbeute 97,3%).
Schmp.: 51–52°C
IR (KBr) cm^–1: 3307, 2961, 2926, 2869, 1618, 1595
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (12H, d, J = 7,0 Hz), 2,83 (2H, sept, J = 7,0 Hz), 6,53 (2H, s), 6,67 (1H, s)
EIMS m/z: 178 (M⁺), 163(100)
Beispiel 5
Synthese von 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Methylmagnesiumbromid durch Ethylmagnesiumbromid ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde.
IR (Film) cm^–1: 3474, 2969, 2937, 2879, 1593, 1498
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,74 (12H, t, J = 7,4 Hz), 1,78 (4H, dq, J = 14,3, 7,4 Hz), 1,85 (4H, dq, J = 14,3, 7,3 Hz), 5,07 (2H, s), 6,90 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,2 Hz)
Beispiel 6
Synthese von 3,5-Bis(1-ethylpropyl)phenol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol durch 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetraethyl-1,3-benzoldimethanol ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als farblose Nadeln erhalten wurde.
IR (KBr) cm^–1: 3350, 2962, 2924, 2872, 1618, 1597
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,76 (12H, t, J = 7,4 Hz), 1,44–1,56 (4H, m), 1,58–1,70 (4H, m), 2,22 (2H, tt, J = l9,2, 5,3 Hz), 4,52 (1H, s), 6,43 (2H, s), 6,48 (1H, s)
Beispiel 7
Synthese von 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetrapropyl-1,3-benzoldimethanol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Methylmagnesiumbromid durch n-Propylmagnesiumbromid ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde.
IR (Film) cm^–1: 3470, 2958, 2934, 2872, 1593, 1498
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,84 (12H, t, J = 7,3 Hz), 0,99–1,11 (4H, m), 1,21–1,34 (4H, m), 1,72 (4H, dt, J = 14,1, 5,1 Hz), 1,78 (4H, dt, J = 14,1, 5,1 Hz), 5,07 (2H, s), 6,88 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,2 Hz)
Beispiel 8
Synthese von 3,5-Bis(1-propylbutyl)phenol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol durch 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetrapropyl-1,3-benzoldimethanol ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde.
IR (Film) cm^–1: 3348, 2957, 2929, 1617, 1595, 1502
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,83 (12H, t, J = 7,3 Hz), 1,08–1,22 (8H, m), 1,41–1,60 (8H, m), 2,42 (2H, tt, J = 9,4, 5,7 Hz), 4,59 (1H, br.s), 6,42 (2H, s), 6,48 (1H, s)
Beispiel 9
Synthese von 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetrabutyl-1,3-benzoldimethanol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Methylmagnesiumbromid durch n-Butylmagnesiumbromid ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als farblose pulverige Kristalle erhalten wurde.
IR (KBr) cm^–1: 3466, 2957, 2933, 1609, 1594, 1499
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,82 (12H, t, J = 7,2 Hz), 0,92–1,07 (4H, m), 1,13–1,32 (12H, m), 1,68–1,86 (8H, m), 5,08 (2H, s), 6,89 (1H, s), 6,90 (2H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,2 Hz)
Beispiel 10
Synthese von 3,5-Bis(1-butylpentyl)phenol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol durch 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetrabutyl-1,3-benzoldimethanol ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als farblose Nadeln erhalten wurde.
IR (Film) cm^–1: 3355, 2957, 2927, 1616, 1597
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,81 (12H, t, J = 7,3 Hz), 1,05–1,33 (16H, m), 1,43–1,63 (8H, m), 2,37 (2H, tt, J = 9,1, 5,1 Hz), 4,52 (1H, s), 6,42 (2H, s), 6,47 (1H, s)
Beispiel 11
Synthese von 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetraisopropyl-1,3-benzoldimethanol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Methylmagnesiumbromid durch Isopropylmagnesiumbromid ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
IR (Film) cm^–1: 3436, 2968, 2936, 1591, 1498
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,76 (12H, d, J = 6,8 Hz), 0,83 (12H, d, J = 6,8 Hz), 2,26 (4H, sept, J = 6,8 Hz), 5,08 (2H, s), 6,91 (1H, s), 6,94 (2H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,3 Hz)
Beispiel 12
Synthese von 3,5-Bis(1-isopropyl-2-methylpropyl)phenol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol durch 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetraisobutyl-1,3-benzoldimethanol ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
IR (Film) cm^–1: 3385, 2958, 2928, 1614, 1593, 1489
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 0,66 (12H, d, J = 6,6 Hz), 0,76 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,99 (4H, oct, J = 6,6 Hz), 6,23 (1H, s), 6,29 (2H, s)
Beispiel 13
Synthese von 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetraphenyl-1,3-benzoldimethanol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Methylmagnesiumbromid durch Phenylmagnesiumbromid ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
IR (Film) cm^–1: 3558, 3467, 3061, 3032, 1593, 1492
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,72 (2H, br·s), 4,87 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,85 (2H, s), 7,17–7,33 (25H, m)
Beispiel 14
Synthese von 3,5-Dibenzhydrylphenol
Das Verfahren (einschließlich Umsetzung und Behandlung) des Beispiels 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzoldimethanol durch 5-Benzyloxy-α,α,α',α'-tetraphenyl-1,3-benzoldimethanol ersetzt wurde, wodurch die vorstehend beschriebene Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
IR (Film) cm^–1: 3536, 3410, 3061, 3026, 1597, 1494
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,52 (1H, br·s), 5,40 (2H, s), 6,37 (2H, s), 6,57 (1H, s), 7,05 (8H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,15–7,26 (12H, m)
Industrielle Anwendbarkeit
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ermöglicht eine effiziente und sichere Herstellung einer Vielzahl von 3,5-Bisalkylphenolen, einschließlich 3,5-Diisopropylphenol, die als Synthese-Zwischenprodukte für Arzneimittel und Agrochemikalien von Bedeutung sind, in kürzeren Stufen bei hoher Reinheit und mit hohen Ausbeuten, und trägt so zur guten Versorgung mit Arzneimitteln und Agrochemikalien bei.

Claims

Carbinolverbindung der folgenden Formel (1):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder eine von einer Methylgruppe verschiedene Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet; und R² eine C₁-C₅-Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Verfahren zur Herstellung eines 3,5-Bisalkylphenols der folgenden Formel (2):
worin R² eine C₁-C₅-Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, gekennzeichnet durch Hydrogenolyse einer durch die folgende Formel (1) repräsentierten Carbinolverbindung:
worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder eine von einer Methylgruppe verschiedene Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet; und R² die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und, wenn erforderlich, Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppe.
Verfahren zur Herstellung einer Carbinolverbindung der folgenden Formel (1):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder eine von einer Methylgruppe verschiedene Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet; und R² eine C₁-C₅-Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, gekennzeichnet durch Umsetzen eines metallischen Alkylierungsmittels mit einem Isophthalatester-Derivat der folgenden Formel (3):
worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; und jeder der Reste R³ und R⁴, die gleich oder von einander verschieden sein können, eine Niederalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet.
Verfahren zur Herstellung einer Carbinolverbindung nach Anspruch 3, das ferner eine Behandlung des Adsorbierens eines Nebenprodukts unter Verwendung eines Sulfonylhydrazinharzes einschließt.
Verfahren zur Herstellung eines 3,5-Bisalkylphenols der folgenden Formel (2):
worin R² eine C₁-C₅-Niederalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, gekennzeichnet durch Umsetzen eines metallischen Alkylierungsmittels mit einem Isophthalatester-Derivat der folgenden Formel (3):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder eine von einer Methylgruppe verschiedene Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet; und jeder der Reste R³ und R⁴, die gleich oder verschieden von einander sein können, eine Niederalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Carbinolverbindung der folgenden Formel (1):
worin jeder der Reste R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (Stufe-1), und nachfolgendes Hydrogenolysieren der Carbinolverbindung und, wenn erforderlich, Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppe (Stufe-2).
Verfahren zur Herstellung eines 3,5-Bisalkylphenols nach Anspruch 5, worin die Stufe-1 eine Behandlung der Adsorbierens eines Nebenproduktes unter Verwendung eines Sulfonylhydrazinharzes einschließt.
Verfahren zur Herstellung eines 3,5-Bisalkylphenols nach einem der Ansprüche 2, 5 und 6, worin R² in Formel (1) oder (2) eine Methylgruppe ist.