WO2002024618A1 - Procede de preparation de 3,5-bisalkylphenols - Google Patents

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Kimiyuki Shibuya
Tadaaki Ohgiya
Toru Miura
Kazuhiro Onogi
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Kowa Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 3,5-diisopropylphenol, which is an intermediate for producing an anti-inflammatory agent, an insecticide, and the like, a carbinol compound used for producing the compound, and a method for producing the same.
  • 3,5-Diisopropylphenol is important as a synthetic intermediate such as a pyridine derivative known as an anti-inflammatory drug (WO 99Z24404) and a rubbamate derivative known as an insecticide (JP-A-51-112519). It is. Conventionally, as a method for producing 3,5-diisopropylphenol, there has been reported a method of synthesizing 1,3-diisop-piruvenzen as a starting material as shown in the following synthesis methods a and b.
  • a method for synthesizing 3,5-diisopropylphenol in two steps using 1,3,5-triisopropylbenzene as a starting material is described.
  • the overall yield is 56%, but the intermediate is used as an intermediate.
  • problems such as passing through unstable, explosive and toxic peroxides, and precision distillation required for purification of the final product. It was not suitable for mass synthesis of 5-diisopropylphenol.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a 3,5-bisalkylphenol efficiently in a short process, with safety, high purity and high yield.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a production method suitable for large-scale synthesis of 3,5-bisalkylphenol, and as a result, have found that a novel carboxy compound obtained by alkylating an isophthalic acid ester derivative is obtained.
  • the inventors have found that a 3,5-bisalkylphenol can be produced in a good yield in two or three steps by a method involving a phenolic compound, thereby completing the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkali metal atom, an alkaline earth metal atom or a hydroxyl protecting group (excluding a methyl group), and R 2 represents a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a substituent. And R 3 and R 4 are the same or different and represent a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group.
  • the isofluoric acid ester derivative represented by the general formula (3) is reacted with a metal alkylating reagent to give a carbinol compound represented by the general formula (1) (step-1). It is intended to provide a process for producing 3,5-bisalkylphenol (2), which is characterized by decomposing and removing a hydroxyl-protecting group as required (Step 1).
  • the present invention also provides a carbinol compound represented by the general formula (1) in the above formula.
  • the present invention provides a 3,5-bisalkylphenol (3,5-bisalkylphenol) comprising hydrolyzing a carbinol compound represented by the general formula (1) in the above formula, and optionally removing a hydroxyl-protecting group. 2) is provided.
  • the present invention provides a carbinol compound represented by the general formula (1), wherein a metal alkylating reagent is reacted with the isophthalic acid ester derivative represented by the general formula (3).
  • a metal alkylating reagent is reacted with the isophthalic acid ester derivative represented by the general formula (3).
  • the alkali metal atom represented by R 1 is preferably a lithium, sodium or potassium atom, and the alkaline earth metal atom is calcium, A magnesium atom and the like are preferred.
  • the hydroxyl group-protecting group shown in 1 the hydroxyl group is protected for the purpose of preventing a decrease in solubility resulting from the formation of a metal salt by a metal alkylating reagent of the hydroxyl group. There is no particular limitation as long as it is desorbed by the above method.
  • Examples of those which are eliminated by hydrogenolysis include benzyl, trityl, benzylhydryl, p-methoxybenzyl, benzyloxymethyl, and benzyloxyl groups.
  • Groups which are not eliminated by acid or alkali treatment or other methods include acetal-type protecting groups such as methoxymethyl group, tetrahydropyranyl group and methoxyethoxymethyl group, ethyl group, n -Propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, etc., alkyl, alkenyl such as aryl, alkynyl such as propargyl, 1-phenylethyl Aralkyl, such as 1-phenylpropyl-opened pill, 2-phenylpropyl, triethylsilyl, t-butyldimethyl Silyl groups such as lucilyl group, t
  • a methoxycarbonyl group an ethoxycarbonyl group, a carbonic ester group such as a t-butyloxycarbonyl group, a trichloroethoxycarbonyl group, a p-bromophenacyl group, a phenylcarbamoyl group, and the like.
  • the lower alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms and optionally substituted phenyl groups represented by R 2 include methyl, ethyl, and n-propyl.
  • Groups, isopropyl group, n-butyl group, n-pentyl group and the like are preferable, and among them, a methyl group and an ethyl group are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • phenyl group which may have a substituent examples include a phenyl group which may be substituted 1 or 2 with a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkylthio group and the like.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n —Butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, n-heptyl group, isoheptyl group and the like.
  • those having 1 to 5 carbon atoms are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • Examples of the aralkyl group represented by R 3 and R 4 include an aralkyl group having an alkyl moiety having 1 to 3 carbon atoms, specifically, benzyl, 1-phenylethyl, 1-phenylpropyl, and 2-phenyl.
  • a phenyl CH alkyl group such as a propyl group is exemplified, and among them, a benzyl group is particularly preferred.
  • Examples of the aryl group represented by R 3 and R 4 include a phenyl group, a naphthyl group, a phenyl group substituted with a methyl group and a methoxy group, a naphthyl group, and the like.
  • a phenyl group represented by R 3 and R 4
  • R 3 and R 4 examples include a phenyl group, a naphthyl group, a phenyl group substituted with a methyl group and a methoxy group, a naphthyl group, and the like.
  • the carbinol compound (1) can be obtained by reacting the isofluoric acid ester derivative (3) with a metal alkylating reagent.
  • the metal alkylating reagents used herein include methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, propyl magnesium bromide, Grignard reagents such as gnesizumabamide, butylmagnesium bromide, pentylmagnesium bromide, phenylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, and methylmagnesium chloride, Grignard reagents prepared using activated magnesium, methyllithium, and butyllithium And organometallic reagents using a rare earth metal atom such as samarium, for example, an organometallic reagent prepared from alkyl halide and shomari samarium. Preferred is methylmagnesium bromide.
  • Such a metal alkylating reagent is preferably used in an amount of 4 to 8 equivalents based on the isophthalic acid ester derivative (3).
  • the reaction solvent may be any solvent that dissolves the starting compound and does not inhibit the production of the target compound.
  • examples thereof include tetrahydrofuran, dimethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, 1,2-dimethyloxetane, toluene, and benzene.
  • tetrahydrofuran is preferable.
  • a solubilizing solvent such as tetramethylethylenediamine or hexamethylphosphoramide to such a solvent.
  • a Lewis acid such as boron trifluoride getyl ether complex, titanium tetrachloride, cerium chloride or trimethylaluminum, or an alkyl ammonium salt such as tetrabutylammonium bromide may be added.
  • the reaction may be performed under a nitrogen or argon atmosphere at 0 to 100 ° C. for 3 to 10 hours while keeping moisture out, and it is particularly preferable to carry out the reaction under reflux of tetrahydrofuran for 3 to 6 hours.
  • an acid such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid or a saturated aqueous solution of ammonium chloride is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with an organic solvent to obtain the carbinol compound (1).
  • the impurity can be removed by performing an adsorption treatment using a sulfonylhydrazine resin on the crude extracted product. Wear.
  • the crude product is dissolved in an organic solvent such as methanol, 1,2-dichloroethane, 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.
  • an organic solvent such as methanol, 1,2-dichloroethane, 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.
  • the adsorption treatment is performed by adding 5% (V / V) acetic acid with respect to the above-mentioned amount of the medium such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile or tetrahydrofuran. Shaking at room temperature can significantly reduce the reaction time.
  • polystyrene sulfonate resin or the like can be used as a raw material and converted to polystyrene sulfonyl hydrazine resin. Specifically, it was prepared using Amberlist A-15 (manufactured by Rohm & Haas) according to the method described in Journal of Organic Chemistry Vol. 44, page 4634 (1979), or commercially available Argonaute Co. It is preferable to use a polystyrene sulfonyl hydrazine resin manufactured by Toshiba Corporation.
  • the compound in which R 1 is a hydroxyl-protecting group is a commercially available 5-hydroxyisophthalic acid diester. It can be obtained by protecting the hydroxyl group of the derivative by a conventional method.
  • 3,5-bisalkylphenol (2) can be obtained by subjecting the carbinol compound (1) to hydrogenolysis and, if desired, removing the hydroxyl-protecting group.
  • the carbinol compound (1) is dissolved in an organic solvent such as 1) ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol, and palladium-carbon, palladium black, A method in which concentrated hydrochloric acid is added in the presence of palladium hydroxide and platinum oxide, preferably palladium-carbon, and hydrogenolysis is performed under room temperature to reflux conditions.2) Birch reduction method using liquid ammonia and metallic sodium Can be used.
  • the hydroxyl-protecting group of R 1 is a group which is eliminated by hydrogenolysis such as a benzyl group, a trityl group, a benzhydryl group, a P-methoxybenzyl group, a benzyloxymethyl group, or a benzyloxycarponyl group.
  • the protecting group is simultaneously eliminated in the hydrogenolysis reaction, and 3,5-bisalkylphenol (2) is obtained.
  • deprotection is performed by an acid or alkali treatment or other well-known means following the hydrogenolysis. Just do it.
  • the acid or alkali treatment is performed in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, butanol, or a hydroalcoholic solvent thereof, or a hydrous solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, butanol, or a hydroalcoholic solvent thereof, or a hydrous solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphorus Inorganic acids such as acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid, organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and organic carboxylic acids such as acetic acid and oxalic acid are used.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; organic bases such as piperidine and morpholine Is used.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • organic bases such as piperidine and morpholine Is used.
  • Lewis acid treatment such as boron tribromide is used.
  • the target product can be isolated by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, washing, drying, recrystallization, various types of chromatography, and the like.
  • IRiKBrJcm " 1 3307, 2961, 2926, 2869, 1618, 1595.
  • Example 2 using 5-benzyloxy-1-a,, ','-tetraethyl-1,3-benzenedimethanol in place of 5-benzyloxy- ⁇ ,,, '-tetramethyl-1, 3-benzenedimethanol
  • the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the above to give the target product as colorless needles.
  • reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using isopropylpropylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide to obtain the desired product as a colorless oil.
  • Example 2 using 5-benzyloxy-a ,,,, '-tetraisopropyl-1,3-benzenedimethanol instead of 5-benzyloxy ,,,,,,,', ⁇ '-tetramethyl-1,3-benzenedimethanol
  • the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the above to give the desired product as a colorless oil.
  • various kinds of 3,5-bisalkylphenols including 3,5-diisopropylphenol, which is important as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals and agricultural chemicals, can be produced efficiently and safely in a short process, and at a high purity.
  • the present invention contributes to the stable supply of the medicine and pesticide.

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Description

明 細 書
3， 5一ビスアルキルフエノールの製造法 技術分野
本発明は、 抗炎症剤、 殺虫剤等の製造中間体である 3， 5—ジイソプロピルフ エノ一ル等の製造法及び該化合物の製造に用いられるカルビノール化合物及びそ の製造法に関する。 背景技術
3, 5—ジイソプロピルフエノールは、 抗炎症薬として知られるピリジン誘導 体 （WO 99Z24404号公報） 及び殺虫剤として知られる力ルバメート誘導 体 （特開昭 51-112519号公報） 等の合成中間体として重要である。 従来、 3， 5—ジイソプロピルフエノールの製造法としては、 下記合成法 a及 び bで示されるように、 1， 3 -ジィソプ口ピルべンゼンを出発原料として合成 する方法が報告されている。
(合成法 a) -
Figure imgf000003_0001
総収率： 45%
(Journal of Organic Chemistry 36巻 193 196頁 （1971年）） (合成法 b)
Figure imgf000003_0002
(Journal of Organic Chemistry 32巻 585— 588頁 （1.967年）） しかし、 合成法 aによる場合、 精製が煩雑でかつ通算収率が低い （約 45%) 等の欠点があり、 合成法 bにおいては、 工程数は 2工程と少ないものの、 第一ェ 程のアミノ基の導入反応において用いられるトリク口ロアミンには毒性や爆発性 がある等、 安全性上難点があり、 また収率も 8%と低いという問題もあった。 また、 特開昭 61— 1 52635号公報及び米国特許第 2790010明細書 には、 下記合成法 cに示すように、
(合成法 c)
Figure imgf000004_0001
総収率 : 56%
1， 3， 5—トリイソプロピルベンゼンを出発原料として 2工程で 3, 5—ジ イソプロピルフエノールを合成する方法が記載されているが、 この場合、 通算収 率は 56%であるものの、 中間体として不安定で爆発性且つ毒性を有する過酸化 体を経由すること、 また、 最終物の精製には精密蒸留が必要となる等の問題があ り、 合成法 a〜cの何れの方法も 3, 5—ジイソプロピルフエノ一ルの大量合成 に適するものではなかった。
また、 その他の方法として、 フエノール体をプロペンでアルキル化する方法も 報告されているが （特開昭 46 -6018号公報、 特開昭 54-61 131号公 報)、 反応の選択性が低く低収率であり、 更に異性体との分離が難しい問題があ り、 実用的ではない。 発明の開示 .
本発明は、 3， 5—ビスアルキルフエノールを、 短工程で効率よく、 安全しか も高純度且つ高収率で得ることができる製造法を提供することを目的とする。 本発明者らは、 斯かる実状に鑑み、 3 ， 5—ビスアルキルフエノールの大量合 成に適した製造法について鋭意検討した結果、 イソフ夕ル酸エステル誘導体をァ ルキル化して得られる新規なカルビノール化合物を経由する方法により、 2又は 3工程で収率よく 3 ， 5—ビスアルキルフエノールを製造できることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 以下の反応式で表されるように、
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 アルカリ金属原子、 アルカリ土類金属原子又は水酸基 保護基 （但し、 メチル基を除く） を示し、 R2は炭素数 1 〜 5の低級アルキル基 又は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示し、 R3及び R4は同一又は異なつ て低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を示す。〕
一般式 （3 ) で表されるイソフ夕ル酸エステル誘導体を金属アルキル化試薬と反 応させて一般式 ( 1 ) で表されるカルビノール化合物とし (工程— 1 )、 次いで、 これを加水素分解し、 所望により水酸基保護基を脱離すること （工程一 2 ) を特 徴とする 3 ， 5—ビスアルキルフエノール （2 ) の製造法を提供するものである。 また、 本発明は、 上記式中、 一般式 （1 ) で表されるカルビノール化合物を提 供するものである。
また、 本発明は、 上記式中、 一般式 （1 ) で表されるカルビノール化合物を加 水素分解し、 所望により水酸基保護基を脱離することを特徴とする 3 , 5—ビス アルキルフエノール （2 ) の製造法を提供するものである。
更に、 本発明は、 上記式中、 一般式 （3 ) で表されるイソフタル酸エステル誘 導体に金属アルキル化試薬を反応させることを特徴とする、 一般式 （1 ) で表さ れるカルビノール化合物の製造法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 一般式 （1 ) 及び （3 ) の式中、 R 1で示されるアルカリ金 属原子としては、 リチウム、 ナトリウム又はカリウム原子等が好ましく、 また、 アルカリ土類金属原子は、 カルシウム、 マグネシウム原子等が好ましい。
1で示される水酸基保護基としては、 水酸基の金属アルキル化試薬による金 属塩形成に由来する溶解性の低下を防ぐ目的で水酸基を保護し、 加水素分解又は 酸又はアル力リ処理他、 周知の方法で脱離するものであれば特に限定されるもの ではない。
加水素分解により脱離するものとしては、 例えばべンジル基、 トリチル基、 ベ ンズヒドリル基、 p—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル基、 ベンジル ォキシ力ルポ二ル基等挙げられ、'加水素分解によって脱離しないが、 .酸又はアル カリ処理又はその他の方法によって脱離する基としては、 例えばメトキシメチル 基、 テトラヒドロピラニル基、 メトキシェトキシメチル基等のァセタール型保護 基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n _プチル基、 s e c—ブチ ル基、 t一ブチル基、 n—ペンチル基等のアルキル基、 ァリル基等のアルケニル 基、 プロパルギル基等のアルキニル基、 1—フエニルェチル基、 1一フエニルプ 口ピル基、 2—フエニルプロピル基等のァラルキル基、 トリェチルシリル基、 t 一プチルジメチルシリル基、 t一プチルジフエエルシリル基等のシリル基、 p— トルエンスルホニル基、 メ夕ンスルホニル基等のスルホニル基、 ァセチル基、 ベ ンゾィル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基等のァシル基、 メト キシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 t一ブチルォキシカルボ二ル基、 ト リクロ口エトキシカルポニル基等の炭酸エステル基、 p—ブロモフエナシル基、 フェ二ルカルバモイル基等が挙げられる。
このうち加水素分解によって脱離する基を用いることが、 カルビノール水酸基 の加水素分解と水酸基保護基の脱離が同時に行われるため好ましい。 R 2で示される炭素数 1〜 5の低級アルキル基又は置換基を有していてもよい フエニル基のうち、 炭素数 1〜5の低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基等が好ま しく、 中でもメチル基及びェチル基が好ましく、 特にメチル基が好ましい。
また、 置換基を有していてもよいフエニル基としては、 低級アルコキシ基、 低 級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルキルチオ基等で 1又は 2置換されていて もよいフエニル基が挙げられ、 例えばフエニル基、 メトキシフエニル基、 ェトキ シフエ二ル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエ二ル基、 ブロモフエニル基、 ョ —ドフエニル基、 メチルチオフエニル基等が挙げられる。
R 3及び R4で示される低級アルキル基としては、 炭素数 1〜 7の直鎖又は分岐 鎖のアルキル基、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロ ピル基、 n—ブチル基、 s e c—ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 n—へキシル基、 イソへキシル基、 n—へプチル基、 イソへプチル基等が挙げら れる。 このうち、 炭素数 1〜5のものが好ましく、 特にメチル基が好ましい。
R 3及び R4で示されるァラルキル基としては、 炭素数 1〜 3のアルキル部分を もつァラルキル基、 具体的にはべンジル基、 1一フエニルェチル基、 1 _フエ二 ルプロピル基、 2—フエニルプロピル基等のフエ二ルー C Hアルキル基が挙げ られ、 中でもべンジル基が特に好ましい。
R 3及び R4で示されるァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基の他、 メ チル基ゃメトキシキ基等で置換されたフエニル基、 ナフチル基等が挙げられる。 以下本発明の製造法の各工程について詳細に説明する。
工程一 1
イソフ夕ル酸エステル誘導体 （3 ) を金属アルキル化試薬と反応させることに より、 カルビノール化合物 ( 1 ) を得ることができる。
ここで用いられる金属アルキル化試薬としては、 メチルマグネシウムブロミド、 ェチルマグネシウムブロミド、 プロピルマグネシウムブロミド、 イソプロピルマ グネシゥムブ口ミド、 ブチルマグネシウムブロミド、 ペンチルマグネシウムブロ ミド、 フエニルマグネシウムプロミド、 メチルマグネシウムクロリド、 メチルマ グネシゥムョ一ジド等のグリニャール試薬や活性化マグネシウムを用いて調製さ れたグリニャール試薬、 メチルリチウム、 プチルリチウム等の有機金属試薬、 更 にはサマリウム等の希土類金属原子を用いた、 例えばアルキルハラィドとョウイ匕 サマリウムから調製された有機金属試薬が挙げられ、 好ましくはメチルマグネシ ゥムブロミドである。
斯かる金属アルキル化試薬は、 イソフタル酸エステル誘導体 （3 ) に対して 4 〜 8当量用いることが好ましい。
反応溶媒としては、 原料化合物を溶解し、 目的化合物の生成を阻害しないもの であればよく、 例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピル エーテル、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ卜キシェタン、 トルエン、 ベンゼン等が挙 げられ、 中でもテトラヒドロフランが好ましい。 また、 斯かる溶媒には、 テトラ メチルエチレンジァミン、 へキサメチルホスホルアミド等の溶解補助溶媒を加え ることが好ましい。 また三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、 四塩化チタン、 塩化セリウム、 トリメチルアルミニウム等のルイス酸、 更にはアルキルアンモニ ゥム塩、 例えばテ卜ラブチルアンモニゥムプロミドを添加してもよい。
反応は、 湿気を遮断し、 窒素又はアルゴン雰囲気下 0〜1 0 0 °Cで、 3〜1 0 時間行えばよく、 特にテトラヒドロフラン還流下、 3〜 6時間行うことが好まし い。
反応終了後、 反応液に希塩酸、 希硫酸等の酸又は飽和塩化アンモニゥム水溶 ί夜 を加え、 有機溶媒で抽出することによりカルビノール化合物 （1 ) を得ることが できる。
斯かる工程一 1においては、 副生成物として、 下記に示されるようなケトン体
( 4 ) が不純物として生成する場合があるが、 抽出粗生成物にスルホニルヒドラ ジン樹脂を用いた吸着処理を行うことにより、 斯かる不純物を除去することがで きる。
Figure imgf000009_0001
具体的には、 アルキル化反応処理終了後、 粗生成物をメタノール、 1, 2—ジ クロロェタン、 1, 2—ジメトキシェタン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラ ン等の有機溶媒、 好ましくはメタノールに溶解し、 スルホニルヒドラジン樹脂を 加え、 室温〜 100°C、 好ましくは室温〜 50°Cで振盪することにより、 ケトン 体 （4) を樹脂に吸着させることができ、 反応液を濾過すれば、 ケトン体 （4) が除去された高純度のカルビノール化合物 （1) を得ることができる。 尚、 斯か る吸着処理は、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 1， 2—ジメトキシ ェタン、 ァセトニトリル又はテトラヒドロフラン等の上記^媒使用量に対して、 酢酸を 5% (V/V) 添加し、 室温で振盪することで反応時間を著しく短縮する ことができる。
ここで用いられるスルホニルヒドラジン樹脂としては、 例えばポリスチレンス ルホン酸樹脂等を原料とし、 ポリスチレンスルホニルヒドラジン樹脂に変換する ことにより使用できる。 具体的にはアンバーリスト A— 15 (ローム &ハース社 製） を用いて、 Journal of Organic Chemistry 44巻 4634頁 （1979 年） に記載の方法により調製したもの、 又は商業的に入手可能なァルゴノート社 製のポリスチレンスルホニルヒドラジン樹脂を用いることが好ましい。
このように、 ケトン体の除去処理を行った後に工程一 2の反応を行うことによ り、 ケ卜ン体由来物質を含まない 3， 5 _ビスアルキルフエノールを得ることが でき、 純度を向上させることができる。
尚、 出発物質のイソフタル酸エステル誘導体 （3) のうち、 R1が水酸基保護 基である化合物は、 商業的に入手可能な 5—ヒドロキシイソフタル酸ジエステル 誘導体の水酸基を常法により保護することにより得ることができる。
工程一 2
カルビノール化合物 （1 ) を加水素分解し、 所望により水酸基保護基を脱離す ることにより、 3 , 5—ビスアルキルフエノール （2 ) を得ることができる。 本工程で用いられる加水素分解反応は、 例えば、 カルビノール化合物 （1 ) を、 1 ) エタノール、 イソプロピルアルコール、 n—ブ夕ノール等の有機溶媒に溶解 し、 触媒としてパラジウム—炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 好ましくはパラジウム一炭素存在下、 濃塩酸を加え、 室温から加熱還流の温度条 件下、 加水素分解する方法、 2 ) 液体アンモニアと金属ナトリウムを用いるバー チ還元法等を用いることができる。
ここで、 R 1の水酸基保護基が、 ベンジル基、 トリチル基、 ベンズヒドリル基、 P—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル基、 ベンジルォキシカルポニル 基等の加水素分解によって脱離する基である場合には、 加水素分解反応において 当該保護基は同時に脱離され、 3， 5—ビスアルキルフエノール （2 ) が得られ る。 一方、 水酸基保護基として、 前述したような加水素分解によっては容易に脱 離されない基を用いた場合には、 加水素分解に続いて、 酸又はアルカリ処理他、 周知の手段により脱保護を行えばよい。
例えば酸又はアルカリ処理は、 メタノール、 エタノール、 ブタノ一ル等のアル コール系溶媒又はこれらの含水アルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン等の含水系溶媒中で行われ、 酸としては塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等の無機酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機 スルホン酸、 酢酸、 シユウ酸等の有機カルボン酸が用いられ、 アル力リとしては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエト キシド等の金属アルコキシド等、 ピぺリジン、 モルホリン等の有機塩基等が用い られる。 更に、 酸又はアルカリ処理以外としては、 例えば三塩化アルミニウム、 三臭化ホウ素等のルイス酸処理が用いられる。
また、 目的物の単離は、 有機合成化学で常用される精製法、 例えば濾過、 洗浄、 乾燥、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等により行うことができる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
参考例 1 ジメチル 5—べンジルォキシイソフタレートの合成
ジメチル 5—ヒドロキシイソフタレート （50. 0 g, 238匪 ol) の N, N—ジメチルホルムアミド （500mL) 溶液に炭酸カリウム （42. 4 g, 30 7蘭 ol) の存在下、 臭化べンジル （29. 5mL, 248匪 ol) を滴下し、 室温に て 2時間攪拌後、 水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧濃縮し、 得られた固形 物をジェチルエーテルより結晶化し、 ジメチル 5一べンジルォキシイソフタレ 一卜を無色針状晶として 68. 9 g (収率 96%) 得た。
融点： 96 _ 97 °C
IR (KBr) cm"1： 3420, 2955, 1721, 1596, 1501, 1460.
Ή-NMR (CDC13) δ ： 3.94 (6Η, s)， 5.15 (2H, s) , 7.33-7.46 (5H, m)， 7.84 (2H, s) , δ.30 (1Η, s).
EIMS m/z： 300 (M+) , 91 (100)
元素分析： C17H1605として
計算値： C, 67.99; H, 5.37
実測値： C， 68.01; H, 5.48
実施例 1
5—べンジレオキシー en， a, a , テトラメチルー 1， 3—ベンゼンジ メタノールの合成
アルゴン雰囲気下、 ジメチル 5 h (28. 6 g， 95. 2mmol) を無水テトラヒドロフラン （THF) (1 0 OmL) に溶解し、 氷冷下、 メチルマグネシウムブロミドの 1 2% (W/V) 無水 THF溶液 (52 OmL, 523. 3mmol) を滴下し、 3時間、 加熱還流を行った。 放冷後、 反応液 にメタノール、 水及び IN HC 1を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧濃縮し た。 得られた残渣をメタノール （1 20 OmL) に溶解し、 ポリスチレンスルホ二 ルヒドラジン樹脂 （37. 3 g, 1 00. 3籠 ol) を加えて、 室温にて 36時間 振盪した。 反応液を濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた結晶をへキサン一クロ 口ホルムより再結晶し、 5—ベンジルォキシー a， , ' , 'ーテトラメチル 一 1， 3—ベンゼンジメタノールを無色針状晶として 26. 6 g (収率 93 %) 得た。
融点： 146— 147 °C
IR (KBr) cm"1： 3474, 3267, 2976, 1592, 1429, 1364.
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.58 (12H, s) , 5.08 (2H, s) , 7.02 (2H, s) , 7.22 (1H, s) , 7.33 (1H, t, J=7.0Hz) , 7.39 (2H, t, J=7.0Hz) , 7.45 (2H, d, J=7.0Hz) .
EIMS m/z： 300 (M+) , 91(100)
元素分析： C19H2403として
計算値： C, 75.97; H, 8.05
実測値： C, 75.92; H, 8.04
実施例 2
3, 5—ジイソプロピルフエノールの合成
5—ベンジルォキシー α， , a , a'—テトラメチルー 1 , 3 _ベンゼンジ メタノール (22. 9 g, 76mmol) のエタノール （50 OmL) 溶液に、 濃塩酸
(2. 6mL) 及び 10%パラジウム一炭素触媒 （8. 0 g) を加え、 水素雰囲気 下、 60°Cにて 23時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮し、 3, 5 ージイソプロピルフエノールを固形物として 1 3. 6 g (収率 100%) 得た。 これをへキサンから結晶化し無色針状晶を得た。
融点： 51— 52 °C
IRiKBrJcm"1： 3307, 2961, 2926, 2869, 1618, 1595.
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.22(12H, d, J=7.0Hz) , 2.83 (2H, sept, J=7.0Hz) , 6.53 (2H, s) , 6.67 (1H, s)
EIMS m/z： 178 (M+), 163 (100)
実施例 3
5—ヒドロキシーひ， , , α'—テトラメチルー 1， 3—ベンゼンジメタ ノールの合成
アルゴン雰囲気下、 ジメチル 5—ヒドロキシイソフタレ一卜 （3 1. 5 g, 1 50. 0匪 ol) の無水 THF (1 50 OmL) 溶液にメチルマグネシウムブロミ ドの 12% (W/V) 無水 THF ( 969 mL, 97 5. Ommol) を氷冷下、 滴下 した。 滴下後、 反応液を 3時間加熱還流し、 放冷後、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え過剰のグリニャール試薬を失活させ、 続いて水及び IN HC 1を順次 加え希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をメタノール (1 50 OmL) に溶解し、 ポリスチレンスルホニルヒドラジン樹脂 （90. 3 g, 285. 3匪 ol) を加え、 室温で 24時間振盪した。 樹脂を濾別し、 これをメタ ノールで洗浄し、 濾液を併せて減圧濃縮した。 得られた白色固形物をへキサン一 ジェチルェ一テルより結晶化し、 5—ヒドロキシー a, a, ' , α'—テトラメ チル— 1， 3—ベンゼンジメタノール 20. 6 g (収率 65. 3 %) を無色針状 晶として得た。
融点： 137— 1 38 °C
I (KBr) cm"1： 3358, 3227, 2973, 1606, 1503, 1432.
-丽 R (CDC13) (5 ： 1.57 (12H, s)， 6.88 (2H, s) , 7.15 (1Η, s) .
EIMS m/z:210(M+), 177 (100) 元素分析： C12H1803として
計算値： C, 68.55, H, 8.63
実測値： C， 68.40, H, 8.52
実施例 4
3, 5—ジイソプロピルフエノールの合成
5—ヒドロキシー a, , , 'ーテトラメチル _ 1， 3—ベンゼンジメタ ノール （20. 0 g, 95. 1匪 ol) のエタノール （60 OmL) 溶液に、 濃塩酸 (1 2. OmL) 及び 1 0 %パラジウム一炭素触媒 （1 1. 0 g) を加え、 水素雰 囲気下、 室温で 22時間攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得ら れた白色固形物をへキサンより結晶化し、 3, 5—ジイソプロピルフエノール 1 6. 5 g (収率 97. 3%) を無色針状晶として得た。
融点： 51— 52 °C
IR (KBr) cm"1： 3307, 2961, 2926, 2869, 1618, 1595
Ή—NMR (CDC13) δ ： 1.22 (12H, d， ]=Ί. OHz)， 2.83 (2H, sept, ]=Ί. OHz) , 6.53 (2H, s)，
6.67 (1H, s).
EIMS m/z:178(M+) 163(100)
実施例 5
5—ベンジルォキシー α, a, a' , a'—テ卜ラエチル一 1 , 3—ベンゼンジ メタノールの合成
メチルマグネシウムブロミドの代わりにェチルマグネシウムブロミドを用いて 実施例 1と同様に反応 ·処理し目的物を淡黄色油状物として得た。
IR (film) cm"1 :3474, 2969, 2937, 2879, 1593， 1498.
Ή—NMR (CDC13) δ :0.74 (12H, t, J-7.4Hz) , 1.78 (4H, da, J=14.3, 7.4Hz)， 1.85 (4H, da, J=14.3, 7.4Hz), 5.07 (2H, s) , 6.90 (2H, s) , 6.92 (1H, s) , 7.31(1H, t, 1=1.2Hz),
7.38 (2H, t, J=7.2Hz) , 7.45 (2H, d, J=7.2Hz) .
実施例 6 3, 5_ビス （1一ェチルプロピル） フエノールの合成
5—べンジルォキシ— α， , , 'ーテ卜ラメチル— 1 , 3—ベンゼンジ メタノ一ルの代わりに 5—ベンジルォキシ一 a, , ' , 'ーテトラェチルー 1, 3 _ベンゼンジメタノールを用いて実施例 2と同様に反応 ·処理し目的物を 無色針状晶として得た。
IR(KBr) cm"1 :3350, 2962, 2924, 2872, 1618, 1597.
Ή-NMR (CDC13) δ :0.76(12H, t, J=7.4Hz), 1.44-1.56(4H,m), 1.58-1.70 (4H, m) , 2.22 (2H, tt, J=9.2, 5.3Hz) , 4.52 (1H, s) , 6.43 (2H, s) , 6.48 (1H, s).
実施例 7
5—ベンジルォキシ一 a, , a , 一テ卜ラプロピル一 1， 3—ベンゼン ジメタノールの合成
メチルマグネシウムブロミドの代わりに n-プロビルマグネシウムプロミドを 用いて実施例 1と同様に反応 ·処理し目的物を淡黄色油状物として得た。
IR (film) cm"1 :3470, 2958, 2934, 2872, 1593, 1498.
¾-NMR (CDCI3) δ :0.84(12Η, t， J=7.3Hz) , 0.99—1.11 (4Η, m) , 1.21-1.34 (4Η， m)， 1.72 (4Η, dt, J=14.1, 5.1Hz) , 1.78 (4H， dt, J=14.1, 5.1Hz) , 5.07 (2H, s) , 6.88 (2H, s)， 6.92 (1H, s) , 7.32 (1H, t, J=7.2Hz) , 7.38 (2H, t, J=7.2Hz) , 7.45 (2H, d, J=7.2Hz) . 実施例 8
3, 5 -ビス (1—プロピルプチル） フエノールの合成
5—ベンジルォキシ一 a， , ' , '—テトラメチルー 1， 3一ベンゼンジ メタノールの代わりに 5—べンジルォキシ一ひ， , , ーテトラプロピル 一 1， 3—ベンゼンジメタノールを用いて実施例 2と同様に反応 ·処理し目的物 を淡黄色油状物として得た。
IR (film) cm"1 :3348, 2957, 2929, 1617, 1595, 1502.
丽 R(CDC13) (5 :0.83(12H, t, .3Hz) , 1.08-1.22 (8H,ni), 1.41-1.60 (8H, m) ,
2.42 (2H, tt, J=9.4, 5.7Hz), 4.59(1H, br. s), 6.42 (2H, s) , 6.48 (1H, s) . 実施例 9
5—ベンジルォキシー α， , , α; '—テトラブチルー 1， 3—ベンゼンジ メタノールの合成
メチルマグネシゥムブロミドの代わりに η -ブチルマグネシウムブロミドを用 いて実施例 1と同様に反応 ·処理し目的物を無色粉末晶として得た。
IR(KBr) cr1:3466, 2957, 2933, 1609, 1594, 1499.
Ή一匪 R (CDC13) δ :0.82 (12H, t, J=7.2Hz)， 0.92-1.07 (4H， m)， 1.13-1.32 (12H, m) , 1.68-1.86 (8H,m), 5.08 (2H, s) , 6.89 (1H, s), 6.90 (2H, s) , 7.3K1H, t, J=7.2Hz), 7.38 (2H, t， M.2Hz)， 7.45 (2H， d, J=7.2Hz) .
実施例 10
3, 5—ビス (1ーブチルペンチル) フエノールの合成
5 _ベンジルォキシーひ， , , —テトラメチル一 1， 3一ベンゼンジ メタノールの代わりに 5—ベンジルォキシー a， , ' , 'ーテトラプチルー 1， 3—ベンゼンジメタノールを用いて実施例 2と同様に反応 ·処理し目的物を 無色針状晶として得た。
IR (film) cm"1 :3355, 2957, 2927, 1616, 1597.
¾-NMR (CDCI3) δ :0.81 (12H, t, J=7.3Hz), 1.05-1.33 (16H(m), 1.43-1.63 (8H,m), 2.37 (2H, tt, J=9.1, 5.1Hz) , 4.52 (1H, s), 6.42 (2H, s) , 6.47 (1H, s).
実施例 1 1
5—ベンジルォキシ一 a， , a' , a '―テトライソプロピル一 1 , 3—ベン ゼンジメタノールの合成
メチルマグネシウムブロミドの代わりにィソプロピルマグネシウムプロミドを 用いて実施例 1と同様に反応 ·処理し目的物を無色油状物として得た。
IR (film) cm—1 :3536， 2968, 2936, 1591, 1498.
Ή -丽 R(CDC13) δ :0.76 (12H, d， J=6.8Hz), 0.83 (12H, d, J=6.8Hz), 2.26 (4H， sept,
J=6.8Hz), 5.08(2H, s), 6.9K1H, s), 6.94 (2H, s), 7.30 (1H, t, J=7.3Hz), 7.37 (2H, t, J=7.3Hz) , 7.45 (2H, d, J=7.3Hz) .
実施例 12
3, 5—ビス （1一イソプロピル一 2—メチルプロピル） フエノール
5—べンジルォキシ一ひ， , ' , α'—テトラメチルー 1， 3—ベンゼンジ メタノールの代わりに 5—ベンジルォキシ一 a, , , '一テトライソプロ ピル— 1, 3—ベンゼンジメタノールを用いて実施例 2と同様に反応 ·処理し目 的物を無色油状物として得た。
IR (film) cnr1 :3385, 2958, 2928, 1614, 1593, 1489.
¾-NMR (CD30D) <5 :0.66 (12H, d, J=6.6Hz), 0.76 (12H, d， J=6.6Hz) , 1.88 (2H, t, J=6.6Hz) , 1.99 (4H, oct, J=6.6Hz), 6.23 (1H, s) , 6.29 (2H, s) .
実施例 13
5—ベンジレオキシー α， , ' , ひ '一テトラフエ二ルー 1 , 3—ベンゼン ジメタノールの合成
メチルマグネシウムブロミドの代わりにフエニルマグネシウムブロミドを用い て実施例 1と同様に反応 ·処理し目的物を無色油状物として得た。
IR(film)cm— 3558, 3467, 3061, 3032, 1593, 1492.
WMRiCDClg) δ :2.72(2H,br. s), 4.87 (2H, s) , 6.82 (1H, s) , 6.85 (2H, s) , 7.17-7.33 (25H,m).
実施例 14
3， 5ージベンズヒドリルフエノールの合成
5一べンジルォキシ _ a, , ' , —テトラメチルー 1， 3一ベンゼンジ メタノールの代わりに 5—ベンジルォキシー a, , , 'ーテトラフェニル 一 1， 3—ベンゼンジメタノ一ルを用いて実施例 2と同様に反応 '処理し目的物 を無色油状物として得た。
IR (film) cm1 :3536, 3410, 3061, 3026, 1597, 1494. ·
'H-NMRiCDCls) <5 :4.52 (1H, br. s) , 5.40 (2H, s) , 6.37 (2H, s) , 6.57 (1H, s) , 7. 05 (8H, dd， J=8. 3, 1. 5Hz) , 7. 15-7. 26 (12H, m) .
産業上の利用可能性
本発明の製造法によれば、 医薬及び農薬の合成中間体として重要な 3， 5—ジ イソプロピルフエノールを始めとし、 各種 3， 5—ビスアルキルフエノールを短 工程で効率よく安全に、 しかも高純度且つ高収率で得ることができ、 本発明は当 該医薬及び農薬の安定供給に寄与する。

Claims

請求の範囲 次の一般式 （1 )
Figure imgf000019_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 アルカリ金属原子、 アルカリ土類金属原子又は水酸基 保護基 （但し、 メチル基を除く） を示し、 R2は炭素数 1〜 5の低級アルキル基 又は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す。〕
で表されるカルピノール化合物。
2 . 次の一般式 （1 )
Figure imgf000019_0002
〔式中、 R 1は水素原子、 アルカリ金属原子、 アルカリ土類金属原子又は水酸基 保護基 （但し、 メチル基を除く） を示し、 R2は炭素数 1〜 5の低級アルキル基 又は置換基を有していてもよいフエ二ル基を示す。〕
で表されるカルビノール化合物を加水素分解し、 所望により水酸基保護基を脱離 することを特徴とする次の一般式 （2 )
Figure imgf000020_0001
〔式中、 R2は前記と同じものを示す。〕
で表される 3， 5—ビスアルキルフエノールの製造法 c
3 . 次の一般式 （3 )
Figure imgf000020_0002
〔式中、 R 1は水素原子、 アルカリ金属原子、 アルカリ土類金属原子又は水酸基 保護基 （但し、 メチル基を除く) を示し、 R3及び R4は同一又は異なって低級ァ ルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を示す。〕
で表されるィソフタル酸エステル誘導体に、 金属アルキル化試薬を反応させるこ とを特徴とする、 次の一般式 （1 )
Figure imgf000020_0003
〔式中、 R 2は炭素数 1〜 5の低級アルキル基又は置換基を有していてもよぃフ ェニル基を示し、 R 1は前記と同じものを示す。〕
で表されるカルピノール化合物の製造法。
4 . スルホニルヒドラジン樹脂を用いた副生成物の吸着処理を含むものである請 求項 3記載のカルビノール化合物の製造法。
5. 次の一般式 （3)
Figure imgf000021_0001
〔式中、 R1は水素原子、 アルカリ金属原子、 アルカリ土類金属原子又は水酸基 保護基 （但し、 メチル基を除く） を示し、 R3及び R4は同一又は異なって低級ァ ルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を示す。〕
で表されるイソフタル酸エステル誘導体に、 金属アルキル化試薬を反応させて、 次の一般式 （1)
Figure imgf000021_0002
〔式中、 R2は炭素数 1〜 5の低級アルキル基又は置換基を有
ェニル基を示し、 R1は前記と同じものを示す。〕
で表されるカルビノール化合物とし (工程一 1)、 次いで、 これを加水素分解し、 所望により水酸基保護基を脱離すること （工程一 2) を特徴とする次の一般式 (2)
Figure imgf000021_0003
〔式中、 R2は前記と同じものを示す。〕
で示される 3, 5—ビスアルキルフエノールの製造法。
6. 工程一 1において、 スルホニルヒドラジン樹脂を用いた副生成物の吸着処理 を含むものである請求項 5記載の 3， 5—ビスアルキルフエノールの製造法。
7. 一般式 （1) 及び （2) において、 R2がメチル基である請求項 2、 5及び 6のいずれか 1項記載の 3 , 5 -ビスアルキルフエノールの製造法。
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