DE1493282C - 1 eckige Klammer auf P (2 tert Aminoathoxy) phenyl eckige Klammer zu 2 phenyl 6 methoxy 3,4 dihydronaphthahne und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

CH₁O

in der A der Diäthylamino-, Piperidin- oder Pyrrolidinrest ist, und deren Hydrochloride.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 - Keto - 2 - pheny 1 - 6 - methoxy -1,2,3,4 - tetrahydronaphthälin der Formel

CH₃O

.QH₅

(II)

in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Grignardreagenz der allgemeinen Formel

HaIMg

Q-CH₂CH₂A (III)

umsetzt, in der A die oben angegebene Bedeutung hat, das gegebenenfalls als Nebenprodukt gebildete

1 - [p - (2 - tert Aminoäthoxy) - phenyl] -1 - hydroxy-

2 - phenyl - 6 - methoxy - 1,2,3,4 - tetrahydronaphthalin zum entsprechenden l-[p-(2-tertAminoäthoxy) - phenyl] - 2 - phenyl - 6 - methoxy - 3,4 - dihy dronaphthalin dehydratisiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Hydrochloride überführt.

CH₃O

(Π)

in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Grignardreagenz der allgemeinen Formel

HaIMg

0-CH₇CH₇A

(HD

Gegenstand der Erfindung sind l-[p-(2-tertAminoäthoxy) - phenyl] - 2 - phenyl - 6 - methoxy - 3,4 - dihy dronaphthaline der allgemeinen Formel

OCH₂CH₁A

(D

CH₃O

in der A der Diäthylamino-. Piperidin- oder Pyrrolidinrest ist, und deren Hydrochloride sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

umsetzt, in der A die oben angegebene Bedeutung hat, das gegebenenfalls als Nebenprodukt gebildete

1 - [p - (2 - tert Aminoäthoxy) - phenyl] - 1 - hydroxy-

2 - phenyl - 6 - methoxy -1,2,3,4 - tetrahydronaphthalin zum entsprechenden 1 - [p - (2 - tertAminoäthoxy)-phenyl] - 2 - phenyl - 6 - methoxy - 3,4 - dihydronaphthalin dehydratisiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Hydrochloride überführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind phar-.makologisch wirksam. Sie setzen die Fruchtbarkeit herab und sind in dieser Hinsicht dem bekannten 2 - Phenyl - 3 - [ρ - (2 - diäthylaminoäthoxy) - phenyl]-6-methoxy-indol Hydrochlorid überlegen. Vergleichsversuche, die mit der bekannten Verbindung und den erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung an Ratten durchgeführt wurden, ergaben die folgenden Werte:

ED₁₀₀, oral

l-[p-(2-Diäthyläminoäthoxy>- Ratte

phenyl]-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin, Hydrochlorid 25Oy

l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-nhenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin (freie
Base) 25Oy

l-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin, Hydrochlorid 125 γ

l-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-.₀ 2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-

naphthalin, Hydrochlorid 25 γ

2-Phenyl-3-[p-(2-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-6-methoxy-indol,

Hydrochlorid 500 γ

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben außerdem entzündungshemmende und antiöstrogene Wirkung und können zur Verringerung eines überhöhten Cholesterinspiegels im Blut angewendet werden. Zur therapeutischen Verabreichung können sie als solche, z. B. oral in einer festen Kapsel, oder zusammen mit flüssigen oder festen Trägern, wie Stärke in Form von Tabletten oder Pulvern, verabfolgt werden. Mit geeigneten Lösungs- oder Suspendiermitteln ergeben sie oral oder parenteral verabreichbare flüssige Dosierungsformen.

Zur Durchführung des eriindungsgcmäßen Verfahrens wird das 1 - Keto - 2 - phenyl - 6 - methoxy-

1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel II mit der Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel

HaIMg

0-CH₂-CH₂-A (III)

umgesetzt, in der A die oben angegebene Bedeutung hat. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in der für Grignardreaktionen üblichen Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter wasserfreien Bedingungen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. Diisopropyläther, Diisobutyläther und Tetrahydrofuran. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 0^QC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen und wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, z. B. bei oder nahe dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Reaktionszeit schwankt je nach der angewendeten Temperatur. Im allgemeinen benötigt man bei erhöhten Temperaturen, z. B. dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mehrere Stunden, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten.

Das Reaktionsprodukt kann auf übliche Weise isoliert werden, z. B. durch Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser oder Ammoniumchloridlösung, Abtrennen der organischen Phase und Entfernen des Lösungsmittels. In vielen Fällen besteht das erhaltene Produkt hauptsächlich aus der erwünschten Verbindung mit geringen Mengen an Verunreinigungen und unverändertem Ausgangsmaterial, die auf einfache Weise, z. B. durch Überführung des Verfahrensproduktes in ein Säureanlagerungssalz, entfernt werden können.

Manchmal jedoch ist das gewünschte 3,4-Dihydronaphthalin (I) durch größere Mengen des entsprechenden 1-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins der nachstehenden Formel IV verunreinigt, das gelegentlich sogar das Hauptprodukt bildet, während nur geringe Mengen der Verbindung I entstehen.

O — CH, — CH₇A

(IV)

CH, O

IO wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart von Spuren einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Das bei der Dehydratisierung entstehende Wasser wird azeotrop abdestilliert. Man erhält eine Lösung der Verbindung I, aus der diese durch Eindampfen oder andere übliche Verfahren isoliert werden kann.

In manchen Fällen erfordert die Dehydratisierung des l-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalins schärfere Bedingungen, z. B. ein Erhitzen bis zum Schmelzpunkt oder etwas darüber, bis die Wasserabtrennung beendet ist, was vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre erfolgt.

Die Grignardreagenzien der Formel III sind in üblicher Weise durch Umsetzung von Magnesium mit geeignet substituierten Halogenbenzolen der allgemeinen Formel

35 Hai

OCH₇CH₇A

(V)

in der A die obige Bedeutung hat, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie Diisopropyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran, erhältlich.

Die Halogenbenzole der Formel V erhält man ihrerseits durch Verätherung eines entsprechenden Halogenphenols mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel

■ CH, — CH,

Hai

in, der A die angegebene Bedeutung hat, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Isopropylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriummethylat.

Die Alkylhalogenide der Formel

40

45 A-CH₇-CH,- Hai

sind durch Halogenierung eines entsprechenden Alkohols erhältlich (vgl. Moffet et al, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 77, S. 1565 [1955]), den man durch Umsetzung der Verbindung AH mit einem Halogenäthanol der Formel

Wenn die Verbindung IV als Hauptprodukt anfällt oder in beträchtlichen Mengen gebildet wird, kann sie leicht zur Verbindung I dehydratisiert werden. In den meisten Fällen erreicht man dies durch Erwärmen der Verbindung IV in einem Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, Hai — CH₇ — CH, — OH

herstellen kann (s. Moffet, J. Org. Chem., Bd. 14, S. 862 [1949]).

Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten a-Tetralone der Formel II können nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:

CH, O

VI

CH₃

CH,O

CH, O

HCN CH, O

Reduktion CH₃O

XI

II

Das bei der obigen Synthese als Ausgangsstoff verwendete Methylphenylketon der Formel VI ist aus 3-Methoxybenzoesäure durch überführung in das entsprechende Säurechlorid und anschließende Umsetzung des Säurechlorids mit Dimethylcadmium erhältlich (s. »Chemical Reviews«, Bd. 40, S. 15 [1947]).

Die Hydrochloride der Verbindungen der Formel I erhält man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Basen mit Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

l-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-

2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin

und dessen Hydrochlorid

Das als Ausgangsstoff verwendete p-(2-Diäthyl aminoäthoxy)-brombenzol und das 2-Phenyl-6-meth oxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on wurden in fol gender Weise hergestellt:

55

A. p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-brombenzol

Einem unter Rückfluß siedenden Gemisch aus 272 g (1,57 Mol) p-Bromphenol, 1500 ml Äthanol und 340 g (entsprechend 1,57 Mol Natriummethylat) einer 25 %igen Natriummethylatlösung in Methanol wurde unter Rühren tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 213 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 200 ml Äthanol zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch unter Rühren noch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in 1500 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung zweimal mit je 200 ml verdünnter Natronlauge und viermal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und eine Fraktion vom Kp._O3 = 110 bis 115⁰C aufgefangen. Man erhielt 310g p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-brombenzol als ölige Substanz, die in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 139 bis 140° C übergeführt wurde.

Analyse für C₁₂H₁₉BrClNO:
·' Berechnet ... C 46,69, H 6,20, N 4,54;
gefunden .... C 47,04, H 6,47, N 4,49.

B. 3'-Methoxy-chalcon

Eine Lösung von 45 g m-Methoxy-acetophenon in 75 ml 95%igem Äthanol wurde zu einer gekühlten Lösung von 16 g Natriumhydroxid in 140 ml Wasser gegeben. Dem in einem Eisbad gehaltenen Gemisch

'. .wurden 31,8g Benzaldehyd mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb 20° C blieb. Das Gemisch wurde darauf weitere 30 Minuten in der Kälte und 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, durch wasserfreies Magnesium percoliert und unter vermindertem Druck eingedampft. - 45 Der Rückstand ergab nach der Destillation unter vermindertem Druck 50,9 g 3'-Methoxy-chalcon als ölige Substanz vom Kp.₄ = 180 bis 185° C.

C. 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-ketobutyronitril

Eine Lösung von 27,8 g Kaliumcyanid in 50 ml Wasser wurde innerhalb von 10 Minuten zu einem Gemisch aus 50,9 g 3'-Methoxy-chalcon, 13,0 g Essigsäure und 100 ml 95%igem Äthanol gegeben, wobei man die Temperatur auf 45° C hielt. Das trübe Reaktionsgemisch wurde darauf 6 Stunden gerührt und über Nacht in der Kälte stehengelassen. Der abgeschiedene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit eiskaltem wäßrigem Äthanol und mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 49,22 g 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-keto-butyronitril als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 96 bis 101⁰C. Das IR-Spektrum der Verbindung (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 2200, 1660 und 1580 cm"¹.

D. 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-keto-buttersäure

Eine Suspension von 49.22 g 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-keto-butyronitril in einem Gemisch aus 140 ml konz. Schwefelsäure und 125 ml Wasser wurde

65

auf dem Dampfbad unter starkem Rühren 4 Stunden erwärmt. Dann wurde gekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und zuerst aus wäßrigem Äthanol, dann aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 29,5 g 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-keto-buttersäure als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 140 bis 145° C. Eine analysen-' reine Probe vom Schmelzpunkt 143 bis 145° C wurde durch Umkristallisieren aus Benzol erhalten.

Analyse für C₁₇H₁₆O₄: Berechnet ... C 71,82, H 5,67;
gefunden .... C 72,10, H 5,74.

E. 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-buttersäure

300 g schwammiges Zink wurden rasch mit 2,5 n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Metall wurde mit einer Lösung von 6,7 g Quecksilberchlorid in 500 ml Wasser bedeckt und unter gelegentlichem Schütteln stehengelassen. Die Flüssigkeit wurde abdekantiert und das amalgamierte Metall gut mit Wasser gewaschen. Das amalgamierte Zink wurde zu einem Gemisch aus 29,3 g 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-keto-buttersäure und 400 ml Salzsäure gegeben. Darauf wurde vorsichtig bis zur Rückflußtemperatur und insgesamt 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei nach 5 und 10 Stunden weitere Salzsäure zugegeben wurde. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und abdekantiert. Der feste Rückstand wurde gut mit Äther gewaschen und die abdekantierte Flüssigkeit mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und durch wasserfreies Magnesiumsulfat percoliert. Beim Einengen des Percolats erhielt man 26,2 g 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-buttersäure als viskoses öl, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Verfahrensstufe eingesetzt wurde. Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte ein Maximum bei 1705 cm"¹.

F. 2-Phenyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on

Zu 26,2 g 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-buttersäure wurden unter Rühren und Kühlung 150 ml flüssigen Fluorwasserstoffs gegeben. Dann ließ man das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung in überschüssige konzentrierte wäßrige CaI-ciumcarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 21 Hexankohlenwasserstoffen, die 7,5 Volumprozent Aceton enthielten, gelöst; die Lösung wurde durch eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat geführt, das mit dem genannten Lösungsmittelgemisch vorgewaschen worden war. Nach dem Eindampfen des Eluats zur Trockne wurde der Rückstand (17,0 g) zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 13,38 g 2-Phenyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-on als kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt 115 bis 116° C.

Analyse für C₁₇H₁₆O₂:

Berechnet ... C 80,92, H 6.39;

gefunden C 81,08, H 6,35.

G. l-[p-(2-Diäthylaminoäthyl)-phenyl]-

2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin

und dessen Hydrochlorid

Zu 0,73 g trocknen Magnesiumspänen wurden unter Stickstoff 5 ml Tetrahydrofuran und 4 Tropfen Methyl- ' jodid gegeben, worauf man das Gemisch bis zum Eintritt der Reaktion rührte. Dann wurde eine Lösung von 8,15 g p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-brombenzol in 85 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, bis im wesentlichen das gesamte Magnesium verbraucht war. Dann wurde der erhaltenen Lösung unter Rühren eine Lösung von 7,55 g 2-Phenyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on in 90 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Äther und wenig Wasser behandelt. Das erhaltene Gel wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in einem Gemisch aus Äther und Benzol gelöst und mit überschüssiger 0,5 η-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die erhaltene Methylenchloridlösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (6,48 g) wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat umkristallisiert, worauf man 3,42 g 1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl]-2 - phenyl - 6 - methoxy - 3,4 - dihydronaphthalin Hydrochlorid als kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 171 bis 173° C (nach teilweisem Schmelzen und Wiedererstarren bei 126° C) erhielt. Die analysenreine Probe wurde durch 96stündiges Trocknen bei 110°C im Vakuum erhalten.

Analyse für C₂₉If₃₄ClNO₂:

Berechnet ... C 75,06, H 7,39, N 3,2;
gefunden .... C 74,74, H-7,40, N 3,03.

40. Eine Lösung von 1 g des Hydrochloride wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extra-. hiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol kristallisiert. Man erhielt die freie Base als kristallinen Feststoff.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhielt man unter Verwendung von p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-brombenzol 1 - [p - (2 - Pyrrolidinoäthoxy) - phenyl] - 2 - phenyl-o-methoxy-S^-dihydronaphthalin, dessen Hydrochlorid bei 168 bis 172° C schmilzt!

Beispiel 3

Die Verwendung von p-(2-Piperidinoäthoxy)-brombenzol im Verfahren des Beispiels 1 ergab l-[p-(2-Piperidinoäthoxy)- phenyl] - 2 - phenyl - 6 - methoxy - 3,4 - dihydronaphthalin, dessen Hydrochlorid bei 216 bis 219° C schmilzt.

30

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Claims (1)

Patentansprüche:

1. 1 - [ρ - (2 - tert Aminoä thoxy) - phenyl] - 2 - phenyl- 6- methoxy-3,4-dihydronaphthaline der allgemeinen Formel

OCH₂CH₂A

(D

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man l-Keto^-phenyl-o-methoxy-l^^-tetrahydronaphthalin der Formel