Verfahren zur Herstellung von Dihydronaphthalinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel'lung neuer substituierter Dihydronaphthaline der Formel
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in der Ri und R2 Alkylgruppen bedeuten odler gemein- sam mit dcm Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest biflden, CnH2n eine Alkylengruppe, R5 und R6 Wasserstoff oder einen Alkylrest, R7 und R8 Trifluormethyl, einen Alkyl-, Alkenyl-, Tetrahydropyranyloxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-oder Aryloxyrest, ein Halogen, einen Alkyl mercapto-oder Arylmercaptorest, und x und y ganze ZaMen zwischen 0 und 4 bedeuten, dadurch gekenfn- zeichnet, dal3 ma ! n ein 1-Keto-1, 2, 3,
4-tetrahydronaphthalin der Forme'1'
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in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Grignard-Reagens der Formel
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umsetzt.
Utter dem Ausdruck niedrigerAlkyiirestsind ATkyilgruppen mi't 1-8 C-Atomen zu verstehen, wie die
Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Hep ty- und Octylgruppe und deren Isomere. Der Ausdruck niedinger Alkenylrest bezeidhnet AlkenyPgruppen mit
2-8 C-Atomen wie die Vines, Allyl-, Butent-, Pe-n, tenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-und Octe'nylPgruppe und deren Isomere.
Der Ausdruck < niedriger Alkoxyrest > bezeichnet Alkoxygruppen mit 1-8 C-Atomea wie die
Methoxy-, Aelnoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-,
Hexyloxy-, Heptyloxy- und Octyloxygruppe sowie deren isomere Formen, während unter der Bezeichnung < niedriger Alkenyloxyrest > Alkenyloxygruppen mit 2 bis 8 C-Atomen, z. B. die Vinyloxy-, Allyloxy-, Butenyl oxy-, Pentenyloxy-, Hexenyloxy-, Heptenyloxy- und Octenyioxygruppen, sowie deren Isomere zu verstehen sind. Unter Aryloxyreste mit 6-12 C-Atomen > fallen z. B. der Phenoxy-, Toly'vaxy-, Xylyloxy-, Naphithyloxy-, Biphenytoxyrest und dergleichen.
< Halogen > umfa¯t
Fluor, Chlor, Brom und Jod. Niedrige Alkylmercapto- reste > sind solche mit 1-8 C-Atomen, wie z. B. der
Methylmercapto-, ¯thylmercapto-, Propylmercapto-,
Butylmercapto-, Amylmercapto-, Hexylmercapto-, Hep ty'Imercapto-oderOotylmercarttorest,umdderen Isomere, während unter die Bezeichnung Arytmercapto- reste mit 6-12 C-Atomen > Phenylmercapto-, Tolyl mercap'to-, Xylylmercapto-, Naphthylmercapto-, Bi phenyImercaptoresteunddergleichenfaen.Unter ¸Alkylengruppen mit 2-6 C-Atomen > fallen die ¯thy len-, Propylen-, Butylen-, Amylen- und Hexylengruppe und deren Isomere.
Unter den durch R. i und Rs möglicherweise gebil- deten Ring fallen Gruppen wie z. B. der PyrrdDidDno-, 2-Methyl-pyrrolidino-, 2,2-Dimethyl-pyrrolidinorest und Ïhnliche Alkylpyrrolidinogruppen, der Piperazino-, 4 Methyl-piperazino-, 2, 4-Dimethyl-piperazinorest und Ïhnliche Alkylpiperazinogruppen, der Morpholino-, Piperidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidinorest und ähnliche A'lkylpiperidinogruppen der Hexamethylenimino-, Homopiperazino-, Homomorpholinorest und dergleichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, der Formel I können mit pharmakologisch zulässigen Säuren wie SchwefelsÏure, SalzsÏure, SalpetersÏure, PhosphorsÏure, MilchsÏure, BenzoesÏure, MethansulfonsÏure, p-Toludlsulfonsäure, SalicylsÏure, Essigsäure, PropionsÏure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citrondn- säure, CyclohexylsulfaminsÏure, Bernsteihsäure, Nicotin- säure, AscorbinsÏure und dergleichen in die entsprechenden Säureadditionssalze übergefiihrt werden.
Weiterhin k¯nnen die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen der Formel I mit Quaternierungsmitteln, z. B. niedrigen Alkylhalogeniden, niedrigen Alkenylhalogeniden, Di-(niedrig-alkyl)-sulfaten, Aralkylhalogeniden, niedrig-Alkylarylsulfonaten und dergleichen, wobei der Ausdruck ¸niedrig-Alkyl¯ die obige Be deutung hat, während unter ¸Aralkyl¯ Aralkylgruppen mit 7-13 C-Atomen zu verstehen sind, wie z. B. der Benzyl-, PhenÏthyl-, Phenylpropyl-, der Benzhydrylrest und dergleichen in die quaternären Ammoniumsalze überführt werden.
Beispiele quaternärer Salze der Verbindungen der Formel I sind das Methobromid, Methojodid, ¯thobromid, Propylchlorid, Butylbromid, Octylbromid, Methylmethosulfat, ¯thylÏthosulfat, Allylchlorid, AlRylbromid, Benzylbromid, Benzhydrylchlbrid, Methyltoluolsulfonat und dergleichen.
Die erfindungsgemäss erhälfilichen Basen der Formel I sowie deren SäureadditionssaJize und quaternäre Ammoniumsalze sind pharmakologisch aktiv.
Sie sind z. B. al's entzündungshemmende, die Frucht- barkeit herabsetzende, oder als antiöstrogene Mittel, ferner als Mittel zur Herabsetzung des Cholesterin- spiegels im Blut bei Menschen und Säugetieren von wirtschaftlicher Bedeutung. Bei der Verabreichung an Säugetiere kann man diese Verbindungen als solche verwenden, z.
B. bei oraler Verabreichung im einer harten KapseT, oder man kann sie mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern vereinigen und zu Tablette, Pulverpäckchen oder Kapseln verarbeiten, wobei Stärke oder anderweitige Streckmittel verwendet werden kön'nen ; auch kann man sie in geeigneten Lö sungsmitteln oder Trägern l¯sen oder suspendieren, wobei man, oral oder parenteral zu verabreichende Gemische erhält.
Die erfindungsgemϯ erhältlichen Verbindungen sind nichet nur selbst pharmakdl'ogisch aktiv, sondern sie steXen auch wertvolle Zwischenprodukte dar, z. B. k¯nnen Verbindungen der Formel I mit Fl'uokieselsäure unter Bildung von Fluosilikaten umgesetzt werden, die in verdünnter wässriger Lösung wirksame Mottenschutz- mi'ttel darstel'en (US-Patentschriften Nrn. 2075359 und 1915334).
Bevorzugte Ausf hrungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens bestehen darin, die Reaktion in Gegenwart eines inerten L¯sungsmittels unter wasserfreien Bedingungen in der für Grignardreaktionen blichen Weise durchzuf hren. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. DiisopropylÏther, DiisobutylÏther, Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 0 und dem Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen ; sie wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, z. B. bei oder nahe dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die Reaktionszeit schwankt je nach der verwendeten Temperatur innerhalb weiter Grenzen. Im allgemeinen benötigt man bei erhöhten Temperaturen, wie z. B. dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mehrere Stunden, um eine vollstÏndige Umsetzung zu gewähr- leisten.
Das DihydronapMbalin der Formel 1 kann auf üb- liche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z. B. durch Zersetzen dieses Gemisches mit Wasser, Ammoniumchloridl¯sung oder dergleichen, Abtrennung der organischen Phase und Entfernen des L¯sungsmittels. In vielen FÏllen besteht das so erhaltene Produkt zur Hauptsache aus der Verbindung I, die nur gerilnge Mengen an Verunreinigungen und unverändertes Ausgangsmaterial enthÏlt und auf einfache Weise, z. B. durch Überführung in ein Säureadditionssalz, davon befreit werden kann.
Manchmal dagegen ist das gewünschte 3, 4-Dihydro napMbalin (I) durch grössere Mengen des entsprechen- den l-Hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalins der untenstehenden Formel IV verunreinigt, und gelegentlich bildet diese Verbindung sogar das Hauptprodukt, wÏhrend nur geringe Mengen an Verbindung I entstehen.
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In der obigen Formel besitzen R1, R2, R7, R8, R5, R6, CnH2n, x und y die bereits genannte Bedeutung.
Falls die Verbindung IV als hauptsÏchliches Re aMbnsprodukt anfällt oder in betrÏchtlichen Mengen missgebildet wird, so kann man sie durch Dehydrati sierung in die Verbindung I überfuhren. In den meisten FäfNen kann di Dehydratisierung durch Erwärmen der Verbindung IV in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toliuol,XyModerdergleichen,dasmitWasserein Azeotrop bildet, in Gegenwart von Spuren einer starken SÏure wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-ToluolsulfonsÏure und dergleichen erfolgen. Das bei der Dehydratisierung frei gewordene Wasser wird azeotrop abdestilliert. Man erhÏlt eine L¯sung der Verbindung I, aus der diese durch Eindampfen oder sonstige übliche Verfahren iso lient werden kann.
In manchen Fältlen erfordert die Dehydratisierung des l-Hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalins schärfere Bedingungen, z. B. ein Erhitzen der Verbindung bis zum Schmelzpunkt oder etwas d' rüber, bis die Absonderung von Wasser beendet ist, was vorzugsweise in einer InertgasatmosphÏre erfolgt.
Ausgangsverbindungen II für das erfihdungsgemässe Verfahren kann man auch erhalten, wenn man Ver bindungen mit freien Hydroxylgruppen durch einen Rest schützt. Dieser kann anschliessend an die Durchführung der Grignardreaktion wieder entfernt werden.
Eine besonders günstige Methode zum Schutz der freien Hydroxylgruppe (n) besteht in der Umwandung in den entsprechenden Tetrahydropyranyläther. Diese Umwandlung erfolgt leicht, indem man das a-Tetralon II, das eine oder zwei freie Hydroxylgruppen aufweist, in Gegenwart von Spuren p-ToluolsulfonsÏure oder einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, mit 2, 3-Dihydropyran umsetzt. Nach der Umsetzung des so geschützten a-Tetraqons II zur entsprechenden Verbindung I kann der TetrahydropyranylÏther hydrolysiert werden, z. B. in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure, wobei die Hydroxylgruppen wieder freigesetzt werden.
Die Grignardreagenzien der Formel III, die als Ausgangsmateriaifien der erfindungsgemässen Verbindung dienen, können durch Umsetzwng von Magnesium in einem wasserfreien inerten organischen L¯sungsmittel wie DiisopropylÏther, DibutylÏther, Tetrahydrofuran oder dergleichen mit geeignet substituierten Halogen- benzolen der Formdl
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in der Rl, R2 und CnH2n die obige Bedeutung besitzen, auf die zur Herstellung von Grignardverbindungen allgemein bekannte Art erhaben werden.
Die Hatogenbenzole der Formel V erhäl't man z. B. durch Verätherung d'es entsprechenden Halogenphenols mit einem geeigneten tert.-Amino-alkylhalogenid
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Man führt diese Veräfherung zweckmassigerweise iin einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem niedrigen Alkanol wie Methanol, ¯thnol, Isopropylalkohol und dergleichen in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxyd, NatriummethyMt und dergleichen aus.
Die tert.-Amino-alkylhalogenide
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k¯nnen ihrerseits durch Halogenierung des entspre chenden tert.-Amino-alkohols erhalten werden, den man durch Umsetzung des sekundÏren Amins
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mit d'em Halogenalkanol Hal-CnH2n-OH in bekannter Weise herstellen kann. Die Kondensation zwischen dem sekundäfen Amm
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und dem Halogenalkanol Hal-CnH2n-OH kann z. B. gemϯ dem von Moffet, J. Org.
Chem., 14, 862 (1949) beschriebenen Verfahren erfdtgen. Dastert.-Amjho- alkanol kann auch durch Erwarmen des sekundären Amins
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mit dem entsprechenden HalogenalkansÏureester und anschliessende Reduktion d'es Amino-aRkansäureesters mit Lithiumaluminiumhydrid gemäss dem Veriahren von Moffet, loc. cit. erhalten werden.
Die Umwandlung des tert.-Amino-alkanols in d'as entsprechende Halogenid kann sodann mittels bekannter Halogenieruagsmittel wie Thionylbromid, Thionylchlorid, Phosphortribromid, Phosphortrichlorid und dergleichen erfolgen, wobei man z. B. gemϯ dem von Moffet, Mitarb. in J. Am. Chem. Soc., 77, 1565 (1955) beschriebenem Verfahren vorgehen kann.
Die) erfindungsgemϯ als Ausgangsmaterial verwendeten. a-Tetralone II k¯nnen. wie folgt erhalten werden : a-Tetralone (II) mit Ausnahme solcher, in denen R6 einen Alkylrest bedeutet, k¯nnen nach follgendem Reaktionsschema erhalten werden :
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Im obigen Schema besitzen R8, R7, R5, x und y die bereits genannte Bedeutung, wobei die obige Ausnahme allerdings zu berücksichtigen ist.
Man kondensiert ein geeignet substituiertes Alkylphenylketon VI mit einem entsprechenden Benzaldehyd VII unter Bildung eines Chalcons VIII unter den f r die Chalconbildung blichen Bedingungen, z. B. in Gegenwart einer Base wie Natrium-oder Kaliumhy droxyd oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. einem Gemisch aus Wasser und einem niedrigen Alkanol wie Methanol, ¯thanol und @dergleichen.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei oder unterhalb Raumtemperatur ausgef hrt, gegebenenfalls unter K hlen. Das ChaTcon VIII wird isoliert und nach blichen. Methoden gereinigt, z. B. durch Lösungs- mittelextraktion, und anschliel3ende DestilTation im Falle eines flüssigen Produktes, oder durch Umkri stallisieren im Falle eines festen Produktes.
Das Chaleom VIII wird sodamn durch Umsetzung mit Blausäure in das entsprechende Nitril IX übergeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einem AlkaLimetaNcyanid wie KCN, NaCN oder dergleichen in Gegenwart von Essigsäure sowie einem inerten L¯sungsmittel wie wϯrigem Methanol, ¯thanol und dergleichen nach dem von Newman, J. Am. Chem. Soc. 60, 2947 (1938) f r die Umwandlung von Benzalacetophe- non in o'-Phenyl--benzoyI-propiotnitrilbeschriebenen Verfahren. Das gewünschte Nitril IX scheidet sich im allgemeinen als Feststoff aus dem Reaktionsgemisch ab und kann daher abfNtriert und anscMicssend durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Das Nitril IX wird in an sich bekannter Weise zur entsprechenden KetosÏure X hydrolysiert, z. B. durch Erwärmen unter Rückfluss in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure wie Schwefelsäure. Die ge wünschte SÏure X scheidet sich im allgemeinen als Feststoff aus dem Reaktionsgemisch ab, wird abfiltriert und umkristallisiert oder auf andere Weise, z. B. durch Umwandlung in ein Alkalisadz und Ansäuern der Salzlösung unter Freisetzung der SÏure, gereinigt.
Die Ketosäure X wird sodann unter Bildung der entsprechenden SÏure XI reduziert. Die Reduktion kann nach den zur ¯berf hrung einer Ketogruppe in eine Methylengruppe üblichen Methoden erfolgen. Ein besonderes geeignetes Reduktionsmittel ist amalgamiertes Zink ; bei Behandlung der Ketosäure X mit amalga miertem Zink in Gegenwart einer Mineralsäure erhält man die gewünschte Säure XI in ausgezeichneter Ausbeute. Die SÏure XI kann aus dem Reaktionsgemisch auf bliche Weise isoliert werden, z. B. durch Abdekantieren des Gemisches, Lösungsmittelextraktion der dekantierten Fl ssigkeit und Abdampfen des Lösungs- mittels. Im allgemeinen ist die so erhaltene SÏure XI genügend rein, um in der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Aufarbeitung verwendet werden zu können.
FailG's erwünscht, kann die so erhaqltene SÏure XI jedoch in bekannter Weise gereinigt werden, z. B. durch De stillieren im Falle einer Flüssigkeit oder durch Umkristallisieren im Falle eines Feststoffes oder durch Salzbildung und anschlie¯ende Freisetzung der Säure.
In einer letzten Stufe wird sodann die SÏure XI zum gewünschten a-Tetralon (II) cyklisiert ; diese Reaktion erfolgt z. B. in Gegenwart einer Lewis-Säure nach der Verfahrensvorschrirt von Fieser und Hershberg, J. Am. Chem. Soc., 61, 1272 (1939). Geeignete Lewis Säuren sind z. B. Fluorwasserstoff, Bortrifluorid, Arsen triNuorid, Phosphorpentaflüorid, Titantetrafluorid, konz.
Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergleichen. Be vorzugt wendet man im obigen Verfahren Fl'uorwasser- stoff an.
Eine besonders vorteilhafte Metlhode zur Durchführung der obigen Ringschlussreaktion besteht darin, dass man die SÏure XI flüssigem Fluorwasserstoff unter Rühren zugibt und dann den letzteren bei etwa 20 bis 30 abdampfen lässt. Das gewünschte a-Tetralon (II) wird aus dem dabei erhältlichen Rückstandnach be kanntein Verfahren isoliert, z. B. durch Auflösen des Rüclkstand'es in einem geeigneten Lösungsmittel wie ¯ther, Waschen der Ïtherischen L¯sung mit einer wϯrigen Lösung einer Base wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd oder dergleichen, und Eindampfen der gewaschenen L¯sung bis zur Trockne. Das a-Tetralon kann dann, fats erwünscht, noch gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisieren.
Die SÏure XI kann auch zum entsprechenden a Tetralon II cyklisiert werden durch Umwandlung in das Säurechlorild und Behandluag des letzteren mit Aluminiumchlorid oder Zinn(IV)-chlorid nach dem Verfahren von Fieser, Mitarb., J. Am. Chem. Soc., 60, 170 (1938).
Die a-Tetralone II, bei denen anstelle von R7 oder R8 eine Hydroxylgruppe vorhanden ist, werden zweck- mϯigerweise durch Entalkylierung der entsprechen- den Verbindungen der Formel II, in denen R ? oder Rg ein Alkoxyrest ist, erhalten. Man kann die Entalkyue- rung auf übliche Weise durchf hren, z. B. d'urch Er- hitzen mit Aluminiumchlorid oder -bromid in Gegenwart eines inerten. L¯sungsmittels wie Benzol, Xylol oder dergleichen.
Die a-Tetralone mit Alkenyloxygruppen an der Stelle von R7 oder R8 erhalt man vorteilhaft durch Alkenylierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen. Die Alkenylierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen der freien Hydroxy- verbindung mit dem entsprechenden Alkenylhalogenid in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natrium- methylat oder dergleichen. cr-TetraQone der Formel II, in denen Rc em Atkyl- ést ist, werden gemäss einer Abänderung der vor- stehenden Synthese hergestellt. Man alkyliert die Keto- säure X mit einem geeigneten AlkylierungsmitteI, z.
B. einem Alkylmagnesiumhalogeind der Formal RssMgHal, in der Rs einen niedrigen Alkytrest bezeidhnet und Hal vorzugsweise Brom oder Chlor ist, unter Bildung eines Carbinols der Formel
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in der R7, R8, RD, x und y die obige Bedeutung besitzen und R, ein Alkylrest ist.
Die Umsetzung der Ketosäure X mit dem Alkyl- magnesiumhalogenid wird unter den f r Grignardreaktionen üblichen Bedingungen, vorzugsweise mit überschüssigem Grignardreagens, vorgenommen. Das Reaktionsgemisch wird in bekannter Weise zersetze z. B. durch Zugabe von Wasser, Ammonchloridl¯sung, verdünnter SÏure oder dergleichen. Das gewünschte Pro dukt XII wird durch L¯sungsmittelextraktion oder auf andere geeignete Weise isoliert und im Falle eines Feststoffes durch Umkristallisieren, im Falle einer Fl ssigkeit durch Destillation gereinigt.
Die Alkylierung der Ketosäure X zum Carbinol XII kann auch mittels der entsprechenden Alkyllifhium- verbindung in Gegenwart ei'nes inerten Lösungsmittels wie ¯ther, Benzol, Toluol oder dergleichlen erfolgen.
Die Lithiumverbindung wird zweckmässigerweise im Überschuss zur stödhiometrischen Menge und vorzugs- weise in einer Menge von mindestens 1, 5 Mol pro Mol der Verbindung X eingesetzit. Man nimmt diie Reaktion mit Vorteil bei erhöhten Temperaturen, insbesondere beim Siedepunkt des verwendeten L¯sungsmittels, vor.
Das Produkt XII kann aus dem Reaktionsgemisch, z. B. durch Zersetzen des letzteren mit Wasser, anschliessende Lösungsmittelextra'ktion und Entfernung des Lösungs mititefs, isolieZrt werden. Danach kann flnoch die vorstehend beschriebene Reinigung des Produktes, vorgenommen werden. Das so erhaltene Carbinol XII wird dann mit einem Dehydratisierungsmittel wie Zinkchlorid behandelt oder oft nur erhitzt, um die olefinisch ungesättigte Säure der Formel'
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zu ergeben.
Durch Hyd'rierung in Gegenwart eines Hydrierungskatatysators wie Platinoxyd, Palladium auf Holzkohle und dergleichen entsteht die gesÏttigte SÏure der Formel
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wobei R7, R8, R5, x und y jeweils die obige Bedeutung besitzen und Rg ein Atkylrest ist.
Die gesättigte Säure XIV wird dämm zum entsprechenden a-Tetralon II cyklisiert unter den f r die Cyklisierung der Säure XI bereits angegebenen Be dingungen.
Die als Ausgangsmaterial bei der obigen Synthese verwendeten Alkylphenylketone VI sind erhÏltlich aus den entsprechenden kernsubstituierten BenzoesÏuren durch ¯berf hrung in die SÏurechloride und anschlie ¯ende Umsetzung der letzteren mit einer DMkylcadL miumverbindu'ng gemäss dem in ¸Chemical Reviews , 40, 15 (1947) beschriebenen Verfahren. Zahlreiche Al kylphenyiiketone der Formel VI wurden bereits in der Literatur beschrieben.
Die ebenfaNs Ausgangsmaterialien der obigen Syn- these darstelenden Aldehyde VII können durch Re duiktionderentsprechendsubstituiertenBenzoyi- chluride mit Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid gemϯ dem Verfahren von Brown, Mitairb., J. Am.
Chem. Soc., 80, 5377 (1958) erhalten werden. Zahlreiche Benzaldehyde der Formet ! VII sind aus der Literatur bekannt.
Ein weiteres Verfahren zur Hersteilung der a Tetralone der Formel II, in der R6 Wasserstoff darsteNt, ist das von Newman, J. Am. Chem. Soc., 62, 2295 (1940) anhand der Herstellung von 2-o-Tolyl-3methyl-a-tetralon beschriebene Verfahren, bei welchem das geeignete substituierte Benzylcyanid
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mit dem entsprechenden PhenylÏthybromid
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(Rg, Ry, Rg, x und y siehe obige Bedeutung) in Gegenwart von Natriumamid umgesetzt und das resul tierende Mittel unter Bildung der entsprechenden SÏure XI hydrolysiert wird, die ihrerseits, wie bereits beschrieben, zum a-Tetralon II cyklisiert wird.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der For mel I können in bekannter Weise erhatten werden, z. B. indem man eine freie Base der Formel I mit einer phairmakologisch zulässigen SÏure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol und dergleichen umsetzt.
Die quaternÏren Ammoniumsalze werden hergestellt durch Umsetzen der freien Base I mit einem Quaternierungsmittel, z. B. einem Alkythatogenid wie Methyljodid, Athylchlorid, Isopropylbromid oder dergleichen, einem Alkenylhalogenid w@e Allylchlorid, Allyl- bromid oder dergleichen, einem Dialkylsulfät wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder dergleichen, einem Aralkylhalogenid wie Benzhydrylchlorid, Phenäthyl- bromid oder dergleichen,
oder einem Alkylarylsullfonat wie Methyl-p-toluolsulffonat oder dergteichen. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Erhiltzen der ReaktioWs- teil'nehmer in einem inerten Lösungsmittel wie Aceto- nitril, Methanol, ¯thanol oder dergleichen bewirkt. Im allgemeinen scheidet sich das quaternäre Salz beim Abkü'hlen aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtration isoliert werden. Die Reinigung kann dann auf übliche Weise, z. B. durch Umkristallisieren, erfolgen.
Präparat 1 p- (Diäthylamino-äthoxy)-brombenzol
Einem am Rückfluss siedenden Gemisch aus 272 g (1, 57 Mol) p-Bromphenol, 1500 ml Äthanol und 340 g (entspr. 1, 57 Mol Natriummethylat) einer 25% igen Lösung von Natriummethylat in Metbanal wurde unter Rühren tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 213 g 2-DiÏthylamino-Ïthylchlorid in 200 ml Athanol zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch unter R hren noch. 3 Stunden am Rückfluss gekocht.
Das abgekühlte Gemisch wurde fil- triert und das Filtrat bei vermindertem Druck ein gedampft. Das zur ckbleeibende Íl wurde in 1500 mt Äther gelöst. Die ätherische Lösung wurde zweimal mit je 200 mil verdünnter Natronlauge und viermal mit je 200 ml'Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde bei vermindertem Druck destilliert, und eine Fraktion vom Kp. @ 3 : 110-115 wurde aufgefangen. Dabei erhielt man 310 g p-(2-DiÏthylamino äthoxy)-brombenzol ats ölige Substanz, die in das Hydrochlorid vom F. 139-140 überführt wurde.
Analyse für C12H19BrC@NO : ber. : C 46, 69 H 6, 20 N 4, 54 gef. : C 47, 04 H 6, 47 N 4, 49
Ersetzt man im obigen Verfahren das 2-DiÏthylamino-Ïthyl-chlorid durch 3-Dimethsrl amino-propylcKorid,
2-DiÏthylamino-propylchlorid, 2-Dibutylamino-äthyqbromid,
2-MethylÏthylamino-Ïthylbromid,
3-DiÏthylamino-butylchlorid,
5-Dimethylamino pentylbromid,
2-DiÏthylamino pentylbromid, 6-Dimethyl'amino-hexylchlorid,
2-Pyrrolidino-äth.
ylcklorid,
3- (2, 2-Dimethyl-pyrrolidino)-propylbromid,
2-Piperidino-Ïthylchlorid,
2-Piperidino-propylbromid,
2-Morpholino-Ïthylchlorid, 2-Morphoiino-butyl'bromid,
1-Methyl-4-(2-chlorÏthyl)-piperazin,
2-Hexamethylenimino-Ïthylchlorid,
2-Homopiperazin-Ïthylchlorid oder 2-Homomorpholin-äthylchlorid, so erhält man p-(3-Dimethylamino-propoxy)-brombenzol, p-(2-DiÏthylamino-propoxy)-brombenzol, p-(2-Dibutylamino-Ïthoxy)-brombenzol, p-(2-N-Methyl-N-Ïthylamino-Ïthoxy)-brombenzol, p-(3-DiÏthylamino-butoxy)-brombenzol, p-(5-Dimethylamino-pentoxy)-brombenzol, p-(2-DiÏthylamino-pentoxy)-brombenzol, p-(6-Dimethylamino-hexyloxy)-brombenzol, p-(2-Pyrrolidino-Ïthoxy)-brombenzol, p- [3- (2, 2-DimethyI-pyrroMino)-propoxy]- brombenzol, p- (2-Piperidino-athoxy)
-brombenzdl, p-(2-Piperidino-propoxy)-brombenzol, p-(Morpholino-Ïthoxy)-brombenzol, p-(2-Morpholino-butoxy)-brombenzol, p-[2-(l'-Methyl-4'-piperazino)-Ïthoxy] brombenzol, p-(2-Hexamethylenimino-Ïthoxy)-brombenzol, p-(2-Homopiperazino-Ïthoxy)-brombenzol, bzw. p-(2-Homomorpholino-Ïthoxy)-brombenzol.
Präparat 2
3'-Methoxy-chalcon
Eine Lösung van 45 g m-Methoxy-acetophenon in 75 ml 95 % igem ¯thanol wurde einer gek hlten Losung @on 16 g Natriumhydroxyd in 140 ml Wasser zugesetzt. Dem Gemisch wurden in einem Eisbad 31, 8 g Benzal ! dlehyd mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unterhalb 20 blieb. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten in der Kätte und sodann 27 Stunden bei Raumtemperatur ger hrt. Die resultierende Lösung wurde mit ¯ther extrahiert, der ¯therextrakt wurde mit gesÏttigter Kochsalzl¯sung gewaschen, durch wasserfreies Magnesium percoliert und bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand ergab nach der Destillation bei vermindertem Druck 50,9 g 3'-Methoxy-chalcon als ¯1ige Substanz vom Kp.4: 180-185 .
Arbeitet man gemϯ vorstehendem Verfahren, jedoch unter Ersatz des m-Methoxy-acetophenons durch folgende Verbindungen :
4'-Amyl-acetophenon, 3'-Brom-acetophenon,
4'-Chlor-acetophenon, 4'-Chlor-3'-äthyl-acetophenon,
5'-Chlor-2'-methoxy-acetophenon,
4'-¯thyl-acetophenon, 2'-@ acetophenon,
3'-Allyl-4'-methoxy-acetophenon, 4'-Meth.
ylmercapto-acetophenon,
4'-Phenyltmercapto-acetoplhenon,
4'-Phenoxy-acetophenon,
3'-Trifluormethyl-acetophenon, Propiophenon,
Butyrophenon oder Valerophenon, so erhlällt man 4'-Amyl-dhalcon,
3'-Brom-chalcon,
4'-Chlor-chalcon, 4'-Chltor-3'-äthyl-chalcon,
5'-Chlor-2'-methoxy-chalcon, 4'-@thyl-chalcon,
2'-Fluor-chalcon,
3'-Allyl-4'-methoxy-chalcon,
4'-Methylmercapto-chalcon, 4'-Phenylmercapto-c'halcon,
4'-Phenoxy-chalcon,
3'-Trifluormethyl-chalcon, @-Methyl-chalcon, @ ¯thy1-chalcon bzw.
@-Propyl-chalcon.
Ferner erhÏlt man gemäss obigem Verfahren bei Ersatz d'es Benzaldehyds durch folgende Verbindungen :
2-BrombenzaMdehyd,
5-Brom-2-methoxy-benzaldehyd,
3-Chlor-benzaldehyd,
2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd,
3, 5-Dibrom-2-äthoxy-benzaldehyd,
2, 3-DichMor-benzaldehyd, p-Tolualde'hyd,
2, 6-Dimethylbenzalldehyd,
4-Methoxy-benzaldehyd,
3, 4-Diäthoxy-benza ;
ldehyd, 4-tert.-Amyloxy-benzaldehyd,
4-Hexyloxy-benzaldehyd,
4-Methylmercapto-benzaldehyd,
4-Phenylmercapto-benzaldehyd, 4-Phenoxy-benzalde'hyd,
4-Allyl-benzaldehyd oder
4-Trifluormethyl-benzaldehyd, das
2-Brom-chalcon,
5-Brom-2-methoxy-chalcon,
3-Chlor-chalcon, 2-Chdor-fluor-chalcon,
3, 5-Dibrom-2-Ïthoxy-chalcon,
2, 3-Dichqor-chaRcon,
4-Methyl-chalcon,
2, 6-Dimethyl-chalcon,
4-Methoxy-chalcon,
3, 4-Diät'hoxy-chaqcon,
4-tert.-Amyloxy-chalcon,
4-Hexyloxy-chalcon,
4-Methylmercapto-chalcon, 4-Phenylmercapto-chalcon,
4-Phenoxy-chalcon,
4-Allyl-chalcon bzw.
4-Trifluormethyl-chalcon.
Präparat 3 2-Phenyl-4- (3-methoxy-phenyl)-4-keto-bu) tyronitrN.
Eine Lösung von 27, 8 g Kaliumcyanid m 50 ml chalcon, 13, 0 g Essigsäure und 100 ml 95% igem Wasser wurdeeinemGemisch aus 50, 9 g 3'-Methoxy- Athanol im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur bei 45 gehalten wurde. Das trübe Reaktionsgemischwurdesodann 6 Stunden gerührt und über Nacht in n der KÏlte stehen gelassen. Der kristalline Faststoff, der sich dabei gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit eiskaltem wässrigem Äthanot und mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt 49, 22 g 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-4-keto-butyro niltril als kristallinen Feststoff vom F. 96-101 . Das IR Spektrum der Verbindung (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 2200, 1660 und 1580 cm@
Arbeitet man gemäss obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz dts 3'-Methoxy-chalcons durch
4'-Amyl-chalcon,
3'-Brom-chalcon,
4'-Chlor-chalcon,
4'-Chlor-3'-Ïthyl-chalcon,
5'-Chlor-2'-methoxy-chalcon,
4'-¯thyl-chalcon, 2'-Fluor-chMcon,
3'-AlIlyl-4'-methoxy-chailcon,
4'-Methylmercapto-chalcon, 4'-Phenylmercapto-chal'con,
4'-Phenoxy-chalcon,
3'-Trifluormethyl-chalcon, @-Methyl-chalcon, @-¯thyl-chalcon, a-Propyl-chalcon,
2-Brom-chalcon, 5-Brom-2-methoxy-chalcon,
3-Chlor-chalcon
2-chlor-6-fluor-chalcon,
3, 5-Dibrom-2-Ïthoxy-chalcon,
2, 3-Didhlor-chalcon,
4-Methyl-chalcon,
2, 6-Dimethy-chalcon,
4-Methyl-chalcon,
3, 4-DiÏthoxy-chalcon,
4-tert.-Amyloxy-chalcon,
4-Hexyloxy-chalcon, 4-Melylmercapto-chalcon,
4-Phenylmercapto-chalcon,
4-Phenoxy-chalcon,
4-Allyl-chalcon oder 4-Trifkuormethyl-chalcon, so erhÏlt man
2-Phenyl-4-(4-amyl-phenyl)-4-keto-butyronitril,
2-Phenyl-4-(3-brom-phenyl)-4-keto-butyronitril,
2-Phenyl-4-(4-chlor-phenyl)-4-keto-butyronitril,
2-Phenyl-4-(4-chlor-3-Ïthylphenyl)-4 keto-butyronitril,
2-Phenyl-4-(5-chlor-2-methoxy-phenyl)-4 keto-butyronitril,
2-Phenyl-4-(Ïthyl-phenyl)-4-keto-butyronitril, 2-Phenyl-4-(2-fluor-phenyl)-4-keto-butyrohitr
2-Phenyl-4-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-4 keto-butyronitril,
2-Phenyl-4-(4-methylmercapto-phenyl)-4 keto-butyronitril,
2-Phenyl-4-(4-phenylmercapto-phenyl)-4 keto-butyronitril, 2-Phenyl-4- (4-phenoxy-phenyl)-4-keto-butyronitril,
2-Phenyl-4- (3-trifluormethyl-phenyl)-4 keto-butyronitriil,
2, 4-Diphenyl-3-methyl-4 butyronitril',
2, 4-Diphenyl-3-Ïthyl-4-keto-butyronitril,
2, 4-Diphenyl-3-propyl-4-keto-butyronitril,
2-(2-Brom-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril, 2-(5-Brom-2-methoxy-phenyl)-4-keto-butyronitril,
2-(3-Chlor-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril, 2- (2-Chlor-6-fluor-phenyl)-4-keto-butyronitril, 2- (3, 5-Dibrom-2-äthoxy-phenyl)-4-phenyl-4- keto-@
2- (2, 3-Dichlorphenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril,
2-p-Tolyl-4-phenyl-4 tyroni'tfriit,
2-(2, 6-Dimethyl-phenyl,-4-phenyl-4- keto-butyronitril,
2-(4-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril,
2- (3, 4-Diäthoxy-phenyl)-4-phenyl-4 keto-butyronitri,
2-(4-tert.-Amyloxy-phenyl)-4-phenyl-4 keto-butyronitril,
2-(4-Hexyloxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril,
2-(4-Methylmercapto-phenyl)-4-phenyl-4 keto-butyronitril,
2-(4-Phenylmercapto)-4-phenyl-4-keto-butyronitril, 2-(4-Phenoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril,
2-(4-Allyl-phenyl)-4-phenyl-4-keto-butyronitril bzw.
2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4-phenyl-4 keto-butyronitril,
Präparat 4
Eine Suspension aus 49, 22 g 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-4-keto-butyronitril in einem Gemisch aus 140 ml'konz. Schwefelsäure und 125 nA, Wasser wurde auf dem Dampfbad unter heftigem R hren 4 Stunden erwärmt. Dann wurde abgek h und mit Eiswasser verd nnt. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und zuerst aus wϯrigem ¯thanol, dann aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 29, 5 g 2-Phenyl-4- (3-methoxy-phenyl)-4-keto-buttersäure als kristallinen Feststoff vom F. 140-145 . Eine analysenreine Probe vom F. 143-145 wurde durch UmkristaSlisieren aus Benzol erhalten.
Analyse f r C17H16O4 : ber. : C 71, 82 H 5, 67 gef. C 72, 10 H 5, 74
Arbeitet man gemäss obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz des 2-Phenyl-4- (3-methoxy-phenyl)-4-keto- butyronitriles durch das entsprechend substituierte 2, 4 Diphenyl-4-keto-butyronitril, so erhäitt man :
2-Phenyl-4- (4-amyl-phenyfl)-4-keto-buttersäure,
2-Phenyl-4- (3-brom-phenyl)-keto-buttersäure, 2-Phcnyl-4-(cMor-phenyl)-4-keto-buttersäure,
2-Phenyl-4-(cKor-3-äthyl-phenyl)-4- keto-buttersäure,
2-Phenyl-4- or-2-methoxy-phenye-4- keto-buttersÏure,
2-Phenyl-4-(4-Ïthyl-phenyl)-4-keto-buttersÏure,
2-Phenyl-4- (2-fluor-phenyl)-4-keto-buttersÏure,
2-Phenyl-4-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-4 keto-buttersäure,
2-Phenyl-4-(4-methylmercapto-phenyl)-4 keto-buttersäure,
2-Phenyl-4-(4-phenylmercapto-phenyl)-4 keto-buttersäure,
2-Phenyl-4-(4-phenoxy-phenyl)-4-keto-buttersÏure, 2-Phenyl-4- (3-trifluormethyl-phenyl)-4- keto-buttersäure,
2, 4-Diphenyl-3-methyl-4-keto-buttersäure,
2,
4-Diphenyl-3, 3-äthyl-4-keto-buttersäure,
2, 4-Diphenyl-3-propyl-4-keto-buttersÏure,
2-(2-Brom-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersÏure, 2-(5-Brom-2-methoxy-phenyl)-4-phenyl-4- keto-buttersaure,
2-(3-Chlor-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersÏure,
2-(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-4-phenyl-4 keto-buttersÏure,
2-(3,5-Dibrom-2-Ïthoxy-phenyl)-4-phenyl-4 keto-buttersÏure,
2-(2,3-Dichlor-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersÏure, 2-p-Tolyl-4-phenyl-4-keto-bubtersaure,
2- (2, 6-Dimethyl-phenyl)-4-phenyl-4- keto-buttersäure,
2- (4-Mefhoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersäure,
2-(3,4-DiÏthoxy-phenyl)-4-phenyl-4 keto.buttersÏure,
2-(4-tert.-Amyloxy-phenyl)-4-keto-buttersÏure,
2- äure,
2-(4-Methylmercapto-phenyl)-4-phenyl-4 keto-buttersÏure,
2-(4-Phenylmercapto-phenyl)-4-phenyl-4 keto-buttersÏure,
2- (4-Phenoxy-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersäure, 2- (Allyl-phenyl)-4-phenyl-4-keto-buttersÏure und
2-(4-Trifluor-methyl phenyl)-4-phenyl keto-buttersäwre.
Präparat 5 2-Phenyl-4- (3-methoxy-pheny-buttersäure
300 g schwammiges Zink wurden rasch mit 2, 5n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Me ta'U wurde mit einer Lösung von 6, 7 g Quecksilberchlorid in 500 ml Wasser bedeckt und unter gelegentlichem Sch tteln stehen gelassen. Die Fl ssigkeit wurde abdekantiert, und das amaRlgamierte Metall wurde mit Wasser gut gewaschen. Das amalgamierte Zmk wurde einem Gemisch ans 29, 3 g 2-Phenyl-4-(3-methoxy- phenyl)-3-keto-buttersäure und 400 ml SalzsÏure zugesetzt.
Es wurde vorsichtig bis zur Rückfqusstemperatur erwärmt und sodann insgesamt 20 Stunden am R ckfluss gekocht, wobei nach 5 und 10 Stunden weitere Salzsäure zugegeben wurde Das resultierende Ge misch;wurdeabgeküMtmiddekantiert:. Der feste Rückstand wurde gut mit Ather gewaschen, während die abdekantierte Flüssigkeit mit Altier extrahiert wurde.
Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden mit Wasser und anschliessend mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und durch wasserfreies Magnesiumsu'1fat percoliert. Nach dem Einengen des Percolats erhielt man 26, 2 g 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-buttersÏure als viskoses Öl, das ohne weitere Reinigmngi!n der folgenden Verfahrensstufe eingesetzt wurde. Das IR Spektrum (in Mineralöl) zeigte ein Maximum bei 1705 cl-1.
Arbeitet man gemϯ obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz der 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-4Jketo- buttersäure durch die entsprechend substituierte 2, 4 Diphenyl-4-keto-buttersäure (Herstellung siehe PrÏparat 4), so erhält man : 2-Phenyl-4- (4-amyl-phenyl)-,
2-Phenyl-4-(3-brom-phenyl)-,
2-Phenyl-4-(4-chlor-phenyl)-,
2-Phenyl-4-(4-chlor-3-Ïthyl-phenyl)-,
2-Phenyl-4-(5-chlor-2-methoxy-phenyl)-,
2-Phenyl-4-(4-Ïthyl-phenyl)-,
2-Phenyl-4-(2-fluor-phenyl)-,
2-Phenyl-4-(3-allyl-4-methoxy-phenyl)-,
2-Phenyl-4- (4-meth, methylmercapto-phenyl)-,
2-Phenyl-4-(4-phenylmercapto-phenyl)-, 2-Phenyi;
-4-(4-pheaoxy-phenyl)-,
2-Phenyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-,
2, 4-Diphenyl-3-methyl-,
2, 4-Diphenyl-3-Ïthyl-,
2, 4-Diphenyl-3-propyl=, 2- (2-Brom-phenyl)-4-p'henyl-,
2-(5-Brom-2-methoxy-phenyl)-4-phenyl-,
2-(3-chlor-phenyl)-4-phenyl-,
2-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-4-phenyl-,
2-(3,5-Dibrom-2-Ïthoxy-phenyl)-4-phenyl-,
2- (2, 3-Dichlor-phenyl)-4-phenyl-,
2-p-Tolyl-4-phenyl-,
2-(2,6-Dimethyl-phenyl)-4-phenyl-, 2- (4-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-,
2-(3,4-DiÏthoxy-phenyl)-4-phenyl-, 2- (4-tert.-Amyloxy-phenyl)-4-phenyl-,
2-(4-Hexyloxy-phenyl)-4-phenyl-,
2-(4-Methylmercapto-phenyl)-4-phenyl-,
2-(4-Phenylmercapto-phenyl)-4-phenyl-,
2-(4-Phenoxy-phenyl)-4-phenyl-,
2-(4-Allyl-phenyl)-4-phenyl-und 2- (4-Trifluormethyl-phenyl)
-4-phenyl-buttersäure.
Präparat 6 2-Phenyl-6-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on
Zu 26, 2 g 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-buttersÏure wurden unter Rühren und Kühlung 150 ml fl ssiger Fluorwasserstoff zugesetzt. Dann Mrebt das Gemisch. 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der R ckstand wurde in Methyhnc'hlorid gelöst, un. d die Lö- sung wurde in überschüssige konzentrierte wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter NaCl- Lösung gewaschen und zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde in 2 1 Hexan (Skellysolve B), das 7, 5 Volumprozentt Acèton enthÏlt, gel¯st; die Lösung wurde durch eilne Saute mit Magnesiumsil'ikat (Florisil) geführt, das mit d'em genannten Lösungsmittetgemisch vorgewaschen war. Nach dem Eindampfen des Eluats zur Trockne e wurde der Rückstand (17, 0 g) zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 13, 38 g 2-Phenyl-6-methoxy-1, 2, 3, 4- tetrahydro-naphthalin-1-on ais kristalline Verbindung vom F. 113-116¯.
Analyse für C17H16O2 : ber. : C 80, 92 H 6, 39'gef. : C 81, 08 H 6, 35
Arbeitelt man gemäss obigem Verfahren, jedoch unter Ersatz der 2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-butter- sÏure durch die entsprechend substituierte 2, 4-Diphenyl- buttersäure (Herstellung siehe Präparat 5), so erhält man :
2-Phenyl-7-amyl-, 2-Phenyl-6-brom-,
2-Phenyl-7-chlor,
2-Phenyl-7-chlor-6-Ïthyl-, 2-Phenyl-8-chlor-5-methoxy-,
2-Phenyl-7-Ïthyl-,
2-Phenyl-5fluor-,
2-Phe ! thoxy-, 2-Phenyl-7-methylmercapto-,
2-Phenyl-7-phenylmercapto-, 2-Phenyl-7-phenoxy-,
2-Phenyl-6-trifluormethyl-, 2-Phenyl-3-methyl-,
2-Phenyl-3-Ïthyl-, 2-Phenyl-3-propyl-,
2-(2-Brom-phenyl)-,
2-(5-Brom-2-methoxy-phenyl)-,
2-(3-Chlor-phenyl)-,
2- (Chlor-6-fl'uor-pheny, f)-,
2- (2-Chlor-6-fluor-phenyl)-,
2-(3,5-Dibrom-2-Ïthoxy-phenyl)-,
2-(2,3-Dichlor-phenyl)-,
2-p-Tolyl-,
2-(2,6-Dimethyl-phenyl)-,
2-(4-Methoxy-phenyl)-,
2-(3,4-DiÏthoxy-phenyl)-, 2- (4-tert.-Amyloxy-phenyl')-,
2- (4-Hexyloxy-phenyl)-,
2-(4-Methylmercapto-phenyl)-,
2-(4-Phenylmercapto-phenyl)-,
2-(4-Allyl-phenyl)- und
2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro naphthaHn-1-on.
PrÏparat 7
Eine L¯sung von 5 g 2-Phcnyl-4- (3-meth. oxy- phenyl)-3-keto-buttersÏure in 100 ml ¯ther wird auf 0 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 29 m-1 einer 3 molaren, Ïtherischen Methylmagnesiumbromid losung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch einige Stunden bei Raumtemperatur ger hrt und dann eine Stunde am R ckflu¯ gekocht. Das Reaktibnsgemisch. wird durch Zugabe von Eiswasser und verdünnter Salzsäure zersetzt. Die ätherische Lösung wird abge- trennt, mit wässriger Ammonchloridl¯sung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert un'd zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus wϯrigem ¯thanol umkristallisiert und liefert die
2-Phenyl-4-(3-methoxy-phenyl)-4-hydroxy valeriansäure.
Ein Gemisch aus 1 g dieser Säure, 100 mg p ToluolsulfonsÏure und 100 ml Benzol wird unter Wasserabscheidung so längs am Rückfluss gekocht, bis kein Wasser mehr aus dem Reaktionsgemisch freigesetzt wird. Die zurückbleibende Lösung wird mit über- schüssiger wässriger Natonlauge extrahiert, und der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert. Der sich ab scheidende Feststorf wird abfil'triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand aus 2-Phenyl4-(3-methoxy-phenyl)-3-pentensÏure wird in ¯thanol gel¯st und in Gegenwart von Palladium/Kohle bis zur berechneten Wasserstoffaufnahme hydriert.
Die resul tierende Lösung wird nach Filtration zur Trockne ein geengt,wobeimandie2-Phen!yl'-4-(3-methoxy-phenyl')- valeriansäure erhält. Diese wird gemäss dem unter PrÏparat 6 beschriebenen Verfahren zum 2-Phenyl-4methyl - 6 - methoxy-1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalin-1-on cyklisiert.
Die Beispiele 1-54 illustrieren die Herstellung repräsentaltiver
2-Phenyl-1-[(p-tert.-aminoalkoxy)-phenyl]
3, 4-dihydro-naphthaline sowie von deren SäureadrdilionssaTzen, quaternären Am moniumsalzen, N-Oxyden und SÏureadditionssalzen. der N-Oxyde. Die entsprechenden
2-Phenyl-1-[o- und m-(tert.-aminoalkoxy)-phenyl]
3, 4, dihydro-na, phlth, alilne und deren entsprechende Derivate werden erhalten, indem man in den Beispielen 1-52 das o- oder m-(tert. Aminoalkoxy)-brombenzol anstelle der p-Verbindung benutzt. Die so erhaltenen Säureadditionssalze werden anstelle der Salze der p-Verb'indungen gemäss Beispiel 53 und 54 umgesetzt, um die entsprechenden quaternÏren Ammonsalze, N-Oxyde und'die N-Oxyd-salze zu erhal'ten.
Beispiel 1
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin und dessen Hydrochlorid
0, 73 g trockenen Magnesiumspänen wurden unter Stickstoff 5 ml Tetrahydrofuran und 4 Tropfen Metjodid zugegeben, worauf das Gemisoh bis zum Eiintritt einer Reaktion gerührt wurde. Dann wurde eine Lösung von 8, 15 g p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-brombenzol in 85 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Ge misch wurde am R ckflu¯ gekocht, bis im wesentlichen das gesamte Magnesium verbraucht war, und dann wurde der so erhalltenen Lösung unter Rühren eine Lösung von 7, 55 g 2-Phenyl-6-methoxy-l, 2, 3, 4-tetra hydro-naphlthalin-l-on in 90 ml Tetrahydrofuran zuge- geben.
Das Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Ather und wenig Wasser behandelt. Das resultierende Gel wurde abfiltriert und mit Ather gewaschen. Fiitrat und Waschlösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natrumsul'fat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 01 wurde in einem Gemisch aus ¯ther und Benzol gel¯st und mit überschüssiger 0, 5n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die so erhaltene MethylencMoridiiosung wurde zur Trockne eingedampft.
Der R ckstand (6, 48 g) wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Athylaceta't umkristallisiert, wobei man 3, 42 g
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin-hydrochlorid als kristallinen Feststoff vom F. 171-173 (nach teil weisem Schmelzen und Wiedererstarren bei 126 ) erhielt. Die anallysenreine Probe wurde durch 96stün, diges Trocknen bei 110 im Vakuum erh, alten.
Analyse für C29H34ClO2 : ber. : C 75, 06 H 7, 39 N 3, 2 gef. : C 74, 74 H 7, 40 N 3, 03
Eine Lösung von 1 g des Hydrochlorids wurde mit Natronlauge alkalisch gemach't und mit ¯the extrahiert ; der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rück- stand aus wässrigem Äthanol kristallisiert. Man erhielt die freie Base als'kristallinen Feststoff.
Beispiel 2
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
3, 4-dihydro-naphthalin und dessen Hydrochlorid
Eine Lösung von 11, 0 g (0, 05 Mol) 2-Phenyl1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on (Newman, J. Am.
Chem. Soc., 60, 2947 [1938]) in 100 ml Tetrahydro- furan wurde einer Grignardlösung aus 13, 6 g (0, 05 Mol) p- (2-Diathylamino-äthoxy)-brombenzol und 1, 24 g (0, 05 Mol) Magnesium in 130 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.
Das Gemisch wurde 16 Stunden am RückSuss gekocht, abgek hlt und mit 5 ml Wasser versetzt. Das sich abscheidende Gel wurde abfiltriert, das Filtrat mit ither verdünnt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in ¯ther aufgenom- men und mit 0,5n SalzsÏure extrahiert. Der saure Extrakt wurde sodann mit 250 ml Chloroform extra hiert :, und dieser Extrakt wurde zur Trockne ein gedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Benzol gelost und mit 250 mg p-Toluol'sulfonsäure 2 Stunden unter Verwendung einer Deane-Stark-Falle erhitzt.
Dann wurde abgekühlt, mit wϯriger Natriumbicarbonatl¯sung gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Der R ckstand wurde in ¯ther gel¯st und mit 0,5n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroforml¯sung wurde zur Trockne eingedampft. Man kristallisierte den R ckstand zweimal aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Benzol und erhielt 6,30 g
1 -[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-1 -hydroxy
2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin hydirochlorid al's kristallinen Feststoff vom F. 180-182 (Zers.).
Analyse für C28H34ClNO2 : ber. : C 74, 39 H 7, 58 N 3, 10 gef. : C 74, 04 H 7, 55 N 2, 93
Neben ihrer Bedeutung als Zwischenprodukt be- sitzt die obige Verbindung f r Menschen und SÏugetiere entzündungshemmende, die Fruchtbarkeilt herab- setzende, antiöstrogene und den Chloresterinspiegel senkende Eigenschaften.
0, 5 g der obigen Verbindung wurden unter einem langsamen Stickstoffstrom im Ílbad auf 200 bis 210 erhitzt, bis keine Gasbildung mehr erfolgte. Der zu rückbleibende glasartige Rücksland wurde durch Verreiben mit Athylacetat kristallisiert und dann aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Athylacetat umkristallisiert. Man erhielt 0, 45 g
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
3, 4-dihydro-naphthalin-hydrochlorid aus kristallinem Feststoff vom F. 174-177 . Die analysenreine Probe schmolz bei 174-178¯ und war durch weiteres zweimaliges Umkristallisieren aus demselben L¯sungsmittelgemisch erhalten worden. Das UV Spektrum (in ¯thanol) zeigte Maxima bei 230, 238 (Schulter), 253 (Schulter), 280 (Schulter) und 299 u.
Analyse f r C28H32ClNO : ber. : C 76, 84 H 7, 29 N 3, 16 gef. : C 76, 13 H 7, 21 N 3, 34
Die freie Base wurde aus dem Hydrochlorid gemäss dem in Beispiel 1 bzschriebenen Verfahren erhalten.
Beispiel 3
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch uniter Ersatz des 2-Phenyl-6-methoxy-,1, 2, 3, 4tetrahydro-naphthalin-1-ons durch 2-o-Tolyl-3-methyl1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on (Newman, J. Am.
Chem. Soc. 62, 2295 [1940]), so erhält man
1-[p-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-o-tolyl-3 methyl-3, 4-dihydronaphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 4
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Phenyl-7-amyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin- 1 - on, so erhält man 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2phenyl-7-amyl-3, 4-dihydro-naphthaNn bzw. dessen Hy droohlorid.
Beispiel S
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Phenyl-6-brom-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin - 1 -on, so erhält maln l-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phe- nyl-6-brom-3, 4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 6
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmäterials durch 2 PhenyL-7-chlor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphlthal'i, n-1-on, so erhÏlt man 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl-7-chlor-3, 4-dihydro-naphthal, in bzw. dessen Hydro thlorid.
Beispiel 7
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch un'ter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Phenyl-7-chlor -6-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on,so erhÏlt man 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phe nyl-7-chlor-6-äthyl-3, 4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 8
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2-Phenyl-8-chlor-5-methoxy-l,2,3,4 - tetrahydro - naphtha lin-l-on, so erhält man
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
8-chlor-5-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 9
Arbeitet man gemϯ dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Phenyl-7-Ïthyl-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin - 1 - on, so erhÏlt man 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl-7-Ïthyl-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydro chnlorid.
Beispiel 10
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Phenyl-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin -1 - on, so erhÏlt man 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl-5-fluor-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel I1
Arbeitet man gemϯ dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2
Phenyl-6-allyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin 1-on, so erhÏlt man
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
6-allyl-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen HydrocMorid.
Beispiel 12
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Phenyl-7-methylmercapto-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin
1-on, so erhäit man
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
7-methylmercapto-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 13
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Phenyl-7-phenylmercapto-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin1-on, so erhÏlt man l- [p- (2-Diäthyl'amiho-äthoxy)-phenyl]-2-phe'nyl-
7-methylmercapto-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 14
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel l, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Phdnyl-7-phenoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on, so erhält man 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl-7-phenoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochilorid.
Beispiel 15
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Ph¯hyl-6-tnauormethy!L-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-l- on, so erhält man l- [p- (2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl']-2-phenyl-
6 trifluormethyl-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 16
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmateriatts durch 2 Phenyl-3-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on, so erhält man 1 -[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3-methyl-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 17
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedochunterErsatzdesAusgangsmäteriaftsdurch 2 Phenyl-3-Ïthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthtn-1-on, so erhÏlt man 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3-Ïthyl-3, 4-dihydro-naphthalin bzw. des, sen Hy droohlorid.
Beispiel 18
Arbeitet man gemässdemVerfanrenmachBeispiell, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 Phenyl-3-propyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-on, so eiällt man l- [p- (2-Diäthylammo-äthoxy)-pheinyiL]-2-phe- nyl-3-propyl-3, 4-d'ihydro-naphithatmbzw. dessen Hy drodhiorid.
Beispiel 19
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 (2-Brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on, so erhÏlt man 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-(2brom-phenyl)-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hy droohlorid.
Beispiel 20
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 (5-Brom-2-methoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on, so erhÏlt man
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2 (5-brom-2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro naphthassn bzw. dessen, Hydrochlorid.
Beispiel 21
Arbeitet man gemϯ dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 (3-Chlor-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on, so erhält man l- [p- (2-Diäthylammo-ä'thoxy)-phenyi]-2- (3- chlor-phenyl)-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hy drochlorid.
Beispiel 22
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 (2-Chlor-6-fluor-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-aaphthaIin-l- on, so erhäl't man
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2 (2-chlor-6-fluor-phenyl)-3, 4-dilhydro- naphtihatin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 23
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmateriafts durch 2 (3, 5-Dibrom-2-Ïthoxy-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-n, aph- thalin-l-on, so erhÏlt man 1- [p- (2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-2- (3, 5-d'ibrom-2-äthoxy-phenyl)-3, 4-dlihyndro- naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 24
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 (2, 3-Dichlor-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-phenyl-1, 2, 3, 4tetrahydro-naphthalin-l-on, so ethäl't man l- [p- (2-Diät'hyIamino-äthoxy)-phenyl]-3, 4- dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 25
Arbeitet man gemϯ dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des AusgangsmaterialTs durch 2 p-Tolyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on, so erhÏlt man 1-[p-(DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-p-tolyl-3, 4dihydro-naphthalin bzw. dessen HydrocM'orid.
Beispiel 26
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des AusgangsmateriaSs durch 2 (2, 6-Dimethyl-pheny)l)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1on, so erhält man
1-[p(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2 (2, 6-dimethyl-phenyl)-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 27
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 (4-Methoxy-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on, so erhät man l- [p- (2-Diäfhylamiho-äthoxy)-phenyl]-2- (4-me't!hoxy-phenyl)-3,4-di!hydro-'naphjthajlin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 28
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedoch un'ter ErsatzdesAusgangsmäteriatsdurch 2 (3, 4-Diäthoxy-phenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1on, so erhält man l- [p- (2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-2- (3, 4-diäthoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-naphlthaI n bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 29
Arbeitet man gemϯ dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 (4-tert.-Amyloxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin
1-on, so erhÏlt man
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]
2-(4-tert.-amyloxy-phenyl)-3,4-dihydro naphthann bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 30
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedodh unlter Ersa'tz des AusgangsmaterMsdurch 2 (4-Melthylmercapto-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphtha Hn'-l-on,soerhält man
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl] 2-(4-me'thyl-mercapto-phenyl)-3,4-dihydro- naphthailin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 31
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch miter Ersatz des Ausgangsmaterial's ducch 2 (4-Phenoxy-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1 -on, so erhält man
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-4 phenoxy-phenyl)-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 32
Arbeitet man gemäss dem Verfahren nach Beispiel 1, jedochunterErsa'tzdesAusgangsma'teria!Isdmrch 2 (4-A!ilyI,-phany!i)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on, so erhÏlt man 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-3, 4 dihydro-naphthali, bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 33
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2 (4-Trifluormethyl-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-on, so erhält man l- [p- (2-DiäthyIamino-äfhoxy)-phenyI]-2- (4-triflourmethyl-phenyl)-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 34
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (2-Dimethylamino-äthoxy)-brombenzoT, so erhäl't man l-[p-(2-Dimethylamino-äthoxy)-phenyl]-2- phenyil'-6-methoxy-3, 4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 35
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedochunterErsatzdesAusgangsmatena!]isdurch p (2-Diäthylamino-propoxy)-brombenzol, so erhält man
1-[p-(2-DiÏthylamino-propoxy)-phenyl]-2 phenyt-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthaitin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 36
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (2-Dibutylamino-Ïthoxy)-brombenzol, so erhÏlt man 1-[p-(2-Dibutylamdno-äthoxy)-phenyl]-2- phemy!l-6-methoxy-3,4-dilhydro- < naphailin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 37
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel l, jedoch unlter Ersatz des Ausgangsma'terMis durch p (2-N-Methyl-N-Ïthylamino-Ïthoxy)-brombenzol, so erhält man :
1-[p-(2-N-Methyl-N-äthyl'amino-äthoxy)-phenyl]-
2-phenyl-6-mefhoxy-3, 4-dihyd)ro-naphtthaHh bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 38
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (3-DiÏthylamino-butoxy)-brombenzol, so erhÏlt man
1-[p-(3-DiÏthylamino-butoxy)-phenyl]-2 phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 39
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterils durch p (5-Dimethylamino-pentoxy)-brombenzol, so erhÏlt man l-[p-(5-Dimdthylammo-pen!toxy)-phenyil]-2- phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 40
Arbeitet man gemϯ dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (2-DiÏthylamino-pentoxy)-brombenzol, so erhÏlt man
1-[p-(2-DiÏthylamino-pentoxy)-phenyl]-2 phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 41
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispibl l, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (6-Dimethylamino-hexyloxy)-brombenzol, so erhÏlt man
1-[p-(6-Dimethylamino-hexyloxy)-phenyl]-2 phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 42
Arbeitet man gemäl3i dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (2-Pyrrolidino-Ïthoxy)-brombenzol, so erhÏlt man l-[p-(2-Pyrroll'dmo-ätthoxy)-phenyl]-2- ph6ny!l-6-methoxy-3,4-dmydro-napMhailin bzw. dessenHydrochlorid.
Beispiel 43 Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel l, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p [3-(2,2-Dimethyl-pyrrolidino)-propoxy]-brombenzol, so erhält man l- [p- (3- (2, 2-Dimefhyt-pyrrdIidino)-propoxy)- phenyl]-2-pheN.yil-6-methoxy-3,4-dthydfo- napli'thalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 44
Arbeitet man gemäss dem Verfahrenvon.BekpMl, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (2-Piperidino-Ïthoxy)-brombenzol, so erhÏlt man l-[p-(2-Pipemdino-äthoxy)-phenyl]-2- phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid vom F. 216-219 .
Beispiel 45
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unlter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (2-Morpholino-Ïthoxy)-brombenzol, so erhäfit man l-[p-(2-Morphoilimo-äthoxy)-phemyl']-2- phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid vom F. 200-204 .
Beispiel 46
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des AusgamgsmäteriaSs durch p [2- (1'-Methyl-4'-piperazino)-äthoxy]-brombenzol, so er hSt man 1- [p- (2- (1'-Methyl-4'-piperazino)-äthoxy)-phenyl]-2- phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 47 ArbetitctmangemässdemVerfahrenvonBeispiell, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (2-Hexamethylenimiha-äfboxy)-brombenzol,soerhält man
1-[p-(2-Hexamethylenimino-Ïthoxy)-phenyl]-2 phenyl-6-methoxy-3, 4-dihydro-naphthalih bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 48
Arbeitet man gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (2-Homopiperazino-Ïthoxy)-brombenzol, so erhÏlt man
1- [p-(2-Homopiperazino-äthoxy)-phenyll-2- p'henyf[-6-met!hoxy-3,4-d'i!hydK)-naph.tbalim bzw. dessen Hydrochlorid.
Beispiel 49
Arbeitet man gemässdemVerfahrenvonBeispiell, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch p (2-Homomorpholino-Ïthoxy)-brombenzol, so erhält man
1-[p-(2-Homomorpholino-Ïthoxy)-phenyl]-2 pheny ![-6-methoxy-3,4-dihyd]'o'niaphtbalin bzw. des'sen Hydrochlbrid.
Beispiel 50 l-[p-(2-Diäthylamino-äfhoxy)-phenyl]-2-phemyl-
6-hydroxy-3,4-dihydro-napththalin bzw. dessenHydrocMorid A 2-Phenyl-61hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro- naphthalin-1-on ErhitztmaineimGemi!sdh aus 2-Phenyl-6-methoxy
1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on mit Aluminiumbromid in Benzol gemäss dem Verfahren von Sam, J. Am.
Chem. Soc., 82, 5205 (1960), so erhält man 2-Phenyl
6-hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahyd!ro-naphtha!Nn-l-onals kri stalline Ve'bindung.
B 2-Phenyl-6-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-1, 2, 3, 4 tetrahydro-naphthalin-1-on
Eine Lösung von 2-Phenyl-6-hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on in ¯ther wird mit einer äqui- molaren Menge an 2, 3-Dihydro-pyran und einem Tropfen konz. Salzsäure bebandelt. Das Gemisch wird mehrereStundenstehengelassen,mitsehrverdünnter wässriger Natronl'auge, dann mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt, wobei man n 2-Phenyl-6-(tetra hydropyranyl- (2)-oxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-1-on erhält.
C 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
6-hydroxy-3, 4-d'ihydro-naphthalin und dessen Hydrochlorid
Ersetzt man im Verfahren gemäss Beispiel 1 das
2-Phenyl-6-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-1-on durch 2-Phenyl-6-(tetrahydropyralnyl-(2)-oxy)-1, 2, 3, 4 tetrahydro-naphthalin-1-on und lϯt man den Extrakt mit 0, 5 Salzsäure beim Aufarbeiten mehrere Stunden einwirken, um die Hydrolyse des Tetrahydropyranyläthers vor der endgültigen Extraktion mit Methylenchlorid zu Ende zu fuhren, so erhält man d'as 1-[p-(2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyS
6-hydroxy-3,4-dihydro-naphthalin-hydrochlorid.
Diese Verbindung wird gemäss der im letzten Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Methode in die freie Base überfuhrt.
Beispiel 51
1- [p- (2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl 6-allyltoxy-3, 4-dihydro-naphthalin und dessen Hydrochlorid A 2-Phenyl-6-allyloxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro- naphthalin-l-on
Eine Lösung von 2-Phenyl-6-hydroxy-1, 2, 3, 4 tetrahydro-naphthalin-l-on (Beispiel 50, Teil'A) in Methanol mit geringem ¯berschu¯ an Natirmmmethyl'at wird unter RührenlangsammitüberschüssigemAIlyl- chlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wiirddas Gemisch mehrere Stunden am Rückfluss gekocht und sodann abgekühlt und in Wasser gegossen.
Das resultierende Gemisch wird mit mazer extrahiert, der ¯therextrakt wird mit wϯriger Natronlauge und mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt, wobei man
2-Phenyl-6-allyloxy-1, 2, 3, 4-tetrahyd'co- naphtbalin-1-on erhält.
B 1- [p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
6-allyloxy-3, 4-dihydro-nap1hthalin und dessen HydrocEorid
Arbeitet man gemäss dem Verfahren gemäss Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 2-Phenyl-6-allyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphtha lin-l-on, so erhalt man l-[p-(2-Diä'thyIamino-äthoxy)-phcnyl]-2-phenyl-
6-allyloxy-3,4-dihydro-naphthalin und dessen Hydrochlorid.
Beispiel 52 1- [p- (2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-
6-methoxy-3, 4-dihydro-naphthalm-metht)jodid
Eine Lösung von 1 g l- [p- (2-Di'äthylamino-äthoxy)- 2-phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin in 12 ml Acetonitril wird in Eis gek hlt und mit 1,5 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch Meibt über Nacht stehen und wird dann in 100 ml Äther gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus ¯thylacetat und Äther umkristallisier't, wobei man l-[p-(2-Diäthy!lamino-äthoxy)-phenyI]-2-pheny!l-
6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin-methojodid als kristallinen Feststoff erhÏlt.
Arbeitet man gemässvorstehendemVcfrfahren, jedoch unter Ersatz des Methyljodids durch Äthylbromid, Propylbromid, All'lylbromid oder Benzylbromid, so erhält man dit entsprechenden Derivate.
Ferner erhÏlt man bei Ersatz des l- [p- (2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyI]-2-phenfyl-
6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalins durch eine der gemäl3i Beispiele 2-51 erhÏltlichen freien Basen die entsprechenden Methojodide und sonstige quaternären Ammoniumsalze.
Beispiel 53
1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl
6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin-N-oxyd UinddessenHydrochlbrid Eider Lösung von 1-[p-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalin in 50 mil ab sotutem ¯thanol wird eine äquimolare Menge an 30%igem Wasserstoffperoxyd zugesetzt.
Das Gemisch bleibt 4 Tage bei Raumtemperatur stehen und wird dahn mit 0, 5 g Platinoxyd geschüttett, bis eine Probe aus Pcroxyd negativ Meibt. Dann wird abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne ein geengt. Der Rückstand wird aws einem Gemisch aus OMoToform und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man das l- [p- (2-Diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6 methoxy-3, 4-dihydironaphthatIin-N-oxyd erhäilt.
Das N-Oxyd wird in sein Hydirochlorid überführt, indem man es in ätherischer Lösung mit einem ¯berschuss einer gesättigten Lösung von Chilorwasserstoff in Äther versetzt. Das sich dabei als Feststoffabscheidende N-Oxyd-hydrochlorid wird abfiltriert.
Ersetzt man in obigem Verfahren das 1-[p-(2-Di Ïthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-methoxy-3, 4-dihydro-naphthalin durch eine der gemäss Beispiele 2-51 erhältlichen freien Basen, so werden die entsprechenden N-Oxyde und deren Hydrochtoride erhalten.