AT252240B

AT252240B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-2-benzothiopyranen

Info

Publication number: AT252240B
Application number: AT773465A
Authority: AT
Inventors: Ronnie R Crenshaw
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1964-08-24
Filing date: 1965-08-23
Publication date: 1967-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydro-2-benzothiopyranen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Verbindungen, die als orale, konzeptionsverhindernde Mittel von Wert sind und erläutert die Herstellung von Zwischenprodukten, die bei der Gewinnung dieser neuen Verbindungen verwendbar sind. Ausserdem ermöglicht die Erfindung eine neue Methode zur Verhütung der Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Gruppe von chemischen Verbindungen zu schaffen, die eine konzeptionsverhindernde Wirkung aufweisen.

Gemäss der Erfindung werden neue 3, 4-Dihydro-2-benzothiopyrane der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
und deren pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze geschaffen. In dieser Formel ist n eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 6 ; R -R sind jeweils Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod-, Fluor-, Trifluormethyl-, (nieder)-Alkyl-, (nieder)-Alkoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-radikale oder Cycloalkylradikale mit 5-7 Kohlenstoffatomen ;

R5 und R6 sind jeweils (nieder)-Alkyl-, (nieder)-Alkenyl-, (nieder)-Alkinyl-, Phenyl-, Phenyl- (nieder) -alkyl-radikale oder Cyc10alkylradikale mit 3 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen, und, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, können R5 und R6 einen stickstoffenthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten ; und X bedeutet Sauerstoff oder Schwefel.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen darin, dass man ein 3-Phenyl-4-isothiochromanon der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin R-R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit etwa einem Äquivalentanteil eines Grignardreagens der allgemeinen Formel III :
EMI1.3

worin Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R5, R6, n und X die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt, worauf man aus der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls durch Umsetzung mit pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Säuren die entsprechenden Salze herstellt.

Die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze umfassen die organischen und anorganischen Säureadditionssalze, z. B. solche, die von Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Salpetersäure u. dgl., abgeleitet sind.

Die Bezeichnung,, (nieder) -Alkyl", wie sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylradikale mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie z. B Methyl-, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl und 2-Äthylhexyl.

Mit der Bezeichnung,, (nieder) -Alkenyl" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkenylradikale mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthenyl, Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-l-propenyl, 3-Pentenyl, l-Hexenyl und 7-Octenyl zu verstehen.

Die Bezeichnung" (nieder)-Alkinyl" bezieht sich beim erfindungsgemässen Verfahren sowohl auf geradkettige als auch verzweigtkettige Alkinylradikale, welche 2-8 Kohlenstoffatome enthalten, wie Äthinyl, Propargyl, l-Butinyl, 2-Butinyl, 1, 1-Dimethylpropargyl, l-Pentinyl und l-Heptinyl.

In ähnlicher Weise wird, wenn der Ausdruck,, (nieder) " im Rahmen der Erfindung als Teile der Bezeichnung einer anderen Gruppe, wie (nieder)-Alkoxy, verwendet wird, diese Bezeichnung für den Alkylteil solcher Gruppierungen verwendet, wie er im Zusammenhang mit (nieder)-Alkyl beschrieben worden ist.

Geeignete stickstoffhältige heterocyclische Ringe, die bei dieser Reaktion verwendet werden können (wie vorstehend im Zusammenhang mit R5 und R6 beschrieben) umfassen Pyrrolidino, (nieder)-Alkyl-
EMI2.1
(nieder)-Alkylpyrrolidino, Piperidino, (nieder)-Alkylpiperidino, di- (nieder)-Alkylpiperidino,Alkylhexamethylenimino und di- (nieder)-Alkylhexamethylenimino.

Bevorzugte Verbindungen, wie sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung herstellbar sind, sind solche der folgenden allgemeinen Formeln IV-IX :
EMI2.2
worin A den Rest
EMI2.3
bedeutet und worin n, R1-R4 die oben angegebene Bedeutung haben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle pharmazeutische Produkte. Sie besitzen konzeptionshemmende Aktivität und sind oral als konzeptionsverhindernde Mittel bei Säugetieren wirksam.

Versuche zur Bestimmung der konzeptionsverhindernden Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden mit Mäusen durchgeführt. Die Verbindungen wurden an junge weibliche Mäuse (Adulten) 6 Tage oral verabreicht. Eine Einzeldosis wurde 3 Tage vor der Paarung verabreicht und Einzeldosen täglich 5 Tage während der Paarung. Die Mäuse wurden am 11. Tag nach der Paarung getötet und deren Uterus wurde jeweils auf Implantationsstellen untersucht. Das Fehlen von Implantationsstellen im Uterus zeigte an, dass die Trächtigkeit völlig verhindert war. Wenn beispielsweise eine der bevorzugten,
EMI3.1
erhalten werden :
A.

Ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel X :
EMI3.2
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wird mit Thioharnstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äthanol, bei Siedetemperatur unter Rückflusskühlung umgesetzt und die Mischung wird dann bei Siedetemperatur unter Rückflusskühlung in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, unter Bildung eines Toluolthiols der allgemeinen Formel XI :
EMI3.3
worin RI und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt. Diese Methode wurde von G. Urquhart, J. Gates und R. Connor, Organic Syntheses, Collective Vol. 3, S. 363 beschrieben.

Die Benzylhalogenide, wie sie im Verfahrensschritt A verwendet werden, können durch Halogenierung eines Benzylalkohols der allgemeinen Formel XII :
EMI3.4
worin RI und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenwasserstoffgas, z. B. Chlorwasserstoff, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äthyläther, erhalten werden.

B. Das Toluolthiol, wie es nach dem Verfahrensschritt A erhalten wird, wird mit einer a-Halogen- phenylessigsäure der allgemeinen Formel XIII :
EMI3.5
worin Z, R3 3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, und einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Rückflusstemperatur erhitzt, wobei eine Benzylthiophenylessigsäure der allgemeinen Formel XIV :
EMI3.6
worin R1-R4 die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten wird.

C. Die Benzylthiophenylessigsäure, wie sie nach dem Verfahrensschritt B hergestellt wird, wird cyclisiert, indem zuerst eine Umsetzung der Verbindung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Benzol bei Rückflusstemperatur erfolgt, um die Benzylthiophenylessigsäure in ein Benzylthiophenylacetylchlorid umzuwandeln, und dann wird das Chlorid mit einem Dehydratisierungsmittel (Lewissäure), wie Stannichlorid, bei einer Temperatur von etwa 0 C zur Reaktion gebracht, wobei ein 3-Phenyl-4-isothiochromanon der allgemeinen Formel XV :
EMI4.1
worin R1-R4 die oben angegebene Bedeutung haben, entsteht.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen werden durch Umsetzung des 3-Phenyl-4-isothiochromanons, wie es in Verfahrensschritt C hergestellt wird, mit einem Grignardreagens der obigen allgemeinen Formel III, worin Z, n, X, Rs und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten. Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt und vorzugsweise beim Siedepunkt der Reaktionsmischung. Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen Äther, Tetrahydrofuran und andere Lösungsmittel, wie sie an sich zur Verwendung bei Grignardreaktionen bekannt sind.

Die Grignardreagenzien mit der allgemeinen Formel III können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. Die Reagenzien werden z. B. durch Umsetzung von Magnesium mit einem Halogenbenzol der allgemeinen Formel XVI :
EMI4.2
worin Z, X, n, R 5 und R 6 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran, erhalten. Die Halogenbenzole der Formel XVI, wie sie bei der Herstellung der Grignardreagenzien Anwendung finden können, können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, so z. B. gemäss A. Burger, E. L. Wilson, C. O. Brindley und F.

Bernheim, Journal of the American Chemical Society, Bd. 67, S. 1416-1419 (1945) und gemäss der südafrikanischen Patentschrift Nr. 62/3277, in welcher die Umsetzung eines Halogenphenols oder eines Halogenthiophenols mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel XVII :
EMI4.3
worin Z, n, R 5 und R 6 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxyd, beschrieben ist. Die tertiären Aminoalkylhalogenide der allgemeinen Formel XVII können durch Halogenierung eines tertiären Aminoalkanols in der von Burger und Mitarb. beschrieben Weise hergestellt werden.

Solche tertiären Aminoalkanole können durch die Kondensationsreaktion eines sekundären Amins der allgemeinen Formel XVIII :
EMI4.4
worin R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und einem Halogenalkanol der allgemeinen Formel XIX :
EMI4.5
worin Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, wie von R. B. Moffett, Journ. of Org. Chem., Bd. 14, S. 862 (1949) beschrieben, hergestellt werden. Die tertiären Aminoalkanole können auch durch Erhitzen eines sekundären Amins der allgemeinen Formel XVIII mit einem Halogenalkansäureester und anschlie- ssende Reduktion des so gebildeten Aminoalkansäureesters mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, gewonnen werden. Die Herstellung jedes der vorstehend angegebenen Zwischenprodukte für die Herstellung der Grignardreagenzien ist an sich bekannt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze verabfolgt werden. Sie können abgemischt und mit organischen oder anorganischen Feststoffmaterialien oder Flüssigkeiten, die pharmazeutisch verträgliche Träger sind, zu pharmazeutischen Präparaten in Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung verarbeitet werden.

Die Mischungen können die Form von Tabletten, pulverförmigen Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen od. dgl. haben.

Mischungen mit den erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen sind bei oraler Verabreichung bei der Verhinderung von Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit wirksam. Die übliche Tagesdosis beträgt etwa 0, 1-200 mg/kg.

Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel l : Herstellung von 3, 4-Dihydro-7-methoxy-3-phenyl-4-hydroxy-4- p- [2- (1-pyrrolidyl)- äthoxy]-phenyl} -IH-2-benzothiopyran-hydrochlorid
EMI5.1

Man gibt etwa ein Zehntel einer Lsöung von 6, 70 g 1-[2- (p-Brom-phenoxy) -äthyl]-pyrrolidin in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran zu 0, 60 g Magnesiumspänen, die in einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt werden. Dann wird ein Jodkristall zugesetzt und die Mischung unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Einsetzen der Reaktion wird die verbleibende Pyrrolidinlösung zugesetzt und die Mischung unter Rückfluss so lange gerührt, bis sich im wesentlichen das gesamte Magnesium aufgelöst hat (2 h).

Eine Lösung von 6, 70 g 7-Methoxy-3-phenyl-4-isothiochromanon in 74 ml trockenem Tetrahydrofuran wird dann rasch zugesetzt und die entstehende Lösung unter Rückflusskühlung 16 h erhitzt.

Die Mischung wird abgekühlt, mit Äther und dann tropfenweise unter Kühlung in einem Eisbad mit 2, 5 ml Wasser versetzt. Die gefällten Magnesiumsalze werden durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird mit zusätzlichem Äther verdünnt und dann mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Das zurückbleibende Öl wird in Äther aufgenommen, der dann mit drei 25 ml-Anteilen 0, 5n-Salzsäure extrahiert wird. Die vereinigten Säureextrakte werden mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen des Methylenchlorids erhält man den Alkohol in Form eines Öls. Ausbeute = 4, 5 g. Durch Verreiben unter Aceton erhält man 1, 50 g kristallines Festprodukt mit dem F. 158-162 C. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äthylacetat erhält man 0, 9 g des in der Überschrift genannten Produktes mit dem F. 176-177 C (Zers. ).

Analyse C2sH32ClNOaS :
Ber. : C= 67, 52% H = 6, 50% N = 2, 81% gef. : C= 66, 95% H = 6, 49% N = 2, 76, 2, 91%.

Beispiel 2 : Herstellung von 3, 4-Dihydro-7-methoxy-3-phenyl-4-hydroxy-4- p- [2- (diäthylamino)- äthoxy]-phenyl}-lH-2-benzothiopyran-hydrochlorid
EMI5.2

Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wird ein Grignardreagens aus 10, 10 g p- (2-Diäthylaminoäthoxy)-brombenzol und 0, 90 g Magnesiumspänen in 105 ml Tetrahydrofuran hergestellt.

Eine Lösung aus 10, 00 g 7-Methoxy-3-phenyl-4-isothiochiromanon in 110 ml Tetrahydrofuran wird dann rasch zu der heissen Grignardlösung zugesetzt und die entstehende Lösung wird unter Rückflusskühlung 16 h erhitzt.

Die Mischung wird abgekühlt, mit Äther versetzt, und dann werden langsam unter Kühlen in einem Eisbad 3, 7 ml Wasser eingeleitet. Die gefällten Magnesiumsalze werden durch Filtration abgetrennt.

Das Filtrat wird mit weiterem Äther verdünnt und die entstehende Lösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Das verbleibende Öl wird in Äther aufgenommen und die Lösung wird mit drei 39 ml-Anteilen 0, 5nSalzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen

über Natriumsulfat und Eindampfen des Methylenchlorids erhält man 3, 4-Dihydro-7-methoxy-3-phenyl-4- hydroxy-4-{p-[2-(diäthylamino)-äthoxy]-phenyl}-1H-2-benzothiopyran in Form eines Öls. Durch Ver-
EMI6.1

Analyse C28H34ClNO3S:
Ber. : C=67,25% H=6,85% Cl=7,09%
EMI6.2
= 2, 79%gef. : C=67,30% H=6,96% Cl=6,86% 67, 22% 6, 96% N = 2, 73% S = 6, 45%.

Beispiel 3 : Herstellung von 3,4-Dihydro-7-methoxy-3-phenyl-4-hydroxy-4-{p-[2-(1)pyrrolidhyl)- äthylthio]-phenyl}-lH-2-benzothiopyran-hydrochlorid
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Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wird ein Grignardreagens aus 10, 6 1-[2-(p-Bromphenylthio)-äthyl]-pyrrolidin und 0, 9 g Magnesiumspänen in 106 ml Tetrahydrofuran hergestellt.

Eine Lösung von 10, 0 g 7-Methoxy-3-phenyl-4-isothiochromanon in 110 ml Tetrahydrofuran wird rasch zugesetzt und die entstehende Lösung wird unter Rückflusskühlung 16 h erhitzt. Die Mischung wird in einem Eisbad abgekühlt, mit Diäthyläther verdünnt und langsam mit 3, 7 ml Wasser versetzt. Nach 30 min Rühren werden die gefällten Magnesiumsalze durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird mit weiterem Äther auf ein Volumen von 600 ml verdünnt und aufeinanderfolgend mit vier 60 ml-Anteilen Wasser und einem 60 ml-Anteil gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Das zurückbleibende Öl wird in Äther aufgelöst und mit drei 39 ml-Anteilen 0, 5n-Salzsäure extrahiert.
EMI6.4

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Eine Lösung aus 79, 5 g m-Methoxybenzylchlorid, 38, 6 g Thioharnstoff und 250 ml Äthanol wird unter Rückflusskühlung am Wasserbad 4 h erhitzt. Man gibt dann 30, 4 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser zu und erhitzt die Mischung unter Rückflusskühlung in einer Stickstoffatmosphäre 2, 5 h lang.

Die Mischung wird abgekühlt und die untere Schicht des rohen Mercaptans abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zur Schicht mit dem rohen Mercaptan zugegeben, das Ganze wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und das verbleibende
EMI6.6

EMI6.7

EMI7.1
und 508 ml wässeriger ln-Natronlauge wird 17 h bei 220 C gerührt.

Man entfernt etwa ein Drittel des Lösungsmittels bei 15 mm und extrahiert den Rückstand mit 2 Anteilen Äther, die verworfen werden. Die wässerige Phase wird dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man (m-Methoxybenzylthio)-phenylessigsäure in Form eines tiefgelben Sirups erhält ; Ausbeute = 68, 8 g (94%).

Das Material wird als hydratisiertes Natriumsalz vom F. = 93-95 C (Dioxan-Äther) charakterisiert.

Analyse C16H15NaO3S.H2O:
Ber. : C= 58, 58% H =5,22%. gef. : C= 58, 70% H =4,76%. c) 7-Methoxy-3-phenyl-4-isothiochromanon
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Eine Mischung aus 31, 7 g roher (m-Methoxybenzylthio)-phenylessigsäure, 39,2 g Thionylchlorid und 75 ml Benzol wird unter Rückflusskühlung 25 min gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck (25 mm) eingeengt, mit frischem Benzol versetzt, worauf die Lösung erneut eingeengt wird ; der Vorgang wird wiederholt, um eine vollständige Entfernung des Thionylchlorids zu gewährleisten.

Das auf diese Weise erhaltene rohe Säurechlorid wird in 100 ml Benzol aufgelöst und die Lösung wird bei 0-5 C gerührt, während innerhalb von 15 min eine Lösung von 18, 8 ml Stannichlorid in 48 ml Benzol zugesetzt wird. Die Mischung wird bei 0 C weitere 10 min gerührt und dann auf eine Mischung aus 165 ml konz. Salzsäure und Eis gegossen.

Durch Verreiben erhält man einen braunen Feststoff, der mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht wird aufeinanderfolgend mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Solelösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Ätherlösung mit Entfärbungskohle 1, 5 h gerührt. Nach Filtration und Eindampfen des Äthers erhält man einen Sirup, der unter Petroläther verrieben wird, wobei ein brauner, kristalliner Festkörper mit dem F. = 70-73 C in einer Ausbeute von 22, 5 g (76%) erhalten wird.

Durch weitere Umkristallisation aus Aceton-Petroläther erhält man das Keton mit konstantem F. von 85 bis 86 C.

Analyse CHMO. S : Ber. : C = 71, 08% H = 5, 22% S = 11, 86%,
Molgewicht = 250 ; gef. : C= 71, 05% H =5,21% S=11,76%,
Molgewicht = 291.

(Äthanol, Osmometer).

B. a) 1-[2-(p-Bromphenoxy)-äthyl]-pyrrolidin
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31, 6 g-N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin-hydrochlorid werden zu einer Lösung von 9, 2 g Natriummethylat in 75 ml abs. Äthanol gegeben. Nach 15 min dauerndem Rühren bei 25 C wird das Natriumchlorid durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird langsam innerhalb von 30 min zu einer heissen Lösung von 40, 9 g p-Bromphenol in 225 ml abs. Äthanol, das 12, 7 g Natriummethylat enthält, gegeben.

Nach 3-stündigem Erhitzen unter Rückflusskühlung wird die Mischung gekühlt und das gefällte Salz abgetrennt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Das verbleibende Öl wird in Äther aufgelöst, der aufeinanderfolgend mit 10% iger wässeriger Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigter Solelösung gewaschen wird. Nach Entfernen des Äthers und Destillation des Rückstandes erhält man 26, 0 g 1- [2- (p-Bromphenoxy)-äthyl]-pyrrolidin mit dem Kp. 1,2 mm=138-140 C.

Analyse C18H16BrNO: Neutralisationsäquivalent ber. : 270 gef. 271. b) 1-[2- (p-Bromphenylthio) -äthyl]-pyrrolidin

EMI8.1

EMI8.2
abgetrennt und die entstehende klare Lösung tropfenweise innerhalb eines Zeitraumes von 1 h unter Rücl flusskühlung zu einer Lösung von 33, 6 g p-Bromthiophenol in 170 ml abs. Äthanol gegeben, die 9, 6 Natriummethylat enthält.

Nach dreistündigem Erhitzen unter Rückflusskühlung wird die Mischung abgekühlt, das gefällte Sa] abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende Öl wird in Äthe gelöst und die Lösung wird aufeinanderfolgend mit 10%iger wässeriger Natronlauge, Wasser und gesättigte Solelösung extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man nach Destillation 22, 3 g 1-[2- (} ; Bromphenylthio)-äthyl]-pyrrolidin vom Kp. 1, 1 mm = 158 C.

Analyse C12H16BrNS :
Ber. : C= 50, 35% H =5,64% Br=27,92% N=4,89% gef. : C= 50, 80% H =5,62% Br=28,40% N=4,90%.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydro-2-benzothiopyranen der allgemeinen Formel]
EMI8.3
worin n eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 6, R1-R4 Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod-, Fluor-, Tr fluormethyl-, (nieder)-Alkyl-, (nieder)-Alkoxy-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-radikale oder Cycloalkylradika mit 5-7 Kohlenstoffatomen, R5 und R6 Jeweils (nieder)-Alkyl-, (nieder)-Alkenyl-, (nieder)-alkinyl Phenyl-, Phenyl- (nieder)-alkylradikale oder Cycloalkylradikale mit 3-7 Kohlenstoffatomen, oder gemeir sam mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhältigen heterocyclischen Ring bedeuten, und X Sauersto oder Schwefel ist, und von pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salzen derselben, dadurc gekennzeichnet,

dass man ein 3-Phenyl-4-isothiochromanon der allgemeinen Formel II :
EMI8.4
worin R1-R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Löbungsmittel m etwa einem Äquivalentanteil eines Grignardreagens der allgemeinen Formel III :
EMI8.5
zur Umsetzung bringt, worin Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R5, R6, n und X die oben angegeber Bedeutung haben, worauf man aus der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebene ! falls durch Umsetzung mit pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Säuren die entsprechenden Sal, herstellt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Phenyl-4-isothiochromanc der allgemeinen Formel (II) bzw. ein Grignardreagens der allgemeinen Formel (III) einsetzt, worin I <Desc/Clms Page number 9> und R4 Wasserstoff bedeuten, R1 und R2 Wasserstoff oder (nieder)-Alkoxy, X Sauerstoff oder Schwefel, n = 2 und R5 und R (nieder)-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidylgruppe bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methoxy-3-phenyl-4-iso- EMI9.1

6. Verfahren nach einem der Ansprüche J bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Tetrahydrofuran bei einer Zimmertemperatur übersteigenden Temperatur durchführt.