DE2323127A1 - Prostaglandin d-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Prostaglandin d-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - DIpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2.
Case PGJP-27
ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD., Osaka/Japan
Prostaglandin Ό-VerMndtmgen und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft Prostaglandin D-Verbindungen der allgemeinen
Formel
AxAA
COOH'
worin X -CH2CH2- oder CiS-CH=CH- bedeutet; eines oder zwei τοη
R1, R2 und R5 den Methylrest und die übrigen Wasserstoff bedeuten
oder alle R1 R2 und R^ Wasserstoff bedeuten und </w\ die Ver-
3 0 9 8 4 8/1182
knüpfung der Hydroxylgruppe in α- und /oder ß-Konfiguration am
15-Kohlenstoffatom wiedergibt. Diese Verbindungen sind als hypotensive
Mittel und Stimulant!en der glatten Muskulatur geeignet.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandin D-Verbindungen schließen
die natürlichen optischen Isomeren, die Enantiomorphen und deren Racemate ein. Sie liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung der Prostaglandin D-Verbindungen der vorstehenden Formel.
Gemäß einem Kennzeichen der vorliegenden Erfindung werden die "
Verbindungen der allgemeinen lormel I nach den folgenden Arbeitsweisen
hergestellt:
Die Verbindungen der allgemeinen Eormel
OH
COOH
II
OH
worin X, IL , Rp und R, die vorstehende Bedeutung haben, werden
zu Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
COOH
III
309848/1 182
-a» 3 ~*
worin X, IL, R« ^11^ % ^-e vorstehende Bedeutung haben, oxydiert,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden danach durch Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt.
Es ist bekannt, daß Prostaglandine, welche in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen G-eweben erhalten werden
und im lebenden Körper abgesondert werden, wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Einige dieser pharmakologischen
Eigenschaften sind die Stimulierung der glatten Muskulatur, die Hypotension, die antilipolytische Aktivität und ähnliches.
Einige der bekannten Prostaglandine werden in drei Gruppen eingeteilt,
in Abhängigkeit von der chemischen Struktur des fünfgliedrigen Ringes, d.h. in Prostaglandin Ε-Verbindungen, wenn
er die Struktur
besitzt, in Prostaglandin F-Verbindungen, wenn er die Struktur
besitzt und in Prostaglandin Α-Verbindungen, wenn er die Struktur
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"besitzt. ·
Im Verlauf der Biosynthese von PG-E. und PG-F. mit dem Homogenat
aus einem Schaf-Samenbläschen unter Verwendung von 8,11,14-Eicosatriencarbonsäure
(eicosatrienoic acid) als Substrat wurde in sehr kleinen Mengen eine Verbindung der Formel IV als Nebenprodukt
gebildet (vgl. z. B. Samuelsson et al., Journal of Biological Chemistry, 243, 4104 (1968))
COOH
IV
OH
Vgl. hierzu auch die Offenlegungsschrift 1 927 802.
Bezugnehmend auf die Pormel IV und auf das PGE sind die Oxo-
und die Hydroxylgruppen des PGB umgekehrt gebunden, als im Falle der Prostaglandin Ε-Verbindungen (9-Hydroxy-11-oxo-prostancarbonsäuren).
Hier und im folgenden wird unter dem Ausdruck "Prostancarbonsäure"
der englische Ausdruck "prostanoic acid" verstanden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen
als Prostaglandin B-Verbindungen eingeordnet.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei der Oxydation der Verbindung der Formel II die Hydroxylgruppe beim C—11 Kohlenstoffatom
diese Verbindung unter Bildung der Verbindung III
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selektiv oxydiert wird. Die Torliegende Erfindung basiert auf
dieser überraschenden Peststellung.
Als Folge der Oxydation wurde Prostaglandin E mit der dur.ch Formel V angegebenen Struktur in untergeordenetem Ausmaß gebildet
μ Jedoch betrug das quantitative Verhältnis der Verbindungen
II und V 2 ^ 3 : 1.
AiAA
COOH
Es wurde postuliert, daß die selektive Oxydation auf den konfigurativen
Einfluß des Substituenten an den C-9 und C-11 Kohlenstoffatomen zurückzuführen ist. Es wurde festgestellt, daß die
Verbindung (Dioxo-Verbindung), bei der beide Hydroxylgruppen an den C-9 und C-11 Kohlenstoffatomen oxydiert sind, durch die
Oxydation unter milden Bedingungen nicht erhalten werden kann.
Die Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung (Verbindungen
der Formel II) sind neue Verbindungen und werden nach der folgenden Jleaktionsfolge hergestellt.
Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verbindungen II sind 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3'a-hydroxy-1Hrans-octenylj-T-anti-acetoxycis-bycyclo
[3,3,0j-octan (VI, R1=R2=R5=H), welche eine be-,
kannte Verbindung ist [siehe z. B. J. Am. Chem. Soc, .92," 397 (1970) und 91, 5675 (1969)], 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3'-hydroxy-3'-methy1-1'trans-octenyl]-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]-octan,
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3 ' a-hydroxy-4' (R)-methyl-i ' trans-octenyl ]-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]-octan,
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3' cc-
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hydroxy-4' (S)-methyl-1 ' trans~octenyl]-7-anti-acetoxy-cis--bicyclo[3»3,0]-octan,
2-Oxar-3^oxo-6-syn-[3la-hydroxy-5l-methyl--1 '
"trans-octenyl]-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]-octan und
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3 '-h.ydroxy-3'»4 *-dimethyl-1'trans-octenyl ]-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]-octan,
welche in der belgischen Patentschrift 782 822 beschrieben sind.
Die Synthese der Verbindung II aus der Verbindung VI wird durch
die in dem folgendenEeaktionsschema A angegebene Umwandlungsfolge
bewirkt:
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Im besonderen wird die Verbindung VII durch Reaktion der Ver- >■'.
bindung VI mit Dihydropyran in Methylenchlorid unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure als Kondensationsiaittel .hergestellt."" Anschließend wird die Verbindung VIl mit Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol während etwa 1'5 Minuten "bei etwa -6Ö-°C reduziert, "
wobei die Verbindung YIII erhalten wird ο Das Yorüier mit. ÜTatriumhydrid
und Mmethylsnlfoxyä hergestellt© "Dimsyl-Anion" wird
rn.it 4~Ca£>boxy-n-butyl-triphenyl-phos-phoniumbroniid unter BiI-. öimg
von ^Carboxy-n-butyliden-triphenyl-phosphorah (IX) ixmge- ·
setzt. Di© Verbindung VIII wird ^u der Verbindung IX .-zugegeben1
land das Gemisch wird in Dirnethgrlsulfoxyd 2 Stunden bei Zinmier-.
temperatiEr iiragesetsto Die Verbindung Ha wird in die Verbindung
lib- dm?eh ksitalytisch© Hydrierisagg g0 Bo mit Palladium..in Ms-'thaaol
. Die Oxydation öer Vesfeisidmzg ΪΪ eiw Tk's'biwlim.g III wird durch
fiie folgend© Eaaktioasfolgs "bewirktü - ; " ·
Ba die Ts-rbisdung HE gegenüber Säuren 9 Alkali oäer Wärme recht
ä/idig Ists wird ihre Oxydation Vinter selektiven Bs=-
geri durchgeführt. Das bevorzugt« Oxydationsmittel ist
'Chromsäure. Besonders bevorsugte Verfahren sincl ,die Zwei^Pha- ■
sen-Oxydation- (TgIe Fieser land Fieser "Reagents for Organic
Synthesis", Seite 145 (1968) Wiley, Few Tork) oder die Methode-'
mit Hilfe des Jones HeagenseSo Die Reaktion sollte bei niedriger Temperatur, z, B0 10 bis -5O0C durchgeführt werden* Fach
den Verfahrensschritten der Extraktion wird daa Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt. Obwohl di© !Trennung der
Verbindungen III und V säulenchromatographisch durchgeführt werden kann, ist es einfacher, die Verbindung. I und PGS1, E2
oder ähnliche Verbindungen nach der Hydrolyse zu trennen. Daher ist es bei dieser Stufe nicht notwendig^ die Verbindungen III
und V zu trennen.
Die anschließende Hydrolyse wird mit der wäßrigen lösung einer organischen Säure, z. B« Essigsäur© oder mit der rerdünnten
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lösung einer Mineralsäure, z„ B. Chlorwasserstoffsäure durchgeführt. Da die Verbindung III in Wasser sehr wenig löslich ist,
sollte die Hydrolyse -vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren !Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Tetrahydrofuran
durchgeührt werden. Insofern als die Verbindungen I und III gegenüber
Säure und Wärme unstabil sind, wird die Reaktion vorzugsweise bei niedriger Temper at ur, typisclierweise bei unter
4-50G durchgeführt. Biereine Verbindung der Formel I wird nach
der Extraktion und Reinigung des G-emisohes der Reaktionspro·=·
dukte durch Säulenchromatogr-aphie !sieht erhalten.
Der Rf-Wert der Dünnschi cht cliromatogcaphi β und aas IR-Spektrum
der Verbindung der Formel 1 (X = ~GH20H2»? I1-R2=R3=H), welche
,nach den vorstehenden Verfahren hergestellt wurde, sind in Übereinstimmung
mit denjenigen der 9ffi9-1'5o^=Bihyaro:xy-1T-oxo-13-trans·-
prostencarbonsäure aus der Veröffentlichung von Samuelson. Der
hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Prostenearbonsäure"
entspricht dem englischen Ausdruck "prostenoie acid". Die Struktur
der erwähnten Verbindung der Formel I wird bestimmt -und bestätigt durch folgendes:
a. größerer Rf-Wert als derjenige von PG-E1 bei der
DünnschichtChromatographie j
b. dieselben Peaks wie PGE1 im' IR-Spektrum,
c. dieselben Peaks wie PGE1 im Massen-Spektrum, jedoch
geringfügig unterschiedliche Peaks im Bereich der Olefinprotonen im NMR-Spektrum,
d. maximale Absorption bei 235 mu mit Alkali-Behandlung,
während PGE1 eine Absorption bei 278 mu aufweist und
e. Bildung von HiF1α durch Reduktion mit Fatriumborhydrid.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
und deren Derivate werden mit Hilfe dieser physikalischen Messungen bestimmt. [
Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum, das MMR-Spektrum, der Rf-Wert
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. ■ 2323-12?
der Dünns cliicht Chromatographie und die biologischen Aktivitäten
von PG-JEL 9 welches als IFelbenprodiikt im Yerlauf der Herstellung
der Verbindung der Pormel I (X = - OHpCH9-, R1=R9=Rz=H) sind in.
völliger Übereinstimmung mit denjenigen des natürlichen PG-S. „
Die Prostaglandin D-Verbindung 9 welche durch die Reihenfolge
der vorstehenden Verfahrensmaßnahmea hergestellt wurde, kann
durch .bekannte Methoden ^u verschiedene!! analogen Verbindungen,
von welchen jede spezifische Eigenschaften aufweists umgewan-
*™ . *. ff
delt werden.
¥enn sie z. B. mit einer äquivalenten Menge Alkali oder eines
organischen Amins behandelt wirds wird ©in Metallsalz oder ein
organisches Aminsalz der Prostaglandin D-Verbindung gebildet,
welches leicht in Wasser löslich ist«
Bei Behandlung mit bestimmten Molekülen9 a. B. Cyclodextrin kann
es unter Verwendung des in der deutschen Patentschrift
, (Patentanmeldung P 21 28 674.8)
beschriebenen Verfahrens unter Bildung der Clathrat-Verbindung
stabilisiert werden.
Eine Ester-Form der Prostaglandin S-Verbindungen kann gebildet
werden durch i) Esterbildung mit Diazoalkanen, ü) Reaktion mit einem Alkohol oder TMoI in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
als Kondensationsmittel oder iii) Reaktion mit Alkoholen
nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids
durch Zugabe eines tertiären Amins und von Pivaloy!halogenid
oder von Alkylsulfonylhalogenid (belgische Patentschriften 775 106 und 776 294). ·
Eine Alkoholform der Prostaglandin D-Verbindungen wird durch Umwandlung des Methylesters zum Oxim, Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
unter Bildung des Qxim-alkohols und aeasen Hydrolyse
gebildet.
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'J 1 ~ -
Wenn weiterhin zwei Doppelbindungen äer.!Prostaglandin p
bindungen mit Pd oder Pt reduzi©rt u-srden, entsteht eine Bihydro-IPorm
der Prostaglandin D^-Verbindungen«
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die wertvollen
pharmakologischen Eigenschaften, welche füs? Prostaglandine
typisch sind, welche inabesonders dis Hsr-öeifilJanmg tos. Hypö-!
tension, die Stimulierung öer Dar-mkontr-aktion-(intestinal 0021«
traction)9 die Inhibierung der Aggregation Ton Bintplättchen
und der Eronchodilatation umfass 321 cmd. siüfi brauehbar in der
Yerhütung und Behandliing der I-ifp©rteasioa9-d@r Behandlimg ?on
Unregelmäßigkeiten der periphsren Si2?lo.ilatioB.5 der
von SarisSyskirxesi© ιιηά postopers/fciTcii? Barmparalyse 9 der
tung tmd Eeliaiidl'oiig γόη Konstipations GesQOX-^l-ThTombos
räiafarktisiä ösr BeliaMl^ng Ύοη .kts-bhrna,* %a B0 ergibt "bei
üljsrprüiiingstests Sie Teroiafiisag' äas? 'aligtsmeiaea. I?orii®l 1,
wsriE Z 3is-¥i2ijlsa teäemtst isi E1 0 E^ mad. Ez jstfsils ¥asssr- .
stoff darstsllen ■■■_■· " ■
f«-) siiisiii Abfall Toa 26 mm Eg ":raarsäiö 6 Mimitea asi ©iia©s alt
Allcbar-uiital aa.äs-öli9tisl©rt@a iriiad.; o©i siaer JJosis tosi
10 H
is
\~iß si~s:i s'Sinm,li®rsM@a Iff ©let amf dss? iiositraiktion des isa- "
lisrten aufsteigendes. Colon clss MeeES'eM'JsiselieiiSi, wossi
50 is Kontrakt ion 7oei ©iner Konssntratioa τοπ 1,4 χ 10"" g/ml
33>rirkt wird.
(ο). IiihiMerung der Adanosindiphosphat induzierten Blutplättehen-Aggregation
in plattchenreieliem Plasma von Sanincheii
τοπ 67 s 4 τ» bei einer Dosis von 10 ug/ml, 44»4 τ^ bei einer
- Dosis τοπ 1 jag/ml und 20,8 $ bei einer Dosis von"0,1 jig/ml '
gegenüber VergleiclisTersuchen. und.. - .-
(ά) in τίτο bronchodilatorische Aktivität durch Aerosol-Verabreichung
gegen Convulsionen des Meerschweinchens, bewirkt
durch die Inhaiierung eines Histamin enthaltenden Aerosols, wobei das Verhältnis der Präconvulsionsgeit nach der Inhalierung
eines Aerosols, das aus einer Lösung, welche 10
309840/1182
ug/ml 'der Verbindung der Formel I enthielt, erzeugt wurde,
zu der Präconvulsionszeit bei Tieren, die die Verbindung
nicht erhielten, 1,52 : 1 betrug (die Verwendung derselben Konzentration an Isoprenalin [Isoproterenol] ergab ein ent
spreehend.es Verhältnis von 1,49 : 1, was darauf hinweist,
daß die Verbindung der Formel I bei der bronchodilatorischen Aktivität ebenso-wirksam ist, wie Isoprenalin).
Die !"Den Dosis der .vorstehend erwähnten Verbindung bei subcutaner
Verabreichung an Mäusen betrug 40 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei der Behandlung von hypertensiven Zuständen bei Säugetieren
wie Katzen und Hunden beträgt die empfohlene Dosis 0,1 Ms 10 mg/kg bei 2-bis 3-maliger täglicher Verabreichung oral oder
durch intramuskuläre Injektion. Dieser Dosisbereich kann in Abhängigkeit von der behandelten Art des Säugetieres und der Schwere
des Palles nach in der Heilkunst bekannten Methoden variiertwerden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Bezugsbeispiel 1. . ·
• 2-Oxa-3~oxo-6-syn-[3 'a-(2!'-tetrahydropyranyloxy)-1 'trans-octenyl]
-7-anti-acetoxy-cis bicyclo[3,3 f 0]-octan
25,0 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3'a-hydroxy-1'trans-octenyl]-7-antiacetoxy-cisbicyclo[3,3,.Oj-octan
werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren bei etwa 20 - 250C werden- 10,2 g Dihydropyran
und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben.Nach
anschließenden 20-minütigem Rühren bei derselben Temperatur wird die lösung mit 1,2 1 Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter
Natriunibicarbonatlösung und einer gesättigten Natrium-Chloridlösung
gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom lösungsmittel befreit, wobei 31,6 g
2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3' a-(2"-tetrahydropyranyloxyJ-1 'trans-octenyl]·
7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan in Form eines farblosen'
Öles (Ausbeute 100 ^) mit den folgenden physikalischen Eigen-
30 9848/1182
schäften erhalten wurden:
IR-Spektrum (Fltissigkeitsfilm):
2920, 2850, 1775, 1735, 1440, 1370, 1240,
1200, 1175, 1115, 1108, 1080, 1030, 980 cm""1
NMR-Spektrum (in CDCl,):
δ 5,6 - 5,3 (m), 5,2 -4,8 (m), 4,7 - 4,3 (m), 4,2 - 3.2 (m), 2,8 - 2,5 (m), 2,0 (s), 1,58 (s),
0,82 (t)
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid : Methanol =20 :. 1):
Rf = 0,92
2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-3'-methyl-1'trans
-octenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0)-octan
21,25 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3'-hydroxy-3'-methyl-1'trans-octenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo]3,3,0]-octan
werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren bei etwa 20 bis 2^0C werden 8,7 g
Dihydropyran and eine katalytische Menge p-Doluolsulfonsäure zugegeben
und während 20 Minuten zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion wurde die Lösung in derselben Art wie im Bezugsbeispiel
1 angegeben, nachbehandelt, wobei 26,2 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-3'-methyl-1'trans-octenyl]-7-antiacetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
in Form eines schwach gelben Öles (Ausbeute 98 #) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
2930, 2850, 1780, 1740, 1440, 1370, 1240, 1200, 1175, 1115, 1100, 1030, 1030, 980 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl,):
δ 5,6 - 5,25 (m), 5,20 - 4,75 (m), 4,75 - 4,30 (m),
4,24 - 3,20 (m), 2,02 (s)
309848/1182
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1)
Rf = 0,90 '■■'■.'
2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3f a-(2"-tetrahydropyranyloxy)-4' (R)-methyl-1'
trans-octenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
18,2g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3'a-hydroxy-4f(R)-methy1-1'trans-octenyl
]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan wurden in 180 ml
Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren bei etwa 20 bis 250C wurden
7,5 g Dihydropyran und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonssäure
zugegeben und während20 Minuten zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion wurde die Lösung in derselben Art wie im !Bezugsbeispiel
1 angegeben, nachbehandelt, wobei 22,9 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3 'oc-(2"-tetrahydropyranyloxy)-4' (R)-methyl-1 'transoctenyl
]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan in Form eines
farblosen Öles (Ausbeute 100 #) mit den folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden. /
IR-Spektrum (Flussigkeitsfilm):
2930, 2850, 1775, 1740, 1465 - 1440, 1375, 1240, 1200, 1170, 1075, 1020, 975 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl,):
δ 5,65 - 5,27 (m), 5,16 - 4,73 (m), 4,73 - 4,30 (m),
4,20 - 3,20 (m), 1,98 (s)
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 20 ι 1):
Rf = 0,93
309348/ 1 182
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3'a-(2"-tetrahydropyranyloxy)-4'(S)-methyl-1
' trans-octenyl ]-7-ant i-acet oxy-cisbicy clo [3,3", 0 ]-oetan
26.4 g 2-0xa-3-oxo~6-syn-[3la-hydroxy-4s(S)-methyl-1'trans-octenyl
]-7-ant i-acet oxy-cisbicy.clof 3,3,0 ]~octan wurden in 260 ml
Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren bei etwa 20 bis 250C wurden
10,9 g Dihydropyran und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure
zugegeben und während 20 Minuten zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion wurde die lösung in derselben Art wie
im Bezugsbeispiel 1 angegeben, nachbehandelt, wobei 31,9 g 2-Oxa
-3-oxo-6-syn-[3'a-(2l!-tetrahydropyranyloxy)-4f(S)-methyl-1'trans
-octenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan in Form eines
farblosen Öles (Ausbeute 96 $>) mit den folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
2930, 2850, 1775, 1735, 1440, 1370, 1320, 1240, 1200, 1170, 1130, 1075, 1020, 975 cm""1
NMR-Spektrum (in CDCl5):
δ 5,63 - 5,28 (m), 5,23 - 4,75 (m), 4,70 - 4,32 (m),
4,26 - 3,20 (m), 2,02 (s) ·
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1):
Rf = 0,94
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3 ' cc- ( 2"-tetrahydropyranyloxy) - 5'-methyI-1·trans-octenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
33jOg 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3'o-hydroxy-5l-methyl-1·trans-octenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
wurden in 330 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren bei etwa 20 bis 250C wurden
13.5 g Dihydropyran und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure
zugegeben und während 20 Minuten zur Reaktion gebracht.
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eingegangen rim .ßzs_
Nach der Reaktion wurde die lösung in derselben Art wie im Be-'
zugsbeispiel 1 angegeben, nachbehandelt, wobei 41,2 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3'α-(2"-tetrahydropyranyloxy)-5'-methyl-1'transocetenyl]~7~anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,O]-octan
in Form eines farblosen Öles (Ausbeute 99 $) mit den folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden. " ■ ' '
IR-Spektrum(Flüssigkeitsfilm): ' . .
2930, 2850, 1780, 1740, 1435, 1370, 1320, 1240, 1170, 1080, 1030, 975 cm"*1
NMR-Spektrum (in CDOl5):' = ·'
δ 5,65 - 5,24 (m), 5,20 - 4,73 (m), 4,73 - 4,30 (m),
4,24 - 3,20 (m), 2,03 (b) ; ·· r
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid : Hethanol = 20_ : 1):
Rf β 0,92 " " .
Bezugsbeispiel 6 · ' ;
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3!a-(2"-tetrahydropyranyloxy)-1'transoctenyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3»0]-octan
31,5 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3lo(-(2"-tetrahydropyranyloxy)-1'transoctenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
wurden in 630 ml Toluol gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf -6O0C in einer Stickst
off atmosphäre wurden 230 ml einer Toluollösung von Diisobuty!aluminiumhydrid
(Konzentration 0,25 g/ml)·tropfenweise während
etwa 10 Minuten zugegeben und es wurde anschließend 15
weitere Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Es wurden 10 ml Methanol zugegeben und es wurde auf O0C erwärmt. Anschließend
wurden 30 ml Wasser zugegeben und es wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das
Filtrat wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 27,Og 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3'cc-(2"-tetrahydröpyranyloxy)-1
'trans-octenyl]-7-
309848/1182
anti-hydroxy-eisbicyclo[3|3,0]-octan (Ausbeute 94t5 #) in Form
eines farblosen Öles mit den folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3600 - 3100, 2950 - 2850, H60j 1450, H40,
1380, 1355, 1322, 1292, 1260, 1200, 1180, 1105, 1078, 1020, 975, 905, 875 cm"1
Dünnschichtchromatqsraphie (Methylenchlorid :, Methanol = 20 : 1) :
Rf = 0,23
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-3'-methyl-1·trans-octenyl]-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
26 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3'-(2"-tetrahydropyranyloxy)-3'-methyl-1·trans-octenylJ^-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
wurden in 520 ml Toluol gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf -6O0C in
einer Stickstoffatmosphäre wurden 190 ml einer Toluollösung von
Diisobutylaluminiumhydrid (Konzentration 0,25 g/ml) tropfenweise während etwa 10 Minuten zugegeben und es wurde weitere 15 Minuten
gerührt. Nach der Reaktion wurde die Lösung in derselben Art wie im Bezugsbeispiel 6 angegeben, nachbehandölt, wobei
21,5 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3l-(2l!-tetrahydropyranyloxy)-3lmethyl-1'trans-octenyl]-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
in Form eines schwach gelben Öles (Ausbeute 92 $) mit den folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): .
3380, 2930, 2850, 1460 - 1440, 1380, 1355, 1290, 1265, 1200, 1180, 1110, 1075, 1020, 980, 905 cm"1
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid ; Methanol =20 : 1)
Rf = 0,25
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Bezugsbeispiel 8 - ■ .
2-Oja-3-hydroxy-6-syn-[3 ' a-(2"-tetrahydropyranyloxy)-4' (R)-methyl-1·trans-octenylJ-J-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
22 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3'a-(2"-tetrahydropyranyloxy)-4l(R)-methyl-1'trans-octenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]-oetan
wurden in 440 ml Toluol gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf -600C
in einer Stickstoffatmosphäre wurden 170 ml einer Toluollösung
von Diisobuty!aluminiumhydrid (Konzentration 0,25 g/ml) tropfenweise während etwa 10 Minuten zugegeben und es wurde weitere * '
15 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wurde die Lösung in derselben Art wie im Bezugsbeispiel 6 angegeben, nachbehandelt,
wobei18,8 g 2-Oxa-3-hydroxy~6-syn-[3'a-(2"-tetrahydropyranyloxy)
-4'(R)-methyl-1'trans-octenylj-T-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0, ]
-octan in Form eines farblosen Öles (Ausbeute 95 $>) mit den folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2930, 2850, 1460 - 1440, 1380, 1360, 1290, 1260, 1200, 1180, 1105, 1075, 1025, 980, 905 cm"1
DünnschichtChromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1)
Rf = 0,23
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3lcc-(2"-tetrahydropyranyloxy)-4t(S)-methyl-1
' trans-octenyl ]-7-anti-hydroxy-cisbicyclo [3, 3·, 0 ]-octan
31 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3la-(2"-tetrahydropyranyloxy)-4'(S)-methyl-1·trans-octenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,O]-octan
wurden in 620. ml Toluol gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf -600C in einer Stickstoffatmosphäre wurden230 ml einer Toluollösung
von Diisobutylaluminiumhydrid (Konzentration 0,25 g/ml) tropfenweise während etwa 10 Minuten zugegeben und anschließend
wurde weitere 15 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wurde die lösung in derselben Art w.eim Bezugsbeispiel 6 angege-
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"ben, nachtehandelt, wobei 25,4 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3'a-(2"-tetrahydropyranyloxy)-4'(S)-methyl-1'trans-octenyl]-7-antihydroxy-cisbicyclo.[3,3,0]-octan
in Form eines farblosen Öles (Ausbeute 91 $) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3360, 2930, 2850, 1460 - H40, 1380, 1355,
1290, 1265, 1200, 1175, 1105, 1080, 1020, 980, 905 cm"1
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid:Methanol =20 : 1):
Rf = 0,24
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3'a-(2"-tetrahydropyranyloxy)-5'-methyl-1ltrans-octenyl]-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
41 g 2-Oxa-3~oxo-6syn-[3'a-(2"-tetrahydropyranyloxy)-5'-methyl-1'trans-octenyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyelo[3,3»0]-octan
wurden in 820 ml Toluol gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf -600C in
einer Stickstoffatmosphäre wurden 300 ml einer Toluollösung von Diisobuty!aluminiumhydrid (Konzentration 0,2 5 g/ml) tropfenweise
während 10 Minuten zugegeben und anschließend wurde weitere 15 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wurde die lösung in derselben
Art wie im Bezugsbeispiel 6 angegeben, nachbehandelt, wobei 35,8 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3'a-(2"-tetrahydropyranyloxy)-5'-methyl-1'trans-octenyl]-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,
0 !-octan in Form eines farblosen Öles (Ausbeute 97 i°) mit den
folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): ■
.3400, 2940, 2850, 1460 - 1440, 1380, 1355, 1320, 1290, 1260, 1200, 1180, 1105, 1075, 1020, 975, 910 cm"1
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid:Methanol =20 : 1):
Rf = 0,25
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9a,11a-Dihydroxy-:!5o&-(2l-tetrahydropyranyloxy)-5 eis, 13 transprostadiencarbonsäure*
Zu 300 ml einer lösung von 168 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in Dimethylsulfoxyd wurde das Demsyl-Anion, welches durch Erhitzen von 370 ml Dimethylsulfoxyd, welche 32,6 g
ÜTatriumhydrid enthielten, bei 700C während 1 Stunde erhalten
wurde, tropfenweise bei etwa 20 bis 250C zugegeben. Anschliessend
wurde eine 100 ml Lösung von 27 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3fa-(2"-tetrahydropyranyloxy)-1'trans-octenyl]-7-anti-hydroxycisbicyclo[3,3,0]-octan
in Dimethylsulfoxyd zugegeben und es wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 4 1 Eiswasser
gegeben und mit Äthylacetat extrahiert, um Nebenprodukte zu entfernen. Die Wasserschicht wurde mit einer gesättigten
Oxalsäurelösung angesäuert und mit einem Ather/Pentan-Gemisch (1:1) extrahiert. Mach dem Waschen mit Wasser und einer gesättigten
Natriumchloridlösung wiurde der Extrakt über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (26 g) wurde durch Säulenchromatographie
auf Zieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat/ Cyclohexan (3:2) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 22 g
reines 9a, 11a-Dihydroxy-i5a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-5 eis,
13 trans-prostadiencarbonsäure (Ausbeute 66 #) in Form eines
farblosen Öles mit den folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurden.
IR-Spektrum (Fltissigkeitsfilm):
3600 - 2400, 1710, 1460, 1440, 1380, 1250, 1200, 1195, 1120, 1110, 1080, 1060, 1040, 1020, 995 cm~1
* Hier und im folgenden wird der Ausdruck "Prostadiencarbonsäure"
als Äquivalent für den englischen Ausdruck "prostadienoic
acid" verwendet.
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δ 6,5 - 6,1 (br.s), 5,6 - 5,2 (m), 4,9-4,5 (m), 2323127
4,4 - 3,2 (m), 2,5 - 1,9 (m), 1,8 - 1,4 (m),
1,4 - 1,1 (m), 0,86 (t)
DünnschichtChromatographie (Methylenchlorid:Methanol 20 : 1):
Rf - 0,21
Bezugsbeispiel 12 · ! ·
9α,11a-Dihydroxy-15-(2'-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-5 eis,
13 trans-prostadiencarbonsäure
Zu 250 ml einer lösung von HO g 4-Carboxy-n-butyl-triphenyl-r
phosphoniumbromid in Dimethylsulfoxyd wurde das Deinsyl-Anion,
welches durch Erhitzen von 310 ml Dimethylsulfoxyd, welche 27,0 g Natriumhydrid enthielten, bei' 700C während 1 Stunde erhalten
wurde, tropfenweise bei etwa 20 bis 250C zugegeben. Anschließend
wurden 23,3 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3'-^il-tetrahy~
dropyranyloxy)-^-methyl-1'trans-octenyl]-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0)-octan
als Dimethylsulfoxydlösung von 85 ml hinzugegeben
und es wurde 2 Stunden bei 250C gerührt. Each der Reaktion wurde die"lösung in derselben Art wie im Bezugsbeispiel
angegeben, nachbehandelt, wobei 16,6 g reines 9a,1.1a-Dihydroxy-1
5- (2 f -tetrahydropyranyloxy )-1 5-methy 1-5 eis, 13. trans-prostadiencarbonsäure
in Form eines schwachgelben Öles (Ausbeute 58 ^) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten
wurden.
IR-Spektrura (Plüssigkeitsfilm):
'·' 3400, 2930-2850, -2350, 1710, 1455, H40, " '." "'
'·' 3400, 2930-2850, -2350, 1710, 1455, H40, " '." "'
1380, 1245, 1200, 1185, 1120, 1080, 1025, 990 cm"1 · · ·
MR-Spektrura (in CDCl3): '
6 5,67 - 5,20 (m), 5,15 - 4,83(breitess), 4,83 i-4,60
(m), 4,30 -.3,50 (m), 1,03 - 0,73
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 20 ;1):
Rf = 0,23
9a, 11 a-Dihydroxy-1 5a-(2 '-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-5
eis, 13 trans-prostadiencarbonsäure
Zu 210 ml einer 119 g ^Carboxy-n-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid
enthaltenden Dimethylsulfoxydlösung wurde das Demsyl-Anion,
welches durch Erhitzen von 260 ml Dimethylsulfoxyd, welche
23,0 g Natriumhydrid enthielten, während 1 Stunde bei 700C
erhalten wurde, tropfenweise bei etwa 20 bis 250C zugegeben.
Anschließend wurden 75 ml einer 20,0 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3'o~(2
f-tetrahydropyranyloxy )-4' (R)-methyl-1ftrana-octenyl ]-7-Hanti-hydroxy-eisbieyclo[3,3,0]~octan
enthaltenden Dimethylsulf oxy dl ösung zugegeben und es wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt.
Fach der Reaktion wurde die lösung in derselben Art wie im Bezugsbeispiel 11 angegeben, nachbehandelt, wobei 11,5 g
reines 9a,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarbonsäure in Form eines farblosen
Öles (Ausbeute 63 $>) mit den folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden.
IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm):
3350, 2930 - 2850, - 2300, 1710, 1460, 1440, 1380, 1245, 1200, 1180, 1120, 1080, 1025, 985 cm""1
HMR-Spektrum (in CDCl3);
δ 5,70 - 5,20 (m), 5,20 - 4,9O(bxeites s), 4,78 4,55
(m), 4,32 - 3,20 (m), 1,06 - 0,70 (m)
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid:Methanol = 20 ! 1):
Rf = 0,23
30*848/1182
9α, 11 <x-Dihydroxy-15α-(2 f-tetrahydropyranyloxy )-16 (S)-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarbonsäure
Zu 270 ml einer 151 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid
enthaltenden Dimethylsulfoxydlösung wurde das Demsyl-Anion,
welches durch Erhitzen von 330 ml Dimethylsulfoxyd, welche 29,2 g Natriumhydrid enthielten, während 1 Stunde "bei
700C erhalten wurde, tropfenweise bei etwa 20 bis 250C zugegeben.
Anschließend wurden 95 ml einer 25,4 g 2-Oxa-3~hydroxy-6-syn-[3'α-(2
·-tetrahydropyranyloxy)-4'(S)-methyl-1* trans-octenyl]-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
enthaltenden Dimethylsulfoxydlösung zugegeben und es wurde 2 Stunden bei 250C
gerührt. Nach der Reaktion wurde die Lösung in derselben Art wie im Bezugsbeispiel 11 angegeben, nachbehandelt, wobei 20,6 g
reines 9a,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-16(S)-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarbonsäure in Form eines farblosen
Öles (Ausbeute 66 #) mit den folgenden physikalischen·
Eigenschaften erhalten wurden.
IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm):
3350, 2930 - 2850, - 2300, 1710, 1460, 1440, 1380, 1245, 1200, 1175, 1120, 1080, 1025, 985 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3):
δ 5,70 - 5,20 (m), 5,05 - 4,72(breites s), 4,72 4,58
(m), 4,32 - 3,20 (m), 1.03 - 0,72 (m)
Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid:Methanol =20 : 1):
Rf = 0,23 ■■.--...
Bezugsbeispiel 15 . ■
9a,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarbonsäure
ι Zu 115 ml einer 88,2 g 4-Carboxy-n-butyl-triphenyl-phosphonium-
309848/1182
bromid enthaltenden Dimethylsulfoxydlösung wurde das Demsyl-Anion,
welches durch Erhitzen von 200 ml Dimethylsulfoxyd, welche
17,0 g Natriumhydrid enthielten, während 1 Stunde bei 700C
erhalten wurde, tropfenweise "bei etwa 20 bis 250C zugegeben.
Anschließend wurden 55 ml einer 14,7 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3fa-(2'-tetrahydropyranyloxy)-5'-methy1-1'trans-octenyl]-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]-octan
enthaltenden Dimethylsulfoxydlösung zugegeben und es wurde 2 Stunden bei 250C gerührt.
Fach der Reaktion wurde die lösung in derselben Weise wie im Bezugsbeispiel 11 angegeben, nachbehandelt, wobei 11,2 g
reines 9a,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarbonsäure in Form eines farblosen
Öles (Ausbeute 62 $) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurden.
IR-Spektrum (KLüssigkeitsfilm):
3380, 2930 - 2850, - 2300, 1705, 1455, 1440, 1380, 1250, 1200, 1180, 1115, 1080, 1025, 985 cm"1
HMR-Spektrum (in CDCl5):
δ 5,70 - 5,05 (m,breites s), 4,82 - 4,60 (m),
4,27 - 3,21 (m), 1,04 - 0,75 (m)
DünnschichtChromatographie (Methylenchlorid:Methanol =20 ι 1):
Rf = 0,24
9a, 11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-13 trans-prostencarbonsäure
..
2,0 g 9a,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-5 eis,
13 trans-prostadiencarbonsäure wurden in 60 ml Methanol gelöst. Anschließend wurden 250 mg Palladiumkohle zugegeben und es wurde
30 Minuten bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 Atmosphäre gerührt. Der Katalysator
wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel
309848/1182
befreit, wobei 2,0 g 9a,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-13
trans-prostenearbonsäure in Form eines farblosen Öles (Ausbeute 99,5 /0 mit den folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3600 - 2400, 1710, 1460, 1440, 1380, 1250,
■1200, 1195, 1120, 1110, 1080, 1055, 1040, 1020, 990 cm'1
NMR-Spektrum (in CDCl5):
δ 6,5 - 6,1 (breites s),.5,5 - 5,3 (m), 4,9 - 4,5 (m),
4,4 - 3,2 (m), 2,5 - 1,9 (m), 1,8 - 1,4 (m), 1,4-1,1 (m), 0,86 (t)
Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essig-
säure = 10 : 2 : 1): Rf = 0,43
9a,11a-Dihydroxy-15-(2 »-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-13
trans-prostencarbonsäure
8,0 g 9a,11a-Dihydroxy-15-(2'-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarbonsäure wurden in 100 ml Methanol
gelöst und dies wurde zu einer Lösung zugegeben, welche durch Zugabe von 1 g 5 prozentiger Palladiumkohle zu 150 ml Methanol
hergestellt wurde. Die katalytisch^ Reduktion wurde bei Zimmertemperatur
in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 Atmosphäre bis zur Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff
durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das
PiItrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 7,94 g 9a,11a-Dihydroxy-1
5-(2'-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-13 trans-prostencarbonsäure
in Form eines schwach gelben Öles (Ausbeute 98 56) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden.
309648/1182
IR-Spektrum (Fliissigkeitsfilm):
3400, 2930,- 2850, - 2300, 1710, 1455, H40,
1380, 1250, 1205, 1180, 1120, 1080, 1025, 980 cm"1
HMR-Spektrum (in 5
6 5,6 - 5,3 (m), 5,3 - 4,8(breitess), 4,8 - 4,5 (m), 4,4 - 3,2 (m), 1,0 - 0,7 (t)
6 5,6 - 5,3 (m), 5,3 - 4,8(breitess), 4,8 - 4,5 (m), 4,4 - 3,2 (m), 1,0 - 0,7 (t)
Dürmschichtchromatographie (Chloroform !Tetrahydrofuran :Essig-
säure 10:2:1):
. Rf =0,44
9a,11oc-Dihydroxy-1 5a-(2 !-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-13
trans-prostencarbonsäure
7,5g 9a,11a-Dihydroxy~15a-(2 *-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-5-cia,13
trans-prostadiencarbonsäure wurden in 100 ml Methanol gelöst und dies wurde zu einer Lösung zugegeben, welche
durch Suspension von 920 mg 5-prozentiger Palladiumkohle in 150 ml Methanol und Verdrängen bzw. Ersatz mit Wasserstoff
hergestellt wurde. Die katalytische Reduktion wurde bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck
von 1 Atmosphäre bis zur Absorption der theoretischen Menge Wasserstoffs durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert
und das Piltrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 7 »28 g 9a,
11 cc-Dihydroxy-1 5oc-(2 !-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-13-trans-prostencarbonsäure
in Form eines farblosen Öles (Ausbeute 97 1°) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten
wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3350, 2950 - 2850, - 2250, 1710, I46O, 1440,
1380, 1245, 1200, 1180, 1120,1080, 1025, 980 cm"1
30984871182
HMR-Spektrum (in CDCl5):
δ 5,6 - 5,4 (m), 5,4 - 5,0(breitess), 4,9 4,5
(m), 4,3 -. 3,2 (m), 1,03 - 0,68 (m) .
Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Tetrahydrofuran:Essig-
säure =10:2:1): Rf = 0,43
9α,11a-Dihydroxy-15α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-16(S)-methyl-13
trans-prostencarbonsäure
9,5g 9α,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-16(S)-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarbonsäure wurden in 90 ml Methanol gelöst und dies wurde zu einer Lösung zugegeben, welche
durch Suspendieren von 1,19g 5-prozentiger Palladiumkohle
in 200 ml Methanol und durch Verdrängen bzw. Ersatz mit Wasserstoff hergestellt wurde. Die katalytisch^ Reduktion wurde bei
Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck
von 1 Atmosphäre bis zur Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und
das Piltrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 9,4 g 9a,11a-Dihydroxy-1
5a-(2 '-tetrahydropyranyloxy )-16-(S)-methy 1-13 transprostencarbonsäure
in Form eines farblosen Öles (Ausbeute 99 #) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden.
IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm):
3350, 2950 - 2350, - 2250, 1710, 1455, 1440, 1380, 1245, 1200, 1180, 1125, 1075, 1025, 980 cm"1
HMR-Spektrum (in CDCl5):
δ 5,6 - 5,4 (m), 5,4 - 5,0(breitess), 4,9 - 4,5 (m),
4,3 - 3,2 (m), 1,05 - 0,7 (m)
DünnschichtChromatographie (Chloroform:TetrahydrofuranEssigsäure
=
309848/1182
Rf = 0,44: säure = 10 : 2 : 1):
Bezugsbeispiel 20.
9α,11a-Dihydroxy-15a-(2·-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-13
trans-prostencarbonsäure
5,2 g 9a,11a-Dihydroxy-15a-(2f-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarbonsäure wurden in 50 ml Methanol
gelöst und dies wurde zu einer Lösung zugegeben, welche durch Suspension von 650 mg 5-prozentiger Palladiumkohle in 150 ml
Methanol und durch Verdrängen bzw. Ersatz mit Wasserstoff hergestellt wurde. Die katalytische Reduktion wurde bei Zimmertemperatur
in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von
1 Atmosphäre bis zur Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das
Piltrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei 5,15 g 9a,11a-Dihydroxy-1
5a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-13 trans-prostencarbonsäure
in Form eines farblosen Öles (Ausbeute 99 %)
mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden.
mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3350, 2950 - 2850, - 2300, 1710, 1460, 1440,
1380, 1250, 1200, 1180, 1125, 1075, 1020, 98.0 cm"*1
1380, 1250, 1200, 1180, 1125, 1075, 1020, 98.0 cm"*1
MMR-Spektrum (in CDCl-): . '
δ 5,6 - 5,35 (m), 5,2 - 4,85 (breites s), 4,85 - 4,5 (m)
4,3 - 3,2 (m), 1,03 - 0,7 (m)
4,3 - 3,2 (m), 1,03 - 0,7 (m)
Dünnschichtchromatographie (Chloroform:Te"fcrakydrofuran:Essigsäure
= 10 : 2 : 1):
Rf = 0,43 ■··■'·■ · ' ■-
Rf = 0,43 ■··■'·■ · ' ■-
Beispiel t - A .
9a-Hydroxy-11-oxo-1 5a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-5 eis,13 transprostadiencarbonsäure
7,1 g 9a,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-5 eis,
13 trans-prostadiencarbonsäure wurden in 350 ml Aceton gelöst.
13 trans-prostadiencarbonsäure wurden in 350 ml Aceton gelöst.
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Nach dem Kühlen auf -25°C wurden 7,5 ml Jones Reagens
(26,7 g Chromtrioxyd und 23 ml Schwefelsäure wurden in Wasser auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gelöst) tropfenweise zugegeben
und es wurde 10Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Dieser
Lösung wurden 3 ml Isopropy!alkohol zugegeben und dann wurde mit
2 1 Äther verdünnt, mit Wasser und gesättigter Katriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 6,1 g des Rohproduktes erhalten
wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Äthylacetat /Cyclohexan (3 : 2)-Gemisches
gereinigt, wobei 5,1 g des Gemisches des 15-Tetrahydropyranylathers
von PGD« und 15-Tetrahydropyranyläthers von
erhalten wurden (Ausbeute 72 ?6).
Obwohl die vorstehenden beiden Verbindungen durch diese Säulen chromatogrphie getrennt werden können, ist die Trennung von PG
und PGE2 nach der Hydrolyse leichter als die vorstehende Trennung.
Daher wurde die folgende Reaktion mit dem Gemisch durchgeführt.
Zum Zwecke der Bestätigung der Struktur wurde das erwähnte Gemisch
nach der erwähnten Säulenchromatographie unter strengen Bedingungen getrennt, wobei reine 9a-Hydroxy-11-oxo-15a-(2ftetrahydropyranyloxy)-5
eis, 13 trans-prostadiencarbonsäure als schwach gelbes Öl mit folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurde. .
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3650-3300, 3250-2300, 1740, 1705, 1455, 1450, 1400, 1390, 1240, 1200, 1190, 1160,
1135, 1105, 1030, 1020, 980 cm""1 , -. -
NMR-Spektrum (in CDCl5): ;
δ 6,7 - 6,0 (breites s), 5,6 -.5,1 (m), 4,78 (m),
4,2 - 3,3 (m), 2,6 (d), 2,18 (d), 1,8 - 1,5 (m), 1,45 - 1,05 (m), 0,87 (t)
309848/1182
eingegangen m.JA^2. 232J127
Dünnschicht Chromatographie (Chloroform ; !!tetrahydrofuran ι Essig-
■}; ■■■ -/-t\·. .v., /säure = 10 : 2 : 1): ..
Rf = 0,65 .■'■>'. '■■ '
Beispiel V-B . . .
9α, 15a~Dihydroxy-1 1-oxo-5 eis, 13 trans-prostadiencarbonsäure
2,2g des Gemisches,vrelehes nach den in Beispiel 1 - A' angegebenen
Verfahren hergestellt wurde, wurde in 50 ml eines Gemisches
- aus Essigsäure, Wasser und Setrahydrofuran (65 : .55 : 10) gelöst.
ITach dem Rühren während einer Stunde "bei 4O0C wurde die
Lösung in 150 ml Eiswasser gegeben» Es wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridl-öBung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 2^Og des Rohproduktes erhalten wur-
■ den, Das Rohprodukt wurde durch Saulenchromatographie an Kieselgel
unter Verwendung eines Gemisches aus Ithylacetat und
Cyclohexan (2:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 935 mg
reines PGDp (Ausbeute 52,6 ^) in IOrm von weißen Kristallen mit
■einem Schmelzpunkt von 68 bis 700G erhalten wurden; es besaß
folgende physikalische Eigenschaften.
IR-Spektrum (KBr-Preßling): . ;
■ 3430, 3320, 3000, 2950, 2920, 2850, - 2400, ! 1725, 1700, 1450, 1425, 1405, 1360, 1340,
1320, 1285, 1260, 1200, 1160, ■ 1080, . 1035, '· ;··-·/·
1000, 970, 945, 900, 750 cm~1 . '
HMR-Spektrum (in CDCl5): ■ · -.: ...;·. . .· .· · ■--.·· -.,-·· ...·
.. δ 5,7 - 5,35. (m), 5,35 - 4,80 (breites s), 4,48 (d)',
; 4,25 .- 3,95 (m), 2,93·- 2,7(d.-.d),. 2,5 - .. (', . · ....
2,37 (m), 2,37-2,20 (m), 2,15 (d), 1,85- ; 1,43 (m), 1,43 - 1,10 (m), 0,88 (t) f
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Dünnschichtchromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
80 : 20 ι 2): Rf - 0,26
Wenn weiterhin Äthylacetat als Eluierungsmittel bei der Säulenchromatographie
verwendet wurde, wurden 368 mg PGEp (Ausbeute 21 ^) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 65
bis 67°C erhalten. Das Verhalten dieses PGE2 im IR-Spektrum,
NMR-Spektrum, bei der Dünnschichtchromatographie und bei den
biologischen Aktivitäten war in völliger Übereinstimmung mit· denjenigen von natürlichem PGEp.
Dünnschichtchromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
80 : 20 : 2): Rf = 0,13
Beispiel 2 - A
9a-Hydroxy-11-OXO-1 5oc-(2 f-tetrahydropyranyloxy)-13 trans-prostencarbonsäure
(PGDn)
2,0 g 9a,11a-Dihydroxy-15«-(2'-tetrahydropyranyloxy)-13 transprostencarbonsäure
wurden mit Jones-Reagens in der im Beispiel 1 - A beschriebenen Weise behandelt und durch Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt, wobei 1,35 g des Gemisches aus 15-Tetrahydropyranyläther von PGD^ und 15-Tetrahydropyranyläther
von PGE. (Ausbeute 67 i°) erhalten wurden.
Zum Zwecke der Strukturbestätigung wurde ein Teil des Gemisches wiederum durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei reine
9oc-Hydroxy-11-oxo-1 5oc-(2 !-tetrahydrcpyranyloxy)-13 trans-prostencarbonsäure
in Form eines schwach gelben Öles mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde. '
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3650 - 3300, 3250 - 2300, 1740, 1705, 1455, 1450, 1400, 1385, 1240, 1200, 1190, 1160,
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1135, 1105, 1080, 1020, 980 cm"1
KMR-Spektrum (in
δ 6,7 - 6,0 (breites s), 5,58 - 5,14 (m),. 4,78 (m),
4,2 - 3,3 (m), 2,6 (d), 2,18 (d), 1,8,- 1,46 (m),
1,45 - 1,03 (m), 0,86 (t)
Dünnschichtchromatographie (Chloroform : Tetrahydrofuran : Essigsäure
=10:2:1): Rf = 0,68
Beispiel 2 - B
9a,15a-Dihydroxy-11-oxo-13 trans-prostencarbonsäure (PGD1)
1,358 g des. nach den im Beispiel 2 - A beschriebenen Verfahren erhaltenen Gemisches wurden in derselben Weise wie in Beispiel
- B angegeben, behandelt, wobei 468 mg PGD1 (Ausbeute 43 $)
und 207 mg PGE1 (Ausbeute 19 fo) erhalten wurde.
Die physikalischen Eigenschaften von PGD1 sind wie folgt:
IR-Spektrum (KBr-Preßling):
3600 - 3200, 3000 - 2500, 1730, 1700, 1460,' 1400, 1360, 1320, 1280, 1255, 1220, 1180,
1160, 1115, 1110, 1080, 1020, 980, 975 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3):
δ 5,70 - 5,45 (m), 5,30 - 4,80 (breites s) 4,47 (d),
4,17 - 3,90 (m), 2,93 - 2,70 (d - d), 2,50 - 2,37 (m),
2,37 - 2,23 (m), 2,15 (d), 1,80 - 1,43 (m), 1,43 - 1,10 (m), 0,88 (t) ·
DünnschichtChromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
80 : 20 : 2): Rf = 0,27
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Das Verhalten von PGE.. im IR-Spektrum, NMR-Spektrum, hei der
Dünnschichtchromatographie und die "biologischen Aktivitäten waim
in völliger Übereinstimmung mit denjenigen von natürlichem PGE...
Dünnschichtchromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =.
80 : 20 : 2): Rf = 0,13
9a,15-Dihydroxy-11-oxo-15-methyl-5 eis, 13 trans-prostadienearbonsäure
(15-Methyl-PGD2)
5 g 9a,11a-Dihydroxy-15-(2'-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarhonsäure wurden in 230 ml Aceton
gelöst. Nach dem Kühlen auf -250C wurden 5,3 ml Jones-Reagens
(vgl. Beispiel 1 - A) tropfenweise zugegeben und es wurde 10 Minuten bei etwa -20 bis -30°C gerührt. Zu dieser Lösung wurden
2 ml Isopropylalkohol zugegeben und es wurde dann mit 1,51
Äther verdünnt. Anschließend wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan/
Äthylacetat (2 : 3) gereinigt, wobei 3,2 g des Gemisches aus 15-Tetrahydropyranyläther von 15-Methyl-PGDp und 15-Tetrahydropyranylather
von 15-Methyl-PGE2 (Ausbeute 64 i°) erhalten wurden.
Anschließend wurden 3,2 g des vorstehenden Gemisches in 75 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65
: 35 : 10) gelöst und es wurde 1 Stunde bei 400C gerührt. Dann
wurde die Lösung zu 300 ml Eiswasser gegeben. Es wurde an- i
schließend mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylaeetat/Cyclohexan
(2 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,22 g reines 15-Methyl-PGD2 (Ausbeute 47 #) mit den folgenden physi-
309848/1182
• - 34 - '
kaiischen Eigenschaften erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3420, 2960 - 2850, - 2400, 1735, 1705, 1450,
1405, 1375, 1240, 1180, 1160, 1040, 975 cm"1
NMR-Spektrum ( in CDCl5):
δ 5,72 - 5,34 (m), 5,16 - 4,70 (breites s), 4,56 - 4,38 (m), 4,25 - 3,92 (m), 2,73 (d - d),
1,00 - 0,70 (t)
Dünnschichtchromatographie (Benzol : Dioxan*: Essigsäure =
80 : 20 : 2): Rf = 0,26
Venn weiterhin Äthylacetat als Eluierungsmittel bei der Säulenchromatographie
verwendet wird, werden 468 mg 1 5-Methy 1-PG-E2
erhalten (Ausbeute 18 $).
DünnschichtChromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
80 : 20 : 2): Rf = 0,14
9a,15a-Dihydroxy-11-0X0-16(R)-methyl-5 eis,13 trans-prostadiencarbonsäure
(16(R)-Methy1-PGD2)
6,65 g 9a,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-5
eis,13 trans-prostadiencarbonsäure wurden in 300 ml Aceton gelöst und dann mit 7,0 ml Jones-Reagens (vgl. Beispiel
1 - A) während 15 Minuten bei -20 bis -300C oxydiert. Die lösung
wurde nach den im Beispiel 3 angegebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 4,72 g des Gemisches aus 15-Tetrahydropyranyläther
von 16(R)-Methyl-PGD2 und 15-Tetrahydropyranylather
von 16(R)-Methyl-PGE2 (Ausbeute 71 #) erhalten wurden.
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Anschließend wurden 4»72 g des vorstehenden Gemisches in 100 ml
eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) während 1 Stunde bei 400C hydrolisiert und dann nach
den im Beispiel 3 angegebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 1,50 g 16-(R)-Methyl-PGDp und 720 mg 16(R)-Methyl-
C.
PGEp (Gesamtausbeute 58 $>) erhalten wurden.
IR-Spektrum von 16(R)-Methyl-PGD2 (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2960 - 2850, - 2300, 1740, 1710, 1460, 1405, 1380, 1245, 1175, 1160, 1040, 980 cm"1
HMR-Spektrum von 16(R)-Methyl-PGD2 (in CDC1~):
δ 5,68 - 5,35 (m), 5,05 - 4,55 (breites s), 4,55 - 4,39 (m), 4,25 -3,90 (m),
2,74 (d - d), 1,03 - 0,72 (m)
2,74 (d - d), 1,03 - 0,72 (m)
DünnschichtChromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
. 80 : 20 : 2): 16(R)-Methy1-PGD2 Rf = 0,28
16(R)-Methyl-PGE2 Rf = 0,13
16(R)-Methyl-PGE2 Rf = 0,13
9a, 1 5oc-Dihydroxy-11-0X0-1 6(S)-methy 1-5 eis,13 trans-prostadiencarbonsäure
(16(S)-Methy1-PGD2)
9,15 g 9 a,11a,-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxyj-ieisj-
^ eis,13 trans-prostadiencarbonsäure wurden in 300 ml
Äther gelöst. Fach dem Kühlen auf O0C wurden 300 ml einer
Chromsäurelösung (hergestellt durch Lösen von 2,75 g CrO,,
14,5 g MnSO.·Η20 und 3,1 ml H2SO. in 65 ml Wasser) zugegeben . "
und es wurde 40 Minuten bei etwa 0 bis 50C gerührt. Dann wurden
3-ml Isopropylalkohol zugegeben. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat extrahiert, zu der vorherigen Ätherschicht
zugegeben, es wurde gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kie-
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selgel unter Verwendung eines Gemisches aus Cyelohexan und
Äthylacetat (2:3) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 4,85 g eines Gemisches aus 15-Tetrahydropyranylather von 16(S)-Methyl-PGD2
und 15-Teträhydropyranyläther von 16(S)-Methy1-PGE2 (Gesamtausbeute 53 $) erhalten wurden.
Anschliei3end wurden 4»85 g des vorstehenden Gemisches in 100 ml
eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 J 35 ϊ 10) während einer Stunde hei 40 C hydrolisiert und
dann nach den im Beispiel 3 angegebenen Methoden naehbehandelt und gereinigt, wobei 1,75 g 16(S)-Methy1-PGD2 und 780 mg 16(S)-Methyl-PGE2
(Gesamtausbeute 64 $>) erhalten wurden.
IR-Spektrum von 16(S)-Methyl-PGD2 (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2960 - 2850, - 2300, 1735, 1710, 1460, 1405, 1380, 1245, 1175, 1160, 1035, 980 cnT1
NMR-Spektrum von 16(s)-Methyl-PGD2 (in GDGl3):
δ 5,68 - 5,50 (m), 5,50 - 5,10 (breites s), 4,55 4,39 (m), 4,25 - 3,90 (m), 2,74 (d - d), 1,03 - 0,72 (m)
Dünnschichtchromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
80 : 20 : 2):
16(S)-Methy1-PGD2 Rf = 0,27
16(S)-Methy1-PGE2 Rf = 0,13
16(S)-Methy1-PGE2 Rf = 0,13
9ay1 5a-Dihydroxy-11-oxo-17-meth.y 1-5 eis,13 trans-prostadiencarbonsäure
(17-Methy1-
5,5 g 9'cc, 11 a-Dihydroxy-1 5a-(2'-tetrahydropyranyloxy )-17-methyI
-5 eis,13 trans-prostadiencarbonsäure wurden in 250 ml Aceton
gelöst und dann mit 6,OmI Jones-Reagens (vgl. Beispiel 1-A.)
während 15 Minuten bei -20 bis -300C oxydiert. Die lösung wurde
nach den in Beispiel 3 angegebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 3,47 g des Gemisches aus 15—Tetrahydro-
309848/1182
pyranylather von 17-Methy1-PGD2 und 15-Tetrahydropyranylather
von 17-Methyl-PGEp (Ausbeute 63 #) erhalten wurden.
Anschließend wurden 3,47 g des vorstehenden Gemisches in 80 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65 :
35 : 10) während 1 Stunde bei 400C hydrolysiert und dann nach
den im Beispiel 3 angegebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 1,356 g 17-Methyl-PGD2 und 520 mg 17-Methyl-PGE2
(Gesamtausbeute 58 5^) erhalten wurden.
IR-Spektrum von 17-Methyl-PGI»2 (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2960 - 2850, - 2300, 1735, 1710, 1460, 1405, 1380, 1240, 1180, 1160, 1040, 980 cm"1
NMR-Spektrum von 17-Methyl-PGD2 (in CDCl5):
δ 5,70 - 5,32 (m), 5,32 - 4,90 (breites s), 4,58 4,35 (m), 4,25 - 3,88 (m), 2,74 (d - d), 1,03 - 0,68 (m)
Dünnschiehtchromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
80 : 20 : 2):
17-Methy1-PGD2 Rf = 0,29
17-Methyl-PGE2 Rf = 0,15
17-Methyl-PGE2 Rf = 0,15
9a,15-Dihydroxy-11-oxo-15-methyl-13 trans-prostencarbonsäure
(15-Methyl-IGD.,)
7,5 g 9α, 11a-Dihydroxy-15- ( 2'-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-13
trans-prostencarbonsäure wurden in 350 ml Aceton gelöst und dann mit 8,0 ml Jones-Reagens (vgl.'Beispiel 1 - A) während
15 Minuten bei -20 bis -300C oxydiert. Die Lösung wurde nach
den in Beispiel 3 angegebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 5/2 g des Gemisches aus 1 5-Tetrahydropyranyläther
von 1 5-Methyl-PGD.j und 1 5-Tetrahydropyrany läther von 1 5-Methyl-PGE.
(Ausbeute 67 #) erhalten wurden. !
309848/1182
Anschließend wurden 5,0 g des vorstehenden Gemisches in 110 ml
eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und !Tetrahydrofuran (65 : 35 : 10) während 1 Stunde bei 400C hydrolysiert und dann nach
den in Beispiel 3 beschriebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 1,70 g 15-Methyl-PGD1 und 780 mg 1 5-Methyl-PGE.,
(Gesamtausbeute 61 $) erhalten wurden,
IR-Spektrum von 15-Methyl-PGD.j (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2960 - 2850, - 2300, 1740, 1710, 1460,
1410, 1380, 1245, 1180, 1160, 1045, 985 cm"1
3400, 2960 - 2850, - 2300, 1740, 1710, 1460,
1410, 1380, 1245, 1180, 1160, 1045, 985 cm"1
HMR-Spektrum von 15-Methy1-PGD1 (in CDCl5):
δ 5,75 - 5,50 (m), 5,45 - 5,00 (breites s),
4,63 - 4,38 (m), 4,25 - 3,86 (m), 2,75 (d - d),
1,03 - 0,75 (t)
δ 5,75 - 5,50 (m), 5,45 - 5,00 (breites s),
4,63 - 4,38 (m), 4,25 - 3,86 (m), 2,75 (d - d),
1,03 - 0,75 (t)
Dünnschichtchromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
80 : 20 : 2):
15-Methyl-PGD., Rf = 0,27
1 5-Methyl-PGE.j Rf = 0,13
1 5-Methyl-PGE.j Rf = 0,13
9a, 1 5a-Dihydroxy-11 -oxo-16(R)-methyl-13 trans-prostencarbonsäure
(16(R)-Me^yI-PGD1)
6,80 g 9a,11a-Dihydroxy-15a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl—13
trans-prostencarbonsäure wurden in 300 ml Aceton
gelöst und dann mit 7,2 ml Jones-Reagens (vgl. Beispiel 1 - A) während 15 Minuten bei -20 bis -30 C oxydiert. Die Lösung wurde nach den in Beispiel 3 beschriebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 4,0 g des Gemisches aus 15-Tetrahydropyranyläther von 16(R)-Methyl-PGD1 und 15-Tetrahydropyranyläther von 16(R)-Methyl-PGE1 (Ausbeute 59 ^) erhalten wurden.
gelöst und dann mit 7,2 ml Jones-Reagens (vgl. Beispiel 1 - A) während 15 Minuten bei -20 bis -30 C oxydiert. Die Lösung wurde nach den in Beispiel 3 beschriebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 4,0 g des Gemisches aus 15-Tetrahydropyranyläther von 16(R)-Methyl-PGD1 und 15-Tetrahydropyranyläther von 16(R)-Methyl-PGE1 (Ausbeute 59 ^) erhalten wurden.
Anschließend wurden 4,0 g des vorstehenden Gemisches in 90 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65
309848/1182
: 35 : 10) während 1 Stunde bei 400C hydrolysiert und dann nach
den im Beispiel 3 beschriebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 1,306 g 16(R)-Me^yI-PGD1 und 450 mg 16(R)-Methyl-PGE..
(Gesamtausbeute 54 $) erhalten wurden.
IR-Spektrum von 16(R)-Me^yI-PGD1 (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2960 - 2850, - 2300, 1735, 1705, 1455,
1375, 1240, 1180, 1160, 1040, 980 cm"1
3400, 2960 - 2850, - 2300, 1735, 1705, 1455,
1375, 1240, 1180, 1160, 1040, 980 cm"1
NMR-Spektrum von 16(R)-Me^yI-PGD1 (in CDCl3):
δ 5,72 - 5,52 (m), 5,52 - 5,10 (breites s),
4,62 - 4,42 (m), 4,24 - 3,96 (m), 2,74 (d - d),
1,00 - 0,70 (m)
δ 5,72 - 5,52 (m), 5,52 - 5,10 (breites s),
4,62 - 4,42 (m), 4,24 - 3,96 (m), 2,74 (d - d),
1,00 - 0,70 (m)
Dünnschichtchromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
80 : 20 : 2):
Rf = 0,29
Rf = 0,14
Rf = 0,29
Rf = 0,14
9a,15a-Dihydroxy-1I-OXO-I6(S)-methyl-13 trans-prostencarbonsäure
(16(S)-Methyl-PGD1)
8,5 g 9a,11oc-Dihydroxy-15oc-(2 l-tetrahydropyranyloxy)-16(S)-methyl-13
trans-prostencarbonsäure wurden in 280 ml Äther gelöst und dann mit 280 ml Chromsäure (vgl. Beispiel 5) während
45 Minuten bei etwa 0 bis 50C oxydiert. Die lösung wurde nach
den in Beispiel 5 beschriebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 4,08 g des Gemisches aus 15-Tetrahydropyranyläther
von 16(S)-Methyl-PGD1 und 15-Tetrahydropyranyläther von
16(S)-Me^yI-PGE1 (Ausbeute 48 #) erhalten wurden.
Anschließend wurden 4,0 g des vorstehenden Gemisches in 90 ml eines Gemisches aus Essigsäure, V/asser und Tetrahydrofuran
(65 : 35 : 10) während 1 Stunde bei 4O0C hydrolysiert und dann nach den in Beispiel 3 beschriebenen Methoden nachbehandelt
(65 : 35 : 10) während 1 Stunde bei 4O0C hydrolysiert und dann nach den in Beispiel 3 beschriebenen Methoden nachbehandelt
309848/1182
-. 40 -
und gereinigt, wobei 1,45 g 16(S)-Me^yI-PGD1 und 630 mg 16(S)·
Methyl-PGE.] (Gesamtausbeute 64 #) erhalten wurden.
IR-Spektrum von 16(S)-Me^yI-PGD1 (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2960 - 2850, - 2300, 1735, 1705, 1455, 1380, 1240, 1180, 1160, 1040, 980 cm"1
NMR-Spektrum von 16(S)-Me^yI-PGD1 (in CDCl5):
6 5,72 - 5,50 (m), 5,25 - 4,80 (breites s),
4,63 - 4,42 (m), 4,24 - 3,94 (m), 2,74 (d - d), 1,00 - 0,72 (m)
Dünnschichtchromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure «
80 : 20 : 2):
16(S)-Me^yI-PGD1 Rf = 0,29
Rf = 0,14
9a,15a-Dihydroxy-11-oxo-17-methyl-13 trans-prostencarbonrsäure
(17-Methyl-PGD.,)
5,0 g 9a,11a-Dihydroxy-l5a-(2r-tetrahydropyranlyoxy)-17-methyl-13
trans-prostencarbonsäure wurden in 220 ml Aceton gelöst und dann mit 5,4 ml Jones-Reagens (vgl. Beispiel 1 - A) während
15 Minuten bei -20 bis -30°C oxydiert. Die Lösung wurde nach
den in Beispiel 3 angegebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 3,25 g des Gemisches aus 15-Tetrahydropyranyläther
von 17-Methyl-PGD1 und 15-Tetrahydropyranylather von
17-Methy 1-PGE1 (Ausbeute 65 $>) erhalten wurden.
Anschließend wurden 3,2 g des vorstehenden Gemisches in 75 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(65 : 35 : 10) während 1 Stunde bei 400C hydrolysiert und dann
nach den in Beispiel 3 beschriebenen Methoden nachbehandelt und gereinigt, wobei 1,128 g 17-Methyl-PGD.j und 433 mg 17-Methyl-PGE1
(Ge samt ausbeute 60 <f) erhalten wurden.
309848/1182
IR-Spektrum von 17-Methyl-PGD.j (Flüssigkeitsf ilm) :
3430, 2960 - 2850, - 2350, 1740, 1710, 1460, 1405, 1380, 1245, 1180, 1160, 1045, 980 cm""1
NMR-Spektrom von" 17-Methy1-PGD1 (in CDCl5):
δ 5,74 - 5,53 (m), 5,30 - 4,85 (breites s), 4,60 - 4,36 (m), 4,25 - 3,85 (m), 2,75 (d - d),
1,03 - 0,70 (m)
Dünnschichtchromatographie (Benzol : Dioxan : Essigsäure =
80 : 20 : 2):
17-Methy1-PGD1 Rf = 0,28
17-Methy1-PGE1 Rf = 0,13
17-Methy1-PGE1 Rf = 0,13
309848/1182
Claims (24)
- Patentansprüche1Λ Verbindungen der allgemeinen FormelOHA,/v\„worin X -CHpCH2- oder cis-CH=CH- bedeutet, eines oder zwei von IL , Rp und R, den Methylrest bedeutet und die übrigen Wasserstoff bedeuten und λλλ. die Verknüpfung der Hydroxylgruppe in α- und/oder ß-Konfiguration am C-15 Kohlenstoffatom angibt.
- 2. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 15-Methyl-PGD^.
- 3. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 15-Methyl-PGD2.
- 4. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 16 (R)-
- 5. Als Verbindung gemäß Anspruch^ 16(R)-Methy 1-2
- 6. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 16(S)-Methyl-PGD.j.
- 7. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 16(S)-Methyl-PGD
- 8. Als Verbindung gemäß Anspruch Ί 17-Methyl-PGP1.
- 9. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 17-Methyl-PGD2.
- 10. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 15,16-Dimethyl-PGD.j309848/1182
- 11. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 15,16-Dimethyl-PGDp
- 12. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 15,17-Dimethy1-
- 13. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 15,17-Dimethyl-PGD2
- 14. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 16,17-Dimethyl-PGD.j
- 15. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 16,1T-
- 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelOH/\x/V\R.2COOHOH R3worin X, R1, R2 u21^ ^ sowie αλα, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man den Hydroxyrest in 11-Stellung einer Verbindung der FormelOHworin X, R1, R2 und R, und sw\ die vorstehende Bedeutung haben und THP den 2-Tetrahydropyranylrest bedeutet, oxydiert und die erhaltene Verbindung der Formel3098A8/11822323727hydrolysiert.
- 17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß -IL, Rp und R, jeweils Wasserstoff bedeuten.
- 18. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation des 11-Hydroxyrestes zur Oxogruppe mit einem selektiven Oxydationsmittel unter milden Bedingungen durchgeführt wird.
- 19. Verfahren gemäß Anspruch 16-, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure oder verdünnter Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird.
- 20. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse mit der 15-Tetrahydropyranyloxyprostaglandin D-Verbindung in einem wasser-mischbaren organischen lösungsmittel durchgeführt wird.
- 21. Verfahren gernäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur unterhalb 45 C durchgeführt wird.
- 22. Eine Cyclodextrin-Clathratverbindung einer Verbindung
gemäß Anspruch 1.309848/1182 - 23. Verbindungen der Formelworin R1, R2» Rx und X und /v^u> die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R. H oder, einen geradkettigen oder verzweig Alkylrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 24. Verbindungen der FormelOH R3CH2OHworin R^, ^* R* und X und λ/λλ_- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
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| DE2939602A1 (de) * | 1979-09-29 | 1981-04-16 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Hydraulisches mehrkreisbremssystem |
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