DE2305508A1 - Cyclopentanderivate - Google Patents

Cyclopentanderivate

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DE2305508A1
DE2305508A1 DE2305508A DE2305508A DE2305508A1 DE 2305508 A1 DE2305508 A1 DE 2305508A1 DE 2305508 A DE2305508 A DE 2305508A DE 2305508 A DE2305508 A DE 2305508A DE 2305508 A1 DE2305508 A1 DE 2305508A1
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alkyl
radicals
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Edward Douglas Brown
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. H. FINCKE D I PL.-I NG. H. BOHR DIPL.- ING. S. STAEGER
Fernruf: '2S 60 «Ο Telegromnii: Claims München Postscheckkonto: München 27044
Bankverbindung Bayer. Vereinsbank Mündtee, Konto £20404
mopp.no. 2310'5 - Dr.E/P
Bitt« in der Antwort angeben
ICI Case PH.24723
a München β. 5 # Februar 1973
Müllerjtraße 31
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED London, Großbritannien
Cyclopentanderivate
Priorität: 4. Februar 1972 - G-roßbritannien .
Die Erfindung bezieht sich, auf Cyclopentanderivate, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Prostaglandinen und prostaglandinartigen Verbindungen sind, welche brauchbare pharmalogische Eigenschaften besitzen. Bei einer bekannten Synthese von Prostaglandinen und prostaglandinartigen Verbindungen bestehen die Anfangsstufen der Synthese aus den folgenden:
309832/1 180
a) Zusatz von Thalliumcyclopentadienid zu Chloronethyl-benzyläther," wobei 5-Benzyl-0xymethyl-1, ^-cyclopentadien I er-
- halten wird, welcb.es .
b) einer Diels-Alder-Reaktion mit 2-Ch.loroacryloyl-ch.loridunterworfen wirai
c) Bas auf diese Weise erhaltene bicyclische Säurechlorid II, wird in das entsprechende Äcylazid übergeführt, welches "beim Erhitzen eine Curtius-Umlagerung in das Isocyanat erfährt. Das Isocyanat wird hydrolysiert, wobei das bicyclische Keton III erhalten'wird, welches
d) äer Baeyer-Villiger—Oxidation in ein bicyclisches Lacton IV unterworfen wird.
e) Bas Lacton.wird verseift und Jodiert, wobei umgelagertes Jodo-lacton V erhalten, wird, welches
f) mit p-Phenylbenzoyl-chlorid acyliert wird, worauf das gebildete Acyloxy—lacton YT
g) fiejodiert wird, wobei das Benzyloxymethyl-lacton VII erhalten wird. ■ -"
h) Das"Benzyloxymethyl-lacton VII wird in das Hydroxy-methyl-
lacton VIII hydrogenolysiert, welches i) in das Aldehyd-lacton TK oxidiert wird, das in-üblicher ¥eise in ein Prostaglandin oder in eine prostaglandinartige Verbindung übergeführt wird.
Diese bekannte Reaktionsfolge ist für die Herstellung· von : Prostaglandinen und prostaglandinartigen Verbindungen im. großen Maßstab aus verschiedenen Gründen ungeeignet. Die wichtigeren Gründe sind:
1) Die Mo'twendigkeit der Rückgewinnung und Rückführung des Thalliums sowie seine Toxizität machen die Verwendung von thallium in großem Maßstab unerwünscht;
2) die niedrige Temperatur von -220C, bei der das Thalliumcyclopentadienid mit OWLoromethyl-benzyl-äther alkyliert wird, ist unzweckmäßig und für die Herstellung im großen
30S832/1180
Maßstab unwirtschaftlich;
3) die Anwesenheit von karzinogenem Bis-(chloromethyl)äther als Verunreinigung in Chloromethyl-benzyl-äther macht diese Verbindung für die Verwendung bei der Herstellung in großem Maßstab ungeeignet; und
4) die reduktive Debenzylierung des lactons VII erfordert
die Verwendung eines Palladiumkatalysators und eines
ο Wasserstoffdrucks von 3*15 kg/cm , welche beide für die Herstellung im großen Maßstab unerwünscht sind.
Bei einer Abwandlung dieser ersten Stufen dieses Verfahrens, welche in der deutschen Patentanmeldung P 22 17 930.2 beschrieben ist, und welche diese Nachteile vermeidet, wird ein i-Acetoxyfulven in einer Diels-Alder-Reaktion mit beispielsweise 2-Chloroacrylonitril umgesetzt, wobei das BicycL-o-· /2,2,1/hepten-derivat χ erhalten wird, welches in den anti-Aldehyd4" XI hydrolysiert wird, worauf dann der anti-Aldehyd entweder durch eine Säure oder in G-egenwart eines Amins in den syn-Aldehyd+ XII isomerislert wird. Der syn-Aldehyd XII wird mit Trimethyl-orthoformiat umgesetzt, wobei das Dimethylacetal entsteht, das bei Umsetzung mit 1 ^-Xylen-^, "■-·—diol, das entsprechende 1,2-Xylen-.\,v> f-diyl-acetal XIII ergibt.
Das Acetal XIII wird mit Kaliumhydroxid in Dirnethylsulfoxid in das Keton XIV hydrolysiert, welches der Baeyer-Villiger-Cxidation mit m-Chloroperbenzoesäure in das lacton XV unterworfen wird.
( "anti" bezieht sich auf einen Substituenten, der auf der entgegengesetzten Seite zum Brückenkopf der Doppelbindung liegt; und "syn" bezieht sich auf einen Substituenten, der auf der gleichen Seite des Brückenkopfs liegt.)
Das Lacton XV wird mit isFatriumhydroxyd verseift und mit Essigsäure neutralisiert, und das Produkt wird mit Kaliumtrijodid
309832/1 180 " ./.
3I ■·
L - φι j. vhc-v
Tl0+ PhGH2OCH2Cl
N/
Λ Τ
h.C. H. CO. O
VIII
ε.-4
behandelt, wobei ein Jodohydrin XVI entsteht, das mit p-Phenylbenzoyl-chlorid in den Ester XYII umgesetzt wird. Der Ester XVII wird mit Iributyl-zinn-hydrid behandelt, wobei das dekodierte lacton XVIII entsteht. Hydrogenolj/se desselben entfernt die Aeetalgruppierung, wobei der Aldehyd XIX entsteht (R = p-Phenylbenzoyl). Der Aldehyd XIX (R. = p-Phenylberzoyl) wird mit einem Phosphonat der Formel (CH^O)9P+O. C""H. CCR2 (worin CH:CH.CH(CH)R für eine Prostaglandin- oder eine prostaglandinartige Seitenkette mit 15 oder mehr Kohlenstoffatomen steht) umgesetzt wird, wobei ein ungesättigtes Keton XX entsteht, das mit Zink-borohydrid in ein Enol XXI reduziert wird. Die schützende p-Phenylbenzoylgruppe wird mit Kaliumcarbonat in Methanol entfernt, wobei das Diol XXIIa entsteht, das in üblicher Weise in ein Prostaglandin oder in eine prosatglandinartige Verbindung übergeführt wird, oder das in das Diol XXIIb hydriert wird, das in ähnlicher Weise umgewandelt wird.
Es wurde nunmehr gefunden, und hierin liegt die Erfindung, daji die Umwandlung des syn-Aldehyds XII in das Diol XXII beträchtlich dadurch verkürzt werden kann, daß man den Aldehyd XII direkt mit einem Phosphonatreagens der Formel (CK5O)2P+O.C"*H.COR umsetzt, wobei die Notwendigkeit entfällt, das Aldehyd als Acetal zu schützen, und wobei ein neues Jodohydrin-Schlüsselzwischenprodukt auftritt.
So wird also gemäß der Erfindung ein Cyclopentanderivat der Formel
X-CH(GH)R3 XXII:
3 09& > 2/-1 180
CH-OCOCH3 CHO
CHO E
/I
/L
XII ■ XIII
T=CH H, Y=CH
XIV XV
CH=T
CH=T
3 0 9 8 3 2/1 1 XVII
H1O
CH=T
ο:
XVIII
XIX
ο -
XX
XXI
CH(CK)R2
CE2O
XXII a) X = Trans-vinylen b) X = Äthylen .
3 0 9 £ < ? / 1 1 8 Q
vorgeschlagen, worin. X für ein Äthylen- oder ein trans-Vinylenradikal. steht, Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, und R für folgendes steht: Ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl- oder Alkeny!radikal mit 4 bis 10 Kohlenstoff-
i Λ
atomen; ein Radikal- der Formel -A .0R , worin A für ein Alkylenradikal mit 1 Ms 9 Kohlenstoffatomen steht und R "für ein Alkylradikal mit t "bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal mit 5 "bis 7 Kohlenstoffatomen steht, mit der Einschränkung, daß A und R gemeinsam nicht mehr als
2 10 Kohlenstoffatome enthalten; ein Radikal der Formel -A R ,
worin A für ein Alkylenradikal mit 2 oder 3' Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Alkylsubstituenten von jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, und R für ein Arylradikal steht, welches unsubstituiert ist oder welches durch Halogenatome, Nitroradikale, Alkyl-, Halogenoalkyl- oder Alkoxyradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit jeweils 1. bis 3 Köhlgnstöffatomen in jedem Alkyl substituiert istj oder ein Radikal der JOrmel -A^.A^,R , worin kr für ein Alkylenradikal mit ί bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das als Substituenten Hull, 1 oder
2 Alkylradikäl©-Mit jeweils t t±& 3 KOhleiiStoffatomen trägt,
A für ein Sauerstoff« oder Schwefelatom* ein äulfiny!radikal oder ein AlkyiimlUörädikäl mit Ms zu 4 Kohle,ns'töffatomen steht tmd R für ein Aryl-, Senzyl^ oder furfurylradikal steht, das gegebenerifalls durch Hydroxy-, iiitrö*· oder Phenylradikale, Halogenatome, Alkyl^j Alkenyl-,: Halogenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Aeylaminoradikale mit t bis- 4 Kohlenstoffatomen oder ein Bialkylaminöradikäl mit jeweils 1 bis
3 Kohlenstoffatomen irr jedem Alkyl substituiert; sein kann.
Ein geeigneter Wert für R^ ist, wenn es für ein Alkyl- oder Alkenylradikal mit 4 bis 1Ö Kohlenstoffaturnen steht, beispielsv/eise das n-ientyl-, n-Heptyl- oder cis-iPent-2-:enylradikal.
23055
-1
Ein geeigneter Wert für A , wenn es für ein Alkylenradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, ist ein derartiges geradkettiges Radikal, wie z.B. das Methylen-, Äthylen-, Triinethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenradikal, und ein geeigneter Wert für R ist "beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylradikal. Geeignete Werte für die Gruppe -A .OB. , v/orin A und R geiTieinsani nicht mehr als 10 Kohlenstoff atome enthalten, sind deshalb beispielsweise das n-Propoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Isobutoxymethyl-,, n-Pentyloxymethyl-, n-Hexyloxymethyl-, 2-n-Butoxyäthyl-, 3-n-Propoxypropyl-, 4-Äthoxybutyl- und 5-Iie thoxypentylradikal.
Ein geeigneter Wert für A ist das Äthylen-, Trimethylen-, 1-Hethyläthylen- A-CH(CH3).CH2-/, 1-Äthyläthylenf-CE(C2H5).CH2-/, 2-Methyläthylen- /^-CH2. CH (CH3)-/ oder 1,1-Diinethyläthylen-/-C(CH3)2.CH2-J Radikal, und ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Arylradikal steht, das gegebenenfalls substituiert ist, ist beispielsweise ein Phenyl- oder ein Haphthylradikal, das gegebenenfalls substituiert ist.
5 -
Geeignete Halogensubstituenten in R sind beispielsweise Chlor-, Brom- oder Fluoratome. Geeignete Alkyl- oder Alkoxysubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in R sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Athoxyradikale, und geeignete Halogenalkylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in R sind beispielsweise Chloroalkyl- oder Fluoroalky!radikale, wie z.B. Trifluoromethylradikale. Geeignete Dialkylaminosubstituenten in R sind beispielsweise Dialkylaninoradikale, worin die beiden Alkylradikale gleich sind, wie z.E. das Dirnethylaminoradikal. Geeignete substituierte Arylradikale sind deshalb beispielsweise Chlorophenyl-, Bromophenyl-, ?luorophenyl-, Chloronaphthy1-, Tolyl-, Trifluoromethylphenyl-, Äthoxyphenyl-, Nitrophenyl-, Dirnethylaminophenyl- und Tetrahydronaphthylradikale. Bevorzugte
3098 Ί2/1180
Arylradikale enthalten nicht mehr als zwei der oben definierten Substituenten. Spezielle Werte für R sind deshalb das Phenyl-, 2-liaphthyl-, 3- und 4-Chlorophenyl-, 2- und 4-?luorophenyl-,. 3,4-Dichlorophenyl- und 3-iPrifluoromethylphenylradikal.„ ;
Ein geeigneter Wert für A , wenn es für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das als Substituenten UuIl, 1 oder 2 Alkylradikäle mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen— oder Trimethylenradikal, das Null, 1 oder 2 Methylsubstituenten trägt, wie z.B. das Methylen-, Äthyliden-,- Isopropyliden- v und Trimethylenradikal. .
Ein geeigneter Viert für A , wenn es für ein Alky I en imino radikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise das Methyliminoradikal. ■
Ein geeigneter Wert für- R , wenn es für ein gegebenenfalls substituiertes Arylradikal steht, ist beispielsweise ein Phenyl- oder Sfaphthylradikal, das gegebenenfalls substituiert ist. Geeignete Halogenatomsubstituenten in R si id beispielsweise Chlor-, Brom- oder Fluoratome. Geeignete Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxysubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in R sind beispielsweise Methyl-, t-Butyl-, Allyl-> Methoxy- oder Allyloxyradikale. Geeignete Halogenalkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in. R sind beispielsweise Chloroalkyl— oder Pluoroalkylradikale, wie z.B. Trifltioro— methylradikale. Geeignete Dialkylaminoradikale, worin Alkyl jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und die Substituenten in R sein können, sind beispielsweise Dialkylaminoradikale, worin die beiden Alkyl.radikale gleich sind, wie^z.B. das Dirnethylaminoradikal. Geeignete substituierte Ärylradikale sind beispielsweise Chlorophenyl-, Chloronaphthyl-, Bromo-
309 832/ 1180
phenyl-, jTuorophenyl-, ToIy1-, XyIyI-, Methylnaphthyl-, t-3u.tylph.enyl-, Methylchlorophenyl-, Trifluoromethylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Kethoxyphenyl-, Methoxynaphthyl-, Biphenylyl-, Dinethylaminophenyl- und Tetrahydronaphtliy !radikale. Bevorzugte Arylradikale enthalten nicht mehr als zwei der oben definierten Substituenten. Besondere ¥erte für R sind deshalb das Phenyl-, Eenzyl-, Furfuryl-, 1-lTaphthyl-, 2-17aphthyl-, 2-, 3- iind 4-Chlorophenyl-, 4-Bromophenyl-, 2-, 3- und 4-51IuOrophenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Diehlorophenyl-, 2-, 3- und 4-Tolyl-, 2,3-, 3,4- und 3,5-Xylyl-, 4-t-3uty!phenyl-, 3-Allylphenyl-, 3—Srifluoromethylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl-, 4-3iphenylyl-, 3-Dimethylaininophenyl-, 2-Chloro-4-niethy!phenyl-, 1-Chloro-2-naphthyl-, 4-Chloro-2-naphthyl-, 6-Methyl-2-naphthyl-, 6-Hetho3^r-2-naphthyl- und 5,6,7,8-Texrahydro-2-naphthylradikal.
Es v/ird darauf hingewiesen, daß die obige Formel XXIII auch das Racemat und jedes Enantiomer und auch Verbindungen umfasst, in denen das Seitenkettenhydroxylradikal sich entweder in der -'- oder ß-Eonfiguration befindet.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Cyclopentanderivaten umfaßt diejenigen Verbindungen, in denen B. ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkylradikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen B. ein unverzweigtes Alkylradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-5A-hydroxy-4ß-(3-hydroxydec-1-transenyl)-6ß-30do-2-oxo-cyclopenteno/b/furan und 2,3,3aß,6aß-5etrahydro-5-A-hydroxy-4ß-(3-hydroxyoct-1-trans-enyl)-6ß-jodo-2-oxo cyclopentene/1>7 furan..
8 12/1180
Eine weitere Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Cyclopentanderivaten umfaßt die3enigen "Verbindungen, in denen R ^
2 5 2 ein Radikal der Formel -AR, worin A für ein Alkylenradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Phenylradikal, das unsubstituiert oder durch, ein Halogenatom substituiert ist, steht. Ein bevorzugter Halogenatoinsubstituent ist ein Chloratom. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße "Verbindung innerhalb dieser G-ruppe - ist 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-5X-hydroxy-4ß-(3-hydroxy-4-Eiethyl-5-phenylpent-1-trans-enyl)-6ß-jodo-2-oxocyclopenteno/bJfuran. ./ .,-■-..·
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Cyclopentanderivaten umfaßt die Verbindungen, in denen R ^ für ein Radikal^ der Pormel -A .A ,R steht, worin A das Methylen- radikal/, A ein Sauerstoffatom ist und R ein Phenylradikal ist, das unsubsiiituiert oder durch ein Halogenatom oder ein Halogenoalkylradikal substituiert ist. Bevorzugte Halogenatomsubstituenten sind Chlor- und Fluoratome, und ein bevorzugter Halogenoalkylsubstituent ist das Trifluoromethylradikal. Ein solches Chlor-, Fluor- oder Trifluoromethylradikal befindet sich.vorzugsweise in der meta- oder para-Stellung des Phenylrings. Eine besonders bevorzugte' erfindungsgemäße Verbindung innerhalb dieser Gruppe ist 4ß-~(.4-p-Chlorophenoxy-3-hydroxybut-1-trans-enyl)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5ihydroxy-6ß-jodo-2-oxocyclopenteno/bJ furan.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen Cyclopentanderivate der Formel XXIII vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein Cyclo-. pentenylessigsäur.ederivat der Formel
309832/1 180
CΗ,.COOH
•ι' '"1U f f-τ- \-, j
oder ein Sals davon, worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem wäßrigen Ghlorierungs-, Bromierungs- oder Jodierungsmittel umsetzt.
Ein geeignetes Chlorierungs-, Bromierungs- oder Jodierungsmittel kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man das gewünschte Halogen oder das entsprechende If-Halogenosuccinimid in ein wäßriges Reaktionsmedium einbringt. Ss kann aber auch beispielsweise aus hypochloriger Säure oder einem Derivat davon, beispielsweise dem iiatriumsalz, oder aus einem Alkalimetall-tri-jodid, wie z.B. Kaliumtrijodid, bestehen.
las Cyclopentenylessigsaurederivat der Formel XXIV, worin X für ein Vinylenradikal steht und welches als Ausgangsmaterial beim obigen Verfahren verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man S-
syn-carboxaldehyd XII mit einem Phosphonatreagena der formel (CH5O)2?+O.C"*H.CCR^ umsetzt, wobei ein Enon XXV entsteht, das mit entweder Zinkborohydrid oder mit Aluminiumtri-isopropoxid in das Enol XXVI reduziert wird. Die Chloronitrilgruppe wird in das Keton XXVII hydrolysiert, welches der Baeyer-Villiger-Cxidation in das Lacton XXVIII unterworfen wird. Hydrolyse desselben ergibt die gewünschte Cyclopentenylessigsäure XXIV. Alternativ wird die Hydroxylgruppe des Ketons XXVII verestert,
2/1180
-■14 -
Cl IiCH(CH)X
V-"
.Ci-
XII
ΧΧ7
R3CH(OH)X
ΧΧ7ΙΙ
CH^CCCH
XIX
wobei ale Verbindung, XXIX entsteht (R = "Acetyl, p-Phenylbenzoyl oder Tetrahydropyran-2-yl), worauf dann die Baeyer-Villiger-Cxidation des Esters zu einem lacton XXX (R = wie oben) führt. Hydrolyse desselben führt dann zur gleichen Cyclopentenylessigsäure XXIV. Veresterung der Hydroxylgruppe unterdrückt vermutlich die Oxidation der Doppelbindung in der Seitenkette während der Baeyer-Villiger-Oxidation.
Alternativ kann das Keton XVII aus dem syn-Aldehyd X erhalten v/erden, und zwar durch Umwandlung desselben in ein Acetal, beispielsweise das Dimethy!acetal XXXI, das verseift wird, um die Chloronitrilgruppe in eine Oxogruppe' umzuwandeln, wobei ein Eeto-acetal XXXII entsteht, das in einen Keto-aldehyd XXXIII hydrolysiert wird. Der Keto-aldehyd reagiert selektiv mit einem Phosphonatreagens (CH O)2PO.CH.COR^ am Aldehydcarbonyl, wobei ein Keto-enon XXXlV entsteht, das mit Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid selektiv reduziert werden kann, um das Enol-keton XXVII (X = Vinylen) herzustellen.
(CE3O)
R-5CQ
XXXIII
XXXIY
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Das Ausgangsmaterial der Formel XXIY, worin X für ein Äthylenradikal steht, und das gemäß der Erfindung verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein ungesättigtes Keton XXV (X = Vinylen) in G-egenwart eines 5 ^-igen Palladimn-auf-IIolzkohle-Katalysators hydriert, wobei ein gesättigtes Keton XXY (X = Äthylen) entsteht, und daß man das oben angegebene Verfahren wiederholt, wobei das gesättigte Keton anstelle des ungesättigten Ketons verwendet wird.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin die Verwendung ^eines erfindungsgemäßen Cyclopentanderivats für die Herstellung des bekannten Zwischenprodukts der Formel
1 /
1 /
X. CH COH) R-
XXXV
HO
worin X und_R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei der Herstellung von Prostaglandinen und prostaglandinartigen Verbindungen vorgeschlagen, wobei diese Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, daß man das genannte.erfindungsgemäße Cyclopentanderivat mit beispielsweise Tri-n—butylzinn-hydrid, Natriumborohydrid in Dimethylsulfoxid, Raneyllickel und Wasserstoff, oder liatriumcyanoborohydrid (ITaBH^CH in Hexamethylphosphoramid hydrogenolysiert.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Rp-Werte beziehen sich auf die Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten, die von der Piraa Merck in Darmstadt geliefert werden. Die Flecke wurden durch
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Bespritzen mit einer Losung von Cer(IY)-ammoniuin-nitrat in Schwefelsäure und anschließende Erhitzung und gegebenenfalls Prüfung unter UV-Licht sichtbar gemacht»
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,22 Millimol Ha tr ium-/4 -hydroxy-5ß-(5-hycroxy-dee—1—trans-enyl)cyclopent-2-en-1 -yl/acetat in 1 nl einer 1:1—Mischung aus Wasser und Dioxan wurde in 3DiS abgekühlt, und dann wurde eine eiskalte Lösung von 2,0 Killimol (332 ng) Kaliumjodid und 0,66 Millimol (168 mg) Jod in C,7 -1 Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 18 st bei O°C gerührt, der Jcdüberschuß vnirde durch Zusatz von festem Katriumb.isulfat zerstört, und die erhaltene Lösung wurde viermal mit 2 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten. Extrakte wurden getrocknet,^1HaS Lösungsmittel vmräe unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 2,3,3aß,6al3-2etrahydro^ 5. -hydroxy~42-(3-hydroxydec-1-trans-enyl)-6B-;)Gdo-2-oxocyclopentene/b/Vuran (XXIII) erhalten wurde. R51 = 0,4 (40£ Ithylacetat in Kethylendichlorid). Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen "Banden (*-Yerte)
0,86, 3H, Triplet, Methyl
3,81, 2H, Singlet, Hydroxy
4.00, 3H1 Multiplet, >CH_.OH und ^-OHJ
5.01, 1H, Kultiplet, 6aß-Proton
5,55, 2H, Multiplet, olefinische Protonen.
Die als Ausgangsmaterial verwendete liatriumsalzlösung wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 1,4 Millimol (354 mg) Dimethyl-2—oxononylphosphonat in 3,5 ml wasserfreiem 1 ,2-Dimethoxyäthan wurde
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bei -78°C mit 0,94 ml einer 1,32 molaren Lösung von .n-3üty!-,_:-- lithxum in Hexan behandelt, und das Gemisch wurde '1O min gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 1,1 Killlmol■". (203 mg) 5-Chloro-5-cyanobicyclo/2?2s X/hept-2-er^7-syn^eartoxaläehyd 'XII In 2 ml 1,1-Dirnethoxyäthän zugegeben. Sas Reaktionsgemiseh wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen,und nachdem es. 1 st gerührt ..worden war, wurde es mit ISlsessig neutralisiert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem. Druck abgedampft,. und der Rückstand wurde auf "Plorlsil" (eingetragenes. Warenzeichen) unter Verwendung von Hethylendlchlcrld als Slulermittel chromatographiert, wobei das Ξηοη 5-Chloro-5-cyano-7~syn-(3--oxodec-1-trans-enyl)bicyclo/2,2,1 /-hept-2-en erhalten,wurde. R^1 = 0,3 (Methylendichlörld).
Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (;, -Werte)
0,85, 3H, Triplet, Kethylgruppe
1,55, 2H, breites Triplet, -CCCH2-CH2- - "
2,45,.'2H1 Triplet, -GO-CHg-CH- ■'
6,10, 2H, Douplet auf Multiplet, ^CH.CO- und C-3 olefinl-
sches Proton
6,38, 1H, Hultiplet, C-2 olefinisches· Proton . . 6,7, 1H, Hultiplet, -CO-CH=CH-
Sine Lösung von 0,33 Mlllimol (102 mg) des Enorts und 3,3 Millimol (684 mg) Aluminium-trl-isopropoxid in 8 ml eines Gemschs aus 3 Teilen Benzol und 1 Teil Isopropanol wurde in einem Ead auf 80GG erhitzt. Das Lösungsmittel v/urde von dem Genisch abdestillleren gelassen und kontinuierlich durch ein Gemisch aus 3 Teilen Benzol und 1 Teil Isopropanol ersetzt, !fach "· et wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 25 ml gesättiirter wäi3rlger liatrlum-hydrogeh-tartrat-Looung 10 ;ain lang reriihrt
3 0.98'^2/ 1180
und mit 5 ml eines Gemische aus 1 Teil Kochsalzlösung und 1 Seil Wasser "verdünnt. Das Gemisch wurde viermal mit 5 nil Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck abgedampft, wobei das Snol 5-Qhloro-5-cyano-7-syn-(3-hydro:«:ydec-1 -trans-enyl)bieyclo/'2,2, 1/hept-2-en erhalten wurde. 3.-, = 0,2 (Methylendichlorid).
Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (. -Werte) :
0,84-, 3H, triplet, Ilethyl
1,5 - 2,9, 2H, Hultiplet, C-6-Protonen 3,95, 1H, breit, >CH (OH)
5,51, 2H, Multiplet, -CH=CH.CH(OH)-6,02, 1H, Multiplet ^
,. _o .., ■■ Vv1-I-I-,-,o ~4- ^ C-2-und C-3-Protonen o,32, In, KUltiplet <
Zu einer Lösung von 0,179 Hillimol (243 mg) des Enols in 2,4 ml Dimethylsulfoxid wurden 1,7 Millimol (0,19 ml) einer wäßrigen 8,6n Kaliumhydroxydlösung zugegeben, und das erhaltene G-emisch wurde 18 st in einer inerten Atmosphäre gerührt, Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5 ml V/a-sser verdünnt und viermal nit 5ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 3 ml Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei das Ξηοΐ-keton 7-syn-(3-Hydroxydec-1-trans-enyl)bicyclo-/2,2,1/hept-2-en-5-on erhalten wurde. R-, = 0,3 (10 % Äthylacetat in KethylendiChlorid). Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriochlcroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (. -Vierte ) :
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■- 20 -
0,87, 3H, Triplet, Methyl
2,00, 2H, Multiplet, 0-6-!PrOtonen.
3,99, 1H, Multiplet, -CH(OH)
5,6, 2H-, Kultiplet, -CH=CH.CH(OH)-5,90, 1H, I'MltipleV ' ·
6,41, 1H, Quartet j ^2"
0,22 Hillimol (58 mg) des Enol-ketons wurden in 0,5 nl Dioxan aufgelöst, 0,66 MUlImol (0,28 ml) 10-^-ige Katriumhydroxid-Lösung wurden zugegeben, und das "Gemisch wurde unter Rühren auf O0C abgekühlt. Dann wurden 0,68 Millimol (ü,08 nl) 30 ^-ige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben, und das Gemisch wurde 1 st bei O0C gerührt. Der pH der Lösung wurde mit Eisessig auf 7,4- eingestellt, wobei eine Lösung von iTatriun-/4 ·-- hydroxy-5ß-'(3-hydroxydec-1 -trans-enyl)eyclopent-2-en-i >.-yl/-acetat in wäßrigem Dioxan erhalten wurde. Dieses Produkt wurde nicht isoliert, sondern es wurde direkt als das Ausgangsmaterial verwendet.
Alternativ wurden 0,4 Millimol (104 mg) 7-syn-(3-Hydroxydec-1-trans-enyl)bicyclo/2,2,i7hept-2-en-5-on in einem G-erniseh aus 1 ml trockenem Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst,· und die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, liach 4 st wurden die.Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde in 10 ml Hethylendichlorid aufgelöst, und·diese Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 2 ml 1n Salzsäure und 2 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Snol-äcetät 7-syn-(3-Aceto>:ydee-1-trar.3-enyl)bicyclo/2,2,i/hept-2-en-5-on erhalten wurde."R^ = 0,7 ' (10 'p Äthylacetat in Methylendichlorid).
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Das η. m.r. -Spektrum in Deuterio chloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (j-Vierte):
O,S7, 3H, Triplet, -CH2.CH5
2,CO, 5H, Singlet, -CO.CE5-und C-6-Protonen
5,14, 1Ξ, Quartet, =CH-CH-O-
5,6, 2H, I-Iultiplet, -CH=CH.CH-O-
5,94, 1H, Quartet,]
6,40, 1H, Quartet, ξ)0"2- und C-3-Protonen
0,29 Millinol (83 mg) des Enolacetats wurden in 3 ml I-Iethylendichlorid aufgelöst, das über festem liatriumbicarbonat gelagert worden war. Die Lösung wurde gerührt und auf O0C abgekühlt, und dann wurden 0,54 Millirnol (46 mg) festes Naxriimbicarbonat und 0,31 Killiaol (53 mg) m-Chlcroperbenzoesäure zugegeben. Das Gemisch, wurde dann 30 st bei 0°C gerührt, worauf 0,5 nl gesättigte iiatriumsulfitlösung zugegeben wurden., v/o rauf sich der Zusatz von 3 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung anschloß. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 3 nil Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter.vermindertem Druck abgedampft, wobei 4öL-Hydroxy-5ß-(3-nydroxydec-1-trans-enyl)-cyclopent-2-en-iöv-ylessigsäure-lacton erhalten wurde. R- = 0,4 (5 55 ithylacetat in Methylendichlorid).
Das n.in.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (i-Werte) :
0,84, 3H, Triplet, Methyl
1,96, 3H, Singlet, Acetoxy
4,78, 1H, breites Singelt, 4ß-Proton
5,45, 2H, Multiplet, -CH=CH-CHO-
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6,20, IH, Multiplet,
^ ' - ·.„ TT -,.. η 4. Ϊ C-2- und" C-3-Protonen ο,^7, 1£, Multiplet, v
0,21-7 Hillimol (85 mg), des Ia et ons wurden in 1 ml Lioxan . aufgelöst/dann wurden 0,81 Millimol (0,32 al) 1O'£-ige liatriurihydroxidlösung zugegeben, und das Gemisch wurde 1S st bei Saumtemperatur gerührt. Die lösung wurde dann aui O0G abgekühlt und/ jSisessig auf pH 7,4 gebracht, wobei eine lösung von Fatrium-/40i-hydroxy-5ß-(3-hydroxydec-1-tr8nsenyl)cyclopent-2-en-1cfc-yl7acetat "in. wäßrigem Dioxan erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsmateriai verwendet wurde.
Beispiel 2
0,06 Killinoi (25 mg) 2,3,3aß,6aß-Tetraliyaro-5Ä-h.ydroxy-4ß-(3-hydroxydec-1 -tr ans-enyl)-6ß-3 odo-2-oxo cyclopentene/by furan XZIII und 0,065 Millimal (>19 mg) Tri-n-butyl-zinn-hydrid wurden in 3 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst, und die resultierende lösung wurde 24 st unter Rückfluß erhitzt. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck abgedampft,.und das rückständige Öl wurde fünfmal mit 2 ml n-Pentan gerieben und dann auf einer "JPlorisil"-Kolonne unter Verwendung eines Geaisehs aus 1 Teil Äther und T Teil Methanol als Eluiermittel chromatographiertj, wobei 2,3,3aß, 6aß-Tetrahydro-5cihydroxy-4ß-(3-hydroxydec~1-trans-enyl) -2-oxo cyclopentene»/W-furan. erhalten wurde. R-r, = 0s2 (40 ^ Äthylacetat in Methylendichlorid)..
Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (^-Werte):
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0,86, 3H, Triplet, Methyl
2,8, 2H, "breit, Hydroxy (austauschbar nit DpC) 3,S5, 2H, i-iultiplet, ^CH(OH)
4,87, 1H, Multiplet, 6a~Proton
5,45, 2H, Multiplet, olefinische Protonen
Das Produkt war in jeder Hinsicht mit einer autentischen Probe identisch, die auf einem bekannten Weg hergestellt werden war.
Beispiel 5
Das in Beispiel 1 beschriebene "Verfahren wurde wiederholt, v/obei anstelle der 3-Hydroxydecenyl-7erbindung Natrium— {Α-υί— hyaroxy-55-(3-hydroxyoct-1-trans-enyl)cyclopent-2-en-1oi-y3_i· acetat verwendet wurde, und wobei 2,3,3aß,6aß-!Petrahycre-5(* hydroxy—4ß-(3-hydroxyoct-1~trans-enyl)-6ß-3odo-2-cxoc2rclop ent eno/b/furan erhalten wurde. R~> = 0,3 (50 % Äthylacetat in Methylendichlorid).
Das n.a.r.-Spektrum in Deuteriochloröform zeigte die folgen den charakteristischen Merkmale (Ö)
3,5, 2H, breit, 2 Hydroxyle
4.05, 3H, Multiplet, ^CHOH und ^CHJ 5,1, 1H, Kultiplet, C-6a-Proton
5.6, 2H, Ilultiplet, olefinische Protonen
Die Lösung des ITatriunsalzes, die als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
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das Ξηοη,. R·™ = 0,35 (Kethylendichlorid). Das· η"..in.r.-Spektrum in ZDeuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (&-Werte):
0,9, 3H, Triplet,-Methyl
- 1,1 - 1,8, 6H, Multiplet, -COCH2(GH2^CH5
6,0 - 6,8, 4H, Multiplet, olefinische Protonen; das End, R-, = 0,35 (5 cp Äthylacetat in Kethylendichlorid). Das η.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen.(&-Werte):
4.0, 1H, Multiplet, -CH(OH)C5H11
5,6, 2H, Multiplet, olefinische-.-Protonen in der Seitenkette
6.1, 1H, Multiplet, Λ
6,35, 1H, Multiplet,) C-2- und C-3-Protonen;
das Ξηοΐ-keton, R51 = 0,25 (10 fo Athylacetat in Methylen- dichlorid)_. Charakteristische n.m.r.-Spitzen (6-Werte) in Deut^eriochloroform: . ■
0,90, 3H,.Methylgruppe ■
2,05, 2H, -CH2^CO- ' . . ' .
3,05, 2Ξ, Brückenkopfprotonen
4,0, 1H, -CHOH
5,5 — 6,5, 4H, olefinische Protonen
Beis-Qiel 4 . ■ "'" ■.-■-. · · ■
Das in Beispiel 2 wiederholte Verfahren wurde wiederholt., wobei anstelle der entsprechenden 3-Hydroxy-decenyl-Verbindung 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-5oL-hydroxy-4ß-(3-hydroxyoct-1-trans-enyl)-6ß-jodo-2-oxocyclo-pentencyb^'furan verwendet -v.-urde und wobei 2,3, 3aß, 6aß-Tetrahydro-5oC-hydroxy-4ß-( 3-hydrox\roct-1-trans-enyl-)-2-oxocyclopenteno/b/furan erhalten wurde.
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R-, = 0,23 und 0,27 (Äthylacetat). Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriοchloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (ά-Werte):
1,7 - 2,05, 1H, Hultiplet,") C-3-, C-3a-, C-4- und 2,1 - 2,9, 5H, Hultiplet, j G-6-Protonen .4,0, 2H, Multiplet, -CH(OH)
Das Massenspektrum der Bis-(trimethylsilyl)-Derivate zeigte M+ = 412,2474 (berechnet für C21H40O4Si2, M+ = 412,2465). Das Produkt war gemäß einer DünnschichtChromatographie, gemäß dem n.m.r.-Spektrum und gemäß dem Massenspektrum mit einer autentischen Probe identisch.
Beispiel 5
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle der 3-Hydroxydecenyl-Verbindung lTatrium-/4«- hydroxy-5ß-(3-hydroxy-4-niethyl-5-phenylpent-1—trans-enyl)-cyclopent-2-en-1(X-yl7acetat verwendet wurde und wobei 2,3,3aß,6aß-5etrahydro~5i*-hydroxy-4ß-(3~hydroxy-4-methyl-5-phenyl-pent-1-trans—enyl)-6ß—3odo-2-oxocyclopenteno/b_7furan erhalten wurde. Rp = 0,38 (50 % Äthylacetat in Methylendichlorid).
Die Lösung des ITatriumsalzes, die als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
das Enon, R„.= 0,5 (Methylendichlorid). Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (o-Werte):
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1.1, 3H, Doublet, Methyl ■ i^--:;.-. 5,9 - 6,8, "4H, Multiplet, olefinische Protonen
7.2, 5H, Kultiplet, aromatisch;
das Enol, R-^ = O515 (Methylendichlorid) „" Das n.m.r.-Spektrum in. Detiteria chloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (O-Werte): '
5,5* 2H, Multiplet, olefinische Protonen in der Seitenkette 7j2, 5H," Multiplet, aromatisch; ' '
das Enol-keton, R-g .=; 0,25 (1-0 % Ithylacetat in· Methyl en- ... diclilorid). ■ . ' :
Beispiel β ■" ._■_"".- . ■"
Das in Beispiel- 2 wiederholte Verfahren wurde unter Verven-"
n 2,3» 3aß, 6aß-Ietrahydro~5oi--hydroxy-4ß-(3-hydroxy-4-—5-phenyl-pent-1~trans-enyl)-6ß-jodo-2-oxocydopenteno-/b/fiiran anstelle der entsprechenden 3-Hydroxydeeenyl-Ver'bin- aixng wiederholt', wobei 2,3>3aß, 6aß-Tetrahydro-5^^hydroxy-4ß—. (3-hydro2y-4-'metiiyl-5-p-aenyl-pent-1---"tr"ans--enyl:)-2-oxocylopentene/h/furan erhalten wurde, R^ = 0,30 und Os27 (Äthyl-" acetat). Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (6-Werte):
0,8, 3H, Multiplet, Methyl , -
4,0, 2H-, Multiplet,. -CH(OH) ' 4,8» IH, Multiplet, G-Oa-PrOtOn
5,5, 2H,. Multiplet, olefinische Protonen 7,3i 5H, Multiplet, aromatisch
Das Massenspektrum des Bis-(trimethylsilyl)-Deriv-ats zeigte M* = 460,2465 (berechnet für G25H40O4Si2, M+ = 460,2460)..
309832/1 ISO
Beispiel 7
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von liatriuia-/4oi.-hydroxy-5-ß- (3-hydroxy-4-p-chlorophencxybut-1-trans-enyl)cyelopent-2-en-1&-yl/acetat anstelle der 3-Hydroxydeceny!-Verbindungwiederholt, wobei 2,3,3a3,6a·?- Tetrahydro-5c^r-h.ydroxy-4ß-( 3-hydr oxy-4-p-chlorophenoxy-but-1-trans-enyl)-6£-3odo-2-oxocyclopen.teno/by-'furan erhalten wurde. R-, = G, 4 (50 ?ί Äthylacetat in Kethylendichlorid). Das n.ze.r.-Spektrum in Deuteriochloroform, zeigte die folgenen charakteristischen Spitzen (£-Werte):
2,C - 3,0, 4H1 Multiplet, C-3-, C-3a- und C-4-?rotonen 3,8 - 4,1, 4H, Kultiplet, 0-5-, G-6- und -C^O-Proxcnen •1,5, 1H, Hultiplet, Seitenkette ^CH(OH) 5,1, 1H, Multiplet, C-6a-Protonen 5,8, 2H, Kultiplet, olefinische Protonen.
Die Lösung des liatriumsalzes, die als Ausgangsnaterial verwendet wurde, wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren über die folgenden Zwischenstufen hergestellt:
das Snon, R? = 0,45 (Methylendichlorid). Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (<S-«Terte):
4,61, 2H, Singlet, -CH2O
6,1 - 7,5, 8Ιί, Kultiplet, olefinische und aromatische
Protonen;
das Ξηοΐ, R7 = 0,2 (Kethylendichlorid). Das η.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen («i—Werte) :
3 0 9 8 3 2/1180
23055
3,8, 2H, Multiplet, -CH2-O-
4,4, 1?, Multiplet, Seltenkette -CH(OH)
5.7, 2H, Multipletj. olefinische Protonen in der Seitenkette ■6,1 - 6,4, 2H, Multiplet, C-2- und C-3-Protonen 6,8 - 7,3, 4H, Multiplet, aromatisch;
das Enol-keton, R17 = 0,30 (10 £ Äthylacetat in Methylene!- chlorid). Die charakteristischen η.m.r.-Spitzen (Λ-Werte) in Leuteriochloroform vraren:
2,0, 2H, Multiplet, -CH2.CO- ■ ' 3,0, 2H, Multiplet, Brückenkopfprotonen
3.8, 2H, Multiplet, -CH2.0-
5.4 - 7,4, 8H, olefinische und aromatische Protonen.
Beispiel 8 ' " ■ . . . ■
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei anstelle der entsprechenden 3-Hydroxy-deceriyl-Verbindung 2,3,3aß,6aß-Tetrahydr0-5Ot-^ydroxy-4ß-(3-hydroxy-4-p-chlorophenoxy-but-1- trans-enyl)-6ß-3odo-2-oxocyclo-penteno/fb7furan/v Wu^de und wobei 2,3, 3aß, 6aß-Tetrahydro-5(\-hydroxy-4ß- (3-liydroxy-4-p-chlorophenoxy-tut-1-trans-enyl)-2—oxocyclopenteno/b/furan erhalten wurde. R^ = 0,3 (Äthylacetat). Das n.m.r.-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (o-V/erte):
2,2 - 2,7, 6H, Multipelt, 0-3-, C-3a-, C-4- und: C-6-?rotonen
3.9, 2H, Multiplet, -CH2.0- ' 5,6, 2H, Multiplet, olefinische Protonen .
6.5 -IiSr 4H, Multiplet, aromatische Protonen.
Das Produkt war gemäß Dünnschichtchromatographie und n.m.r,-Spektroskopie mit einer autentischen Probe identisch.
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Claims (1)

  1. - 29 Patentansprüche
    1. Cyclopentanderivate der !Formel
    OH
    worin X für ein Xthylen- oder ein trans-Vinylenradikal steht, Z für ein Chlor-, Brom- öder Jodatom steht, und R^ für folgendes sxeht: ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl- oder Alkenylradikal rait 4 Ms 10 Kohlenstoffatomen; ein Radikal
    Λ L· 1
    der Formel -A .0R', worin A für ein Alkylenradikal nit 1 "bis 9 Kohlenstoffatomen steht und R' für ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, mit der Einschränkung, daß A und gemeinsam nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen enthalten;
    2 5 2 für
    ein Radikal der Porrnel -A R , worin A /ein Alkylenradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls 1 euer 2 Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, und R^ für ein Arylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch Halogenatome, Nitroradikale, Alkyl-, Halogenoalkyl- oder Alkoxyradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikalen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen" in jeder Alkylgruppe substituiert ist; oder ein Radikal der Formel -A .A .R , worin A für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht·, das als Sutstituenten Null, 1 oder 2 Alkylradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, A für ein Sauerstoff- oder
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    Schwefelatom, ein SuIfiny!radikal oder ein Alkyliminoradikal , nit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht, und R für- ein-Aryl-·, Benzyl- oder Furfurylradikal steht, das gegebenenfalls durch , Hydroxy-, Mtro- oder Phenylradikale, Halogenatomen, Alkyl-j Alkenyl-, Halogenoalkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Acyl- ■ aninoradikalen mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oder Bialkyläminoradikale mit jeweils 1.bis 3 Kohlenstoffatomen in:-jeder Alkylgruppe. substituiert ist. . .
    2. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn- . zeichnet, daß J_ und Z die-in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen- und R für folgendes steht:- ein verzweigte a. oder unverzweigtes; Alkylra'dikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder «in Radikal der"Formel -A .CR ,.worin A für .-,: ein Alkylidenradikal mit 1 bis-5 Kohlenstoffatomen, steht und R für ein Alkylradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal mit 5 -/bis 7 Kohlenstoffatomen steht, mit der Einschränkung, daß A und R gemeinsam nichtmehr als 10 Kohlenstoffatome enthalten, oder ein Radikal der-.
    25 2
    Pormel -A R , worin A für ein Alkylenradikal mit 2 oder .. 3 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Arylraaikal steht, das unsubstituiert ist oder das durch Halogenatome, Nitroradikale, Alkyl- oder Alkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit jeweils .1 bis 3 Kohlen- stoffatonen in einer' Alkylgruppe substituiert ist-,, oder ein . Radikal der Formel -A .A .R , worin A für das Hethylenradi-
    Λ f. '
    kai steht, A für ein Sauerstoffatom .steht.und R für ein Arylradikal steht, das unsubstituiert ist oder das'v/ie für R^ obe definiert substituiert ist. "· .,,-....
    3. Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu- . tungen besitzen und R^ für folgendes steht: ein Alkyl- oder Alkeny!radikal mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen; ein.Radikal
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    der ?orsiel -A1 „OR , worin A für das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenradikal steht, und 3. für das Hethyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl— oder n-Hexylradikal steht, mit der Einschränkung, daß A und R gemeinsam nicht mehr als 10 Zohlen-
    2 5 stoffatome enthalten; ein Radikal der"Formel -A .R , worin A für das Äthylen-, Trimethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-He thy I-äthylen- oder 1,1—Birnethyläthylenradikal steht und R für ein Phenyl- oder Naphthy!radikal steht, das gegebenenfalls durch nicht mehr als zwei Chlor-, Brom- oder Pluoratome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Xthoxy-, Trifluoromethyl- oder Dimethylaminoradikalen substituiert ist; oder ein Radikai der Formel -A .A".R , worin A für ein Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, Isopropyliden- oder Trimethy~.enradikal steht, A für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein SuIfinyl— oder Methyliminoradikal steht, und R für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das gegebenenfalls durch nicht mehr als 2 Chlor—, Brom- oder Plucratome oder Kethy1-, t-Butyl-, Allyl—, Methoxy-, Allyloxy-, Trifluoromethyl- oder Dimethylaminoradikale substituiert ist.
    4. Cyclopentanderivate nach öinem der Ansprüche 1 öder 3, dadurch gekennzeichnet, daß X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für folgendes steht: n-Pentyl-r-, n-Heptyl—, cis-Pent-2-enyl-, n-Propoxyraethj'"!-, n-3utoxymethyl-, Isobutoxymethyl-, n-Pentyloxymethyl-, n-Hexyloxymethyl-, 2—n—Butoxyäthyl-, 3-n-Propoxypropyl-, 4-Äthoxybutyl- oder 5-Methoxypentylradikal; oder ein
    2 5, 2
    Radikal der Poriael -A R , worin A die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzt und R für das Phenyl-, 2-Kaphthyl-, 3- oder 4-Chlorophenyl-, -2- oder 4-I1IuOrophenyl-, 3,4-Dichlorophenyl— oder 3—Trifluoromethylpheny!radikal steht; oder ein Radikal der Pormel -A^.A .R , worin A und A"1" die
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    in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen.- besitzasnv ias H für das· Phenyl-, Benzyl--,. £urfuryl-r f-
    2-r 3- oder- 4-Chloröphe-nyi-, 4~Br\affiQ$&e&y3L-y 2.—y.-. 3~
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    das diar-eii.
    7. Cyclopentanderivate ilaö-h Anspruch T, dadurch... gekeimzeiclmet, daß X und Z die in- Anspruch. 1 angegebenen Bedöutungen besitzen und R-5 für ein ,Radikal der Formel -A-5 ,A ,R steht, worin A^ für das Methylenradikal steht, A^" für ein Sauerstoffatom steht, Und R^ für ein £Heny!radikal steht, daß ■unsühstituiert ist oder das durch ein Halogenä-ΐοα öder ein ^ialogenoalkylradikä-l substituiert
    S. Cyclopentanderivate nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Phenylradikal steht, das durch ein Chlor-, Fluor-oder Trifluoromethylradikal substituiert ist.
    9. Das Cyclopentanderivat 2,3,3aß,6aß-Tetrahydrc-5cxhydroxy-4ß-(3-aydroxydec-1 -trans-e^l) -63-j odo-2-oxocy clopent eno /b/ furan.
    1C. Las Cyclopentanderivat 2,3,3aß,6aß-Tetr'ahydro-5xhy drcxy-4 ^-("^-hydroxy ο ct-1-trans-enyl)-6 ß-3 odo-2-oxo eye 1 openxeno/b/furan.
    11. Las Cyclopentanderivat 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-5xhydrcxy-4ic-{3-'h-ydroxy-4-methyl-5-phenylpent-1-trans-enyl)-6ß-2odc-2-oxocyclopenteno/b/furan.
    12. Las Cyclopentanderivat 4ß-(4-p—Chlorophencxy-3-hydrcxy but-1 -trans-enyl)-2,3, 3aß, 6aß-tetrahydro-5(x.-^y--oxy-cß-3odo-2-oxocyclopenteno^b/furan.
    13. Verfahren zur Herstellung der Cyclopentanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Cyclo-
    pentenylessigsäu're der Formel
    X. CMCOH)??
    10
    -ζ.
    oder ein Salz derselben, v/orin R und Z die in Anspruch 1 ar.-re.-ober;en leceutun^en besitzen, mit einem v;äßrigen Chlorierun;;:·--, üromierungn- cder Jodierungsraittel umcetst.
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    14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch, gekennzeichnet, daß das Chlorierungs—j 3romierungs- oder Jodierungsnittel dadurch hergestellt wird,, daß das erforderliche Halogen 'oder das entsprechende K-Halogeno-suecinimid in ein wäßriges" Reaktionsmediuin eingebracht wird, oder daß es aus Irypochloriger Säure oder einem Derivat davon oder einen Alkaliraetall-tri-3'odid "besteht. .
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Jodierungsmittel. Kalium-tri-3'odid verwendet wird,-
    16. Die Verwendung eines Cyclopentanderivats nach Anspruch 1·für die Hersteilung eines Zwischenprodukts der
    Formel ■-■■.""""
    HO -
    worin X und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und zwar bei der Herstellung von Prostaglandinen und prostaglandinartigen Verbindungen, wobei 'ein Cyclopentanderivat nach Anspruch 1 einer Hydrogenolyse unterworfen wird. ■ .
    17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenolyse durch Tri-n-butyl—zinn-hydrid, Xatrium-borohydrid in Dirne thylsulf oxid, Raney-Nickel und Wasserstoff oder I-iatriuni-cyanoborohydi^icl in ilexamethyluhosnrioranid bev»rirkt wird."
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