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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclopentanderivaten, die für die Herstellung bestimmter neuer Analoge der natürlichen Prostaglandine brauchbar sind. Insbesondere betrifft sie die Herstellung von Cyclopentanderivaten, die zur Herstellung neuer 15-substituierter M-Pentanorprostaglandine nützlich sind, die mehrere physiologische Wirkungen aufweisen.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclopentanderivats der allgemeinen Formel
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worin Ar einen a-oder ss-Furyl-a-oder ss-Thienyl-, a- oder ss -Naphthyl-, Phenyl- oder monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Phenyl-, Methyl- oder Methoxyrest ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, wobei, wenn Ar einen Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, n 0 oder 1 ist, R ein Wasserstoffatom oder Niederalkylrest, THP den 2-Tetrahydropyranylrest, Weine Einfach- oder cis-Doppelbindung und Zeine Einfach- oder transDoppelbindung bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Ar, R, n, THP und Z vorstehende Bedeutung haben, mit einem Ylid der Formel (C, H,),
P=CH-CH -CH.-CH-COO unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Z eine Einfachbindung oder trans-Doppelbindung und W eine cis-Doppelbindung bedeutet, umsetzt und sodann gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) zu einer Verbindung der Formel (I), worin Z eine Einfachbindung oder trans-Doppelbindung und W eine Einfachbindung bedeutet, katalytisch mit Palladium auf Kohle bei einer Temperatur von -200C hydriert.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Cyclopentantetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel (I), welches die Umsetzung des Halbacetals der allgemeinen Formel (II) umfasst, kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden, welches auch die erste Stufe der Bildung des Halbacetals und die nachfolgenden Hydrierungsstufen umfasst :
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Im vorstehenden Reaktionsschema haben Ar, n, Z und THP die vorher angegebenen Bedeutungen.
Die erste Stufe des Reaktionsschemas (III)- (II) umfasst die Reduktion des Lactons (III) zum Halbacetal (II), das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet wird. Die Reduktion wird unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird eine niedrige Reaktionstemperatur, beispielsweise im Bereich von-60 bis 700G angewendet, es kann aber auch bei höheren Temperaturen reduziert werden, solange keine Überreduktion auftritt.
Das erhaltene Hemiacetal (II) kann gegebenenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt werden. (II)-*' (I) ist eine Wittig-Kondensation, in welcher das Halbacetal (II) mit (4-Carbohydroxy-n-butyl) -triphenylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird. Der Tetrahydropyranyl- äther (I) wird durch Säulenchromatographie gereinigt.
Die 13, 14-Dihydroverbindung der allgemeinen Formel (I), also die Verbindung, in der Z eine Einfachbindung ist, kann entweder als Vorprodukt für ein 13, 14-Dihydro-15-substituiertes- w -pentanorprostaglandin der "2-Serie" oder als Ausgangsprodukt für die Verbindung (IB), einem
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Verwendung eines homogenen Katalysators, wie Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid, oder eines heterogenen Katalysators, wie Platin, Palladium oder Rhodium. Das Produkt (IA) kann durch selektive Hydrierung der 5-6-cis-Doppelbindung bei niedriger Temperatur unter Verwendung eines
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In den vorangehenden Verfahren, in denen die Reinigung durch Chromatographie gewünscht ist, umfassen geeignete chromatographische Träger, neutrales Aluminiumoxyd und Silikagel, wobei Silikagel mit einer Teilchengrösse von 0, 25 bis 0, 074 mm Maschenweite allgemein bevorzugt ist.
Die Chromatographie wird geeigneterweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylchlorid, Cyclohexan und n-Hexan, wie in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht, durchgeführt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, worin alle Temperaturen in C ausgedrückt, alle Schmelz- und Siedepunkte unkorrigiert und alle biologischen Testdaten als % Wirksamkeit von PGE a ausgedrückt sind oder in gleicher Höhe (d. h. PGE : = 100) verabreicht werden, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1 : a) Herstellung des Ausgangsmaterials :
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Lösung wurde im Verlauf von 3 min tropfenweise bei einer solchen Geschwindigkeit, dass die interne Temperatur nie tuber-65 C anstieg, mit 5, 0 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan (Alfa Inorganics) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch noch weitere 30 min lang bei-78 C gerührt worden war, wurde es mit wasserfreiem Methanol versetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und sodann auf Raumtemperatur erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äther vereinigt, einmal mit 50 ml einer 50%igen Natrium-kalium-tartratlösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet, konzentriert und chromatographiert, wobei 1200 mg der Titelverbindung (IIa) erhalten wurden, was einer Ausbeute von 81, 5% entsprach.
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in 10, 1 ml trockenem Dimethylsulfoxyd in einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde mit 10, 8 ml (21, 1 Mol) einer 1, 96 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt.
Diese rote Ylid-Lösung wurde im Verlauf von 20 min tropfenweise mit einer Lösung von 1200 mg (2, 6 Mol) 2- {5 a-Hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2ss- [3a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl- but-l-yl]-cyclopent-la-ylt-acetaldehyd- y-halbacetal, hergestellt in Stufe a) in 7, 0 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf Eiswasser gegossen. Die wässerige basische Lösung wurde mit 10%iger wässeriger Chlorwasserstoffsäure auf einen PH-Wert von 3 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft.
Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat zerrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Baker "Analyzed", Teilchen grösse 0, 074 bis 0, 248 mm)
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fürCarbonylgruppe.
Das vorstehend erhaltene Produkt (Ia) kann in 16-Phenyl-w-tetranor-13, 14-dihydro-PGF'a umgewandelt werden.
Beispiel 2 : a) Herstellung des Ausgangsmaterials :
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Eine Lösung von 1, 6 g (3,3 Mol) 2- [5a-Hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss -3a- (tetra- hydropyran- ; -2-yloxy ] -4- (p-methylphenyl) -trans-1-buten-1-yl) -cyclopent-1 a -yl] -essigsäure- y -lacton in 20 ml trockenem Toluol wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf-78 C gekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde tropfenweise mit 8, 0 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan (Alfa Inorganics) mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass die Innentemperatur - 65 C nie überschritt (15 min). Nach weiterem 45minütigem Rühren bei-78 C wurde wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte, und man liess sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Äther vereint, zweimal mit je 50 ml 50%iger Natrium-Kaliumtartratlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1, 4 g (87, 5% Ausbeute) 2- {5α-Hydroxy-3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ss-[3α-(tetrahydro- pyran-2-yloxy) -4- (p-methylphenyl) -trans-1-buten-1-yl] -cyclopent-1-yl} -acetaldehyd-y -halbacetal (IIb) erhalten wurden.
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a, 15-13-#-tetranor-prostadiensäure (Ib)
Eine Lösung von 5, 3 mg (12, 0 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl) -triphenylphosphoniumbromid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde mit 9, 5 ml (21, 0 Mol) einer 2, 2 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt.
Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise während 20 min eine Lösung von 1, 2 g (2,54 mMol) 2- {5α-Hydroxy-3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ss-[3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-(p-methylphenyl)- -trans-1-buten-1-yl]-cyclophent-1α-yl}-acetabldehyd-γ-halbacetal (IIb) in 5, 0 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugegeben. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit 10%iger wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und filtriert.
Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker "Analyzed"-Reagenz einer lichten Maschenweite von 0, 248 bis 0, 074 mm) unter Verwendung von zunächst Chloroform und sodann Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Ver-
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Lösung wurde mit 5, 0 ml 20% igem Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass die innere Temperatur niemals über -65OC (15 min) anstieg. Nach weiterem 45minütigem Rühren bei-78 C wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und man liess das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther vereinigt, mit 5%iger Natriumkaliumtartratlösung (4 x 20 ml) gewaschen, über Na, SO, getrocknet und eingeengt und chromatographiert, wobei man 900 mg (84%) der Titelverbindung (IIc) erhielt. b) 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-[tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(p-methoxyphenyl)-cis-5-trans- -13#-tetranor-prostadiensäure (Ic)
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in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 7, 4 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde mit 7, 9 ml (15,3 mMol) einer 1, 96 m Lqsung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt.
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das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wässerige Lösung wurde mit 10%iger wässeriger Salzsäure auf einen PH-Wert von etwa 3 angesäuert.
Die angesäuerte Lösung wurde mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Waser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat trituriert und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker "Analyzed" Reagent Korngrösse 74 bis 250 p) unter Verwendung von Chloroform und dann Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Entfernung der hohen Rf-Verunreinigungen gewann man 762 mg der Titelverbindung (Ic).
Das IR-Spektrum (CHC13) zeigte eine Carbonylabsorption bei 1715 cm-'und eine trans-Doppelbindungsabsorption bei 970 cm-'.
Beispiel 4 : a) Herstellung des Ausgangsmaterials :
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in 15 ml trockenem Toluol wurde auf-78 C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt. Diese gekühlte Lösung wurde mit 8, 0 ml 20% igem Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass die innere Temperatur niemals über -65OC (15 min) anstieg. Nach weiterem 45minütigem Rühren bei-78 C wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und man liess das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther vereinigt, mit 50%iger Natriumkaliumtartratlösung (4 x 20 ml) gewaschen, über Na SO, getrocknet, eingeengt und chromatographiert.
Man erhielt eine Ausbeute von 1150 mg (87%) der Titelverbindung (IId).
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Eine Lösung von 4876 mg (10,95 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in einer trockenen Stickstoff atmosphäre in 9, 7 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde mit 10, 3 ml (20,0 mMol) einer 1, 96 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt.
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34 mMol) 2- { ! Xx -Hydroxy--1-yl]-cyclopent-1α-yl}-acetaldehyd-γ-hemiacetal (IId) in 7, 0 ml trockenem Dimethylsulfoxyd über einen Zeitraum von 20 min versetzt. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische wässerige Lösung wurde mit 10%iger wässeriger Salzsäure auf einen PH-Wert von etwa 3 angesäuert.
Die angesäuerte Lösung wurde mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat trituriert und filtriert. Das Filtrat wurde
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"Analyzed" Reagentbindungsabsorption bei 970 cm - 1.
Weitere Ausgangsverbindungen der Formel (II) ('a)
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<tb>
<tb> Ar <SEP> n <SEP> Z <SEP> (b) <SEP> T <SEP> R <SEP> IR <SEP> Daten
<tb> p-Biphenyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> a <SEP> -OTHP <SEP> H <SEP> 970 <SEP>
<tb> p-Biphenyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> ss <SEP> -OTHP <SEP> H <SEP> 970
<tb> o-Tolyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> a <SEP> -OTHP <SEP> H <SEP> 970
<tb> o-Tolyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> ss <SEP> -OTHP <SEP> H <SEP> 970
<tb> ss-Naphthyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> a <SEP> -OTHP <SEP> H <SEP> 970
<tb> ss-Naphthyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> ss <SEP> -OTHP <SEP> H <SEP> 970
<tb> a-Naphthyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> a <SEP> -OTHP <SEP> H <SEP> 970
<tb> a-Naphthyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> ss <SEP> -OTHP <SEP> H <SEP> 970
<tb> Phenyl <SEP> l <SEP> S <SEP> a-OTHP <SEP> H <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> 0 <SEP> S <SEP> (*)
-OTHP <SEP> H <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> 1 <SEP> S <SEP> ss-OTHP <SEP> H <SEP>
<tb>
(a) Hergestellt nach Beispiel l a) (b) D=trans-Doppelbindung, S=Einfachbindung (*) Epimerengemisch
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Weitere Verbindungen der Formel (I)
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<tb>
<tb> Ar <SEP> n <SEP> Z <SEP> (c) <SEP> T <SEP> R <SEP> IR <SEP> Daten
<tb> p-Biphenyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> a-OTHP-H <SEP> (a) <SEP> 1705,970
<tb> p-Biphenyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> ss-OTHP <SEP> -H <SEP> (b) <SEP> 1705, <SEP> 970
<tb> o-Tolyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> a-OTHP <SEP> -H <SEP> Ca) <SEP> 1712, <SEP> 975
<tb> o-Tolyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> ss-OTHP <SEP> -H <SEP> (b) <SEP> 1712, <SEP> 970
<tb> ss-Naphthyl <SEP> l <SEP> D <SEP> α
-OTHP <SEP> -H <SEP> (a) <SEP> 1710, <SEP> 970
<tb> a-Naphthyl <SEP> I <SEP> D <SEP> ss-OTHP <SEP> -H <SEP> (b) <SEP> 1710,970
<tb> a <SEP> -Naphthyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> α-OTHP <SEP> -H <SEP> (a) <SEP> 1705,970
<tb> α-Naphthyl <SEP> 1 <SEP> D <SEP> ss-OTHP <SEP> -H <SEP> (b) <SEP> 1705, <SEP> 970
<tb> Phenyl <SEP> 1 <SEP> S <SEP> α-OTHP <SEP> -H <SEP> (a) <SEP> 1710
<tb> Phenyl <SEP> 1 <SEP> S <SEP> ss-OTHP <SEP> -H <SEP> (b) <SEP> 1710 <SEP> - <SEP>
<tb> Phenyl <SEP> 0 <SEP> S <SEP> (*)-OTHP-H <SEP> (a) <SEP> 1710
<tb>
(a) Hergestellt nach Beispiel 2 b) (b) Hergestellt nach Beispiel 4 b) (o) D=trans-Doppelbindung, S=Einfachbindung (*) Epimerengemisch Beispiel 5 : a) Herstellung des Ausgangsmaterials :
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Eine Lösung von 1, 2 g (2,5 mMol) 2-{5α-Hydroxy-3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ss-(3α-(tetra- hydropyran-2-yloxy) -4- (2-thienyl) -trans-1-buten-1-yl) -cyclopent-1 a -yl} -essigsäure- y -lacton (7d) in 25 cm3 trockenem Toluol wurde unter trockenem Stickstoff auf-78 C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden 3,4 cm3 einer 0,8 m-Diisobutylaluminiumhydrid/n-Hexan-Lösung (Alfa Inorganics) tropfenweise mit solch einer Geschwindigkeit gegeben, dass die Innentemperatur nicht über -65OC anstieg (15 min). Nach zusätzlichem 45minütigem Rühren bei-78 C wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur anwärmen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 cm3 Äther vereinigt, viermal mit 20 cm3 50%iger Natrium/Kalium-tartrat-Lösung gewaschen, mit Na. SO, getrocknet und konzentriert. Dabei
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b) 9 a-Hydroxy-llc , 15a-bis- (tetrahydropyran- 2-yloxy)-16- (2-thienyl)-cis-5-trans-13-"'-tetra- nor-prostadiensäure (Ie) ;
Zu einer Lösung von 2, 6 g (6 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 5, 0 cm3 trockenem Dimethylsulfoxyd wurden unter trockenem Stickstoff 5, 7 cm3 (11, 4 mMol) einer 2,2 m-Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd gegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde innerhalb von 20 min tropfenweise eine Lösung von 1, 03 g (2, 2 mMol) 2- {5a-Hydroxy-
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Nach zusätzlichem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen (20 cm3) und mit 10%iger wässeriger Salzsäure bis etwa zum PH 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 x 20 cm3) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte einmal mit Wasser gewaschen (10 cm3), mit MgSO getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und das Filtrat konzentriert. Erhalten wurden dabei 1,02 g des obengenannten Produkts (Ie).
IR-Spektrum : starke Bande bei 1700 cm - 1 und Absorption zwischen 2800 bis 2600 cm- 1 für die Carboxylgruppe.
In der gleichen Weise wurden die entsprechenden ss-Thienylverbindungen hergestellt.
15 CI-OTHP, IR : 1710,970 cm-1.
15ss-OTHP, IR : 1710, 970 cm-'.