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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung, n eine Zahl von 0 bis 2 und m eine Zahl von 0 bis 4 und THP den 2-Tetrahydropyranylrest bedeuten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Ylid der Formel (C6H5)3P=CH-CH2CH2CH2-COOH umsetzt und, gegebenenfalls, nachfolgend das so erhaltene Produkt zu einer Verbindung, worin n, m, R und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und W eine Einfachbindung bedeutet, hydriert.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht aus mindestens 2-stündigem Umsetzen der Verbindung der Formel (I) bei Raumtemperatur mit (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid und Methylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd. Das Gemisch wurde anschliessend mit beispielsweise wässeriger Salzsäure angesäuert und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert, eingedampft und konzentriert.
Beispiel l : a) Ausgangsmaterial
Eine Lösung von 310 mg (0, 71 mMol) 2- {5a-Hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss- [ a- (tetra-
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tropfenweise mit 1, 5 ml einer Lösung von 20% Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass die Innentemperatur etwa -65oC nicht überschritt (15 min).
Nach weiterem Rühren bei -78oC während 45 min wurde wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte, und man liess das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther vereint, viermal mit je 20 ml einer 50%igen Natrium-Kaliumartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingeengt, wobei 290 mg (93% Aus-
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b) Erfindungsgemässes Verfahren
Eine Lösung von 870 mg (2, 0 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 5, 0 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde mit 2,0 ml (4,4 mMol) einer 2,2 molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt.
Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 290 mg (0,66 mMol) 2-{5α-Hydroxy-3α-(tetrahydropyran-2-yl- oxy)-2ss- [3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-7-oxa-trans-1-octen-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-acetaldehyd-γ-halb- acetal in 3, 0 m1 trockenem Dimethylsulfoxyd während 20 min zugegeben. Nach weiterem 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen.
Die basische wässerige Lösung wurde zweimal mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10% tiger wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand mit einem Gewicht von 784 mg eingeengt.
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Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker "Analyzed" Reagenz einer lichten Maschenweite von 0,248 bis 0, 074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohen Rf-Werten wurden 225 mg (66% Ausbeute) 9a-Hydroxy-lla, 15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-19- - oxa -cis- 5-trans-13-prostadiensäure erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte ein Multiplett (veränderlich) bei 5,84 bis 6,38 6 (2H) für die OH-Protonen, ein Multiplett bei 5, 27 bis 5,68 6 (4H) für die olefinischen Protonen, ein Multiplett bei 4,52 bis 4,84 6 (2H) für die Acetalprotonen, ein Singlett bei 3,34 (ö (3H) für die Methylätherprotonen und
Multipletts bei 3, 25 bis 4,35 6 (9H) und 1, 20 bis 2,72 6 (28H) für die restlichen Protonen.
Beispiel 2 : a) Ausgangsmaterial
Eine Lösung von 575 mg (1,28 mMol) rohem 2-{5α-Hydroxy-3α-tetrahydropyran-2-yloxy-2ss[3α-(tetra- hydropyran-2-ylox)-7-oxa-trans-1-nonen-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-essigsäure-γ-lacton in 5, 75 ml trockenem Toluol wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -78oC abgekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden tropfenweise 1, 8 ml einer 20%oigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Innentemperatur -65oC nie überstieg (15 min). Nach weiterem einstündigem Rühren bei-78 C wurde wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte, und man liess das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äther vereint, viermal mit je 10 ml einer 50% gen NatriumKaliumtartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 458 mg (80% Aus-
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b) Erfindungsgemässes Verfahren
Eine Lösung von 1330 mg (3, 0 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl) -triphenylphosphoniumbromid in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde unter einer trockenem Stickstoffatmosphäre mit 3,4 ml (6,8 mMol) einer 2,0 molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt.
Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 454 mg (1, 0 mMol) rohem 2- {5 - Hydroxy-3 - (tetrahydropyran- - 2- yloxy) -2ss- {3 - (tetrahydropyran -2 - yloxy) -7-oxa-trans-1-nonen-1-yl] -cyclopent-1 -yl} -acetaldehyd-y- - halbacetal in 3, 0 ml trockenem Dimethylsulfoxyd während 20 min zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wässerige Lösung wurde zweimal mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10% tiger wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert.
Die saure Lösung wurde viermal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden einmal mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zu einem festen Rückstand mit einem Gewicht von 900 mg eingeengt. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker"Analyzed" Reagenz mit einer lichten Maschenweite von 0, 248 bis 0,074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohen Rf-Werten wurden 290 mg (54% Ausbeute) 9α-Hydroxy-11α,α-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-#-homo-prostadien- säure erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte ein Multiplett (veränderlich) bei 6, 2 bis 6,6 6 (2H) für die OH-Protonen, ein Multiplett bei 5,3 bis 5,7 6 (4H) für die olefinischen Protonen, ein Multiplett bei 4,6 bis 4,9 6 (2H) für die Acetalprotonen, ein Quartett bei 3,5 6 (2H) für die Äthylätherprotonen und
Multipletts bei 3,3 bis 4,4 6 (9H) und 1, 0 bis 2,6 (31H) für die restlichen Protonen.
Beispiel 3 : a) Ausgangsmaterial
Eine Lösung von 880 mg (2,01 mMol) rohes 2-{5α-Hydroxy-3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ss-[3α-(tetra-
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Nach weiterem Rühren während 30 min bei-78 C wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und man liess sodann das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther vereint, viermal mit je 10 ml einer 50% eigen Natrium-Kaliumtartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 654 mg 2- {5 -Hydroxy-3 - - (tetrahydropyran-2-yloxy)-2P- [3a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-oxa-trans-l-oeten-1-yll-cyclopent-la-yl)- - acetaldehyd-Y-halbacetal erhalten wurden.
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b) Erfindungsgemässes Verfahren
Eine Lösung von 2600 mg (0,6 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde mit 6, 0 ml (12,0 mMol) einer 2, 0 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt. Diese rote Ylid -Lösung wurde
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Mol)-acetaldehyd-v-hemiacetal in 5, 0 ml trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt. Nach weiterem 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen.
Die basische wässerige Lösung wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und dann mit 10%iger wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 25 ml Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat zerrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Baker-Reagens "Analyzed", Teilchengrösse 0,074 bis 0, 248 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert wurden 550 mg (70%) 9 a- Hydroxy-ll , 15 -bis- (tetrahydropyran-2 -yloxy) -18-oxa -cis-5-trans-13-prostadiensäure gesammelt.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) zeigte ein Multiplett (variabel) bei 6, 2 bis 6,6 # (2H) für die OH-Protonen, ein Multiplett bei 5,3 bis 5, 7 6 (4H) für die olefinischen Protonen, ein Multiplett bei 4, 6 bis 4,9 # (2H) für die Acetal-Protonen, ein Quartett bei zo (2H) für die Äthyläther-Protonen und
Multipletts bei 3, 3 bis 4,4# (9H) und 1, 0 bis zo (31H) für die übrigen Protonen.