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ten.
Weitere bekannte physiologische Wirkungen von PGE 1 sind die Inhibierung der Magensäuresekretion (Shaw und Ramwell, In : Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, S. 55-64) und ausserdem der Blutblättchenaggregation (Emmons et al., Brit. Med. J. 2 : 468 - 472, 1967).
Es ist nun bekannt, dass derartige physiologische Wirkungen nach Verabreichung des Prostaglandins in vivo nur für eine kurze Zeit erzeugt werden. Ein wesentliches Beweismaterial zeigt an, dass der Grund für dieses rapide Nachlassen der Wirksamkeit darin besteht, dass die natürlich vorkommenden Prostaglandine schnell und wirksam metabolisch entaktiviert werden durch die ss-Oxydation der Carbonsäureseitenkette und durch Oxydation der 15a-Hydroxylgruppe (Anggard et al., Acta. Physiol. Scand., 81 : 396, 1971) und darin genannte Entgegenhaltungen.
Es wurde deshalb als wünschenswert erachtet, Analoge der Prostaglandine zu schaffen, deren physiologische Wirkungen denen der natürlichen Verbindungen gleich sind, in denen jedoch die Selektivität der Wirkung und die Dauer der Aktivität erhöht sind. Eine gesteigerte Selektivität der Wirkung wird erwartet, um die ernsten Nebenwirkungen, insbesondere die Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Bereich, zu mildern, die häufig nach systemischer Verabreichung der natürlich vorkommenden Prostaglandine beobachtet wird (vgl. Lancet, 536,1971).
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, W eine eis-Doppelbindung, Z eine trans-Doppelbindung, M den Rest der Formeln
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EMI1.4
"'Alkancarbonsäuren mit 1 bis 5 C-Atomen oder Benzoesäure, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die 11-und 15-Tetrahydropyranyläther einer Verbindung der Formel (I) mit wässeriger Essigsäure behandelt und, gegebenenfalls, die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) formyliert, alkanoyliert oder benzyliert.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind Tetrahydropyramyläther
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der allgemeinen Formel
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worin M, R, n und m die oben genannten Bedeutungen haben und THP für 2-Tetrahydropyranyl steht, welche hergestellt werden können, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R, THP, n und m die oben genannten Bedeutungen haben, mit (4-Carbohydroxy-n-butyl) -triphenyl- phosphoniumbromid und Methylsulfinyhnethid in Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur wenigstens 2 h lang umsetzt, das Reaktionsgemisch ansäuert und das Produkt aus der angesäuerten Lösung, vorzugsweise mit Äthylacetat, extrahiert.
Die neuen Alkanoate, Formiate und Benzoate der E- und F-Reihen der Oxaprostaglandine werden dadurch hergestellt, dass man die geeigneten Prostaglandine mit einem Säurechlorid umsetzt. Wird beispielsweise 19-Oxa-PGE2 in Gegenwart eines tertiären Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit Benzoylehlorid umgesetzt, wird 11, 15-Dibenzoyl-19-oxa-PGE 2 erhalten. In der gleichen Weise wird, wenn 18-Oxa-PGF mit Pivaloylchlorid umgesetzt wird, 9, 1l, 15-Tripivaloyl-18-oxa-PGF2a ! erhalten.
Analoge Reaktionsfolgen können für die Herstellung von 20-Oxaprostaglandinen verwendet werden.
Aus der zitierten Literatur ist bekannt, dass natürliche Prostaglandine ein Spektrum physiologischer Wirksamkeiten aufweisen. In zahlreichen in-vivo- und in-vitro-Tests wurde gezeigt, dass die Oxaprosta- glandin-Analogen die gleichen physiologischen Wirksamkeiten besitzen, wie sie von den natürlichen Prostaglandinen gezeigt wurden. Diese Tests umfassen unter anderem einen Test auf die Wirkung auf die isolierte glatte Muskulatur aus dem Ileum von Meerschweinchen und dem Uterus von Ratten, einen Test auf die Wirkung auf durch Histamin induzierten Bronchialkrampf bei Meerschweinchen, einen Test auf die Wirkungen auf den Blutdruck bei Hunden, einen Test auf die Induktion vonDiarrhöe bei Mäusen und einen Test auf die Induktion des Abortes im Frühstadium trächtiger Ratten.
Die Ergebnisse dieser verschiedenen physiologischen Tests werden in Tabelle I zusammengestellt. Es wird darauf hingewiesen, dass nicht nur diese Oxaprostaglandin-Analogen quantitativ mit dem natürlichen Prostaglandin vergleichbare Wirkung besitzen, sondern dass sie ebenfalls den Vorteil der Gewebeselektivität, besonders das 19-Oxa-prostaglandin E besitzen. Auf der Basis des Unterschiedes, der bei den RattenUterus-und Meerschweinchen-Ileum-Tests mit 19-Oxaprostaglandin E2 erhaltenen Werte, würde eine Verminderung der unangenehmen gastrointestinalen Nebeneffekte, diebeiVerwendungvonnatürlichemPGE als Mittel zur Einleitung des Abortes (Lancet, 536,1971) beobachtet wurde, erwartet werden.
Dieser wichtige Vorteil wurde durch die Tatsache, dass das 19-Oxaprostaglandin E2 2 nur 10% so wirksam ist wie natürliches PGE2 bei der Einleitung von Diarrhöe bei Mäusen in-vivo, während es bei der Einleitung des Abortes im Frühstadium trächtigerRatten ebenso wirksam ist, wie natürliches PGE , bestätigt. Weiterhin kann aus der Tabelle 1 entnommen werden, dass das 18-0xa- PGE2 besonders hinsichtlich der Wirkungen auf den Blutdruck selektiv ist, während das 19-Oxa-M-homo-PGE ein selektivererBronchiodUator als natürliches PGE 2 ist.
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Tabelle I :
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<tb>
<tb> Prostaglandin <SEP> Blutdruck <SEP> bei <SEP> Histamin <SEP> Ratten-Uterus <SEP> Meerschweinchen <SEP> K <SEP> (e)
<tb> Hunden <SEP> (a) <SEP> Aerosol <SEP> (b) <SEP> ng/ml <SEP> (c) <SEP> Ileum
<tb> ng/ml <SEP> (d)
<tb> 19-Oxa <SEP> PGE2 <SEP> 20 <SEP> 19% <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 500 <SEP> 2,5 <SEP> #10-6 <SEP> M
<tb> 19-Oxa-#-homo-PGE2 <SEP> 4 <SEP> 38% <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> xi-6 <SEP> M <SEP>
<tb> 18-Oxa <SEP> PGE2 <SEP> 2 <SEP> 3% <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 300 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 300
<tb> 19-Oxa <SEP> PGF2α <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 500 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 500
<tb> 19-Oxa-#-homo-PGF2α <SEP> - <SEP> - <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 300 <SEP> #100
<tb> 18-Oxa <SEP> PGF2α
<SEP> - <SEP> - <SEP> 300 <SEP> - <SEP> 600 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 300
<tb> FGR <SEP> 1 <SEP> 75% <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> 4 <SEP> xi0 <SEP> 7 <SEP> M <SEP>
<tb>
(a) Relative Dosis, bei welcher das Oxaprostaglandin-Derivat die gleiche Wirksamkeit wie
PGE auf die Depressor-Wirksamkeit auf den Blutdruck von anästhesierten Hunden besitzt.
(b) Prozentualer Schutz durch 100 g/ml Aerosol-dosis für den durch Histamin induzierten
Bronchialkrampf bei Meerschweinchen.
(c) Schwellendosis für den spasmogenen Effekt auf in-vitro östrogenisierten Ratten-Uterus.
(d) Schwellendosis für den spasmogenen Effekt auf Meerschweinchen-Ileum, in-vitro.
(e) Hemmkonstante für die durch Norepinephrin stimmulierte Lipolyse.
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Die physiologischen Reaktionen, die bei diesen Tests beobachtet wurden, sind zur Bestimmung der Ver- wendbarkeit der Testsubstanzen für die Behandlung verschiedener natürlicher und pathologischer Zustände nützlich. Solche bestimmten Verwendbarkeiten umfassen : antihypertensive Wirksamkeit, bronchienerweiternde Wirksamkeit, antithrombogene Wirksamkeit, ani tiulcerogene Wirksamkeit, Wirksamkeit auf die glatte Muskulatur (nützlich als Schwangerschaftsverhütungs- mittel, als Mittel zur Einleitung der Wehen, und als abtreibendes Mittel) und Schwangerschaft verhütende
Wirksamkeit durch einen nicht die glatte Muskulatur beeinflussenden Mechanismus, z. B. den luteolytischen
Mechanismus.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen selektivere Wirksamkeits-Profile als die ent- ) sprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandine und besitzen in vielen Fällen eine grössere Wirkungs- dauer.
Eine weitere Verwendung für die Oxaprostaglandine ist die als Mittel zur Einleitung von Wehen.
Weitere Anwendungen für die Oxaprostaglandine sind die Bronchialerweiterung zu erreichen oder den nasalen Durchgang zu erhöhen. i Oxaprostaglandine der E-Reihen sind nützlich als hypotensive Mittel.
Die neuen 15-nied. Alkyl-Verbindungen haben das gleiche Wirksamkeitprofil wie die Prostaglandin-Ana- logen, wobei R der Formel ein Wasserstoffatom ist, von denen sie abgeleitet sind. Ihre spezielle Verwend- barkeit ist verbunden mit der Tatsache, dass ihre Wirkungsdauer gegenüber der der vorstehend genannten
Verbindungen, worin Rein Wasserstoffatom ist, stark erhöht ist. In solchen Fällen, wo dies wesentlich ist, sind die 15-nied. Alkyl-Verbindungen gewöhnlich bevorzugt. Die Prostaglandin-Analogen, die in Stellung
C eine ss-Hydroxylgruppe besitzen und eine C15-nied.Alkyl-Gruppe aufweisen, besitzen eine ähnliche Wir- kung wie ihre Epimeren. In einigen Fällen überschreitet jedoch die Selektivität, die diese Verbindungen zei- gen, die der Epimeren-Verbindungen.
Weiterhin besitzen die Prostaglandine der PGFo-Relhen im wesentli-
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Ester der neuen erfindungsgemäss hergestellten Prostaglandine.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : Eine Lösung von 174 mg (0,334 mMol) 9-Oxo-11α,15α-bis-tetrahydropyran-2-yloxy)- -19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure in 3, 0 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 : 35 wurde unter Stickstoff während 5 h bei 400C gerührt und sodann mit einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrodt CC-4 mit einer lichten Maschenweite von 0, 147-0, 074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel ge-
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15 -Analyse : berechnet : C 64, 39; H 8,53; gefunden : C 64, 30; H 8,28.
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trockenen Stickstoffatmosphäre in 5, 0 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde mit 2, 0 ml (4, 4 mMol) einer 2, 2molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt. Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 290 mg (0, 66 mMol) 2-{5 α-Hydroxy-3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
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temperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wässerige Lösung wurde zweimal mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 an-
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standmit einem Gewicht von 784 mg eingeengt. Dieser feste.
Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker "Analyzed" Reagenz einer lichten Maschenweite von 0, 248 - 0, 074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung von Verunreinigungen mit hohen Rf-Werten, wurden 225 mg (66% Ausbeute) 9a ;-Hy-
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(tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure- lla, 15Q'-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäurein5mlAcetonvomR eagenz- reinheitsgradwurde tropfenweise mit 0,143 ml (0,365 mMol) Jones'-Reagenz versetzt.
Nach 20 min wurden 0, 140 ml 2-Propanol bei-10 C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 min gerührt, wonach es mit 40 ml Äthylacetat vereint, dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
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mg 9--trans-13-prostadiensäureerhaltenwurden.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 52 mg (0,10 mMol) 9α-Hydroxy-11α,15α-bis(-tetrahydropyran-2-yl- oxy)-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure (Beispiel 1A) in 3, 0 ml eines Gemisches von Eisessig und Was- i ser im Verhältnis von 65 : 35 wurde unter Stickstoff während 5 h bei 400C gerührt und sodann mit einem Ro- tationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene rohe Öl wurde an Silikagel (Mallinckrodt CC-4 mit einer lichten
Maschenweite von 0, 147-0, 074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat und danach Methanol als Elutions- mittel gereinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden 15 g ölige 9a, llo :, 15a-Trihy- droxy-19-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure erhalten.
Dieses Produkt ist 19-Oxoprostaglandin F.
B Beispiel 3 : Eine Lösung von 129 mg (0,240 mMol) 9-Oxo-11α,-15α-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- -19-oxa-cis-trans-13-#-homo-prostadiensäure in 3,0ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Ver- hältnis von 65 : 35 wurde unter Stickstoff bei 40 C 2,5 h lang gerührt und sodann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrodt CC-4 mit einer lichten Maschenweite von 0, 147-0, 074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel ge- reinigt. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurden 40 mg 9-Oxo-11α,15α-dihydroxy-19-
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ist 19-Oxa-#-homoprostaglandin E2.
Das UV-Spektrum in Methanol unter Zusatz von Kalilauge zeigte ein #max von 278 m und ein E max von 25 700.
Das Ausgangsprodukt wurde auf folgende Weise hergestellt :
A. Eine Lösung von 1330 mg (3,0 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 3, 4 ml 6,8 mMol) einer 2, Omolaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt. Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 454 mg (1,0 Mol) rohem 2-{5α-Hydroxy-3α-(tetrahydropyran-2- -yloxy)-2ss-[3α-(tetrahydropyran-2-yloxy)7-oxa-trans-1-nonen-1-yl]-cyclopent-1α-yl}-acetaldehyd-γ-halb- acetal in 3, 0 ml trockenem Dimethylsulfoxyd während 20 min zugegeben. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen.
Die basische wässerige Losungwurde zwei- mal mit 30 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10%igen wässeriger Salzsäure auf einenpIrWertvonetwa 3an- gesäuert. Die saure Lösung wurde viermal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten orgauischen Extrakte wurden einmal mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann zu einem festen Rückstand mit einem Gewicht von 900 mg eingeengt. Dieser feste Rückstandwurde mit Äthylacetat verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker "Analyzed" Reagenz mit einer lichten Maschenweite von 0, 248-0, 074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel
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ten.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein Multiplett (veränderlich) bei 6, 2-6, 6 # (2H) für die OH-Protonen, ein Multiplett bei 5, 3-5, 76 (4H) für die olefinischen Protonen, ein Multiplett bei 4, 6-4, 96 (2H) für die Acetalprotonen, ein Quartett bei 3, 5 # (2H) für die Äthylätherprotonen und Multipletts bei 3, 3-4, 4 6 (9H) und 1, 0-2, 66 (31H) für die restlichen Protonen.
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-100C gekühlte Lösungran-2-yloxy)-19-oxa-cis-5-trans-13-#-homo-prostadiensäure in 5,4 ml Aceton vom Reagenzreinheitsgrad wurde tropfenweise mit 0, 226ml (0,600 mMol) 2,67molarem Jones-Reagenz versetzt.
Nach 5 min bei -100C wurden 0, 230 ml 2-Propanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 min gerührt, wonach es mit 30 ml Äthylacetat vereint, dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Baker Silikagel mit einer lichten Maschenweite von 0, 248-0, 074 mm, Methylenchlorid als Elutionsmittel) wurde, wobei 180 mg 9-Oxo-11α,15α-bis-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)- -19-oxa-cis-5-trans-13-#-homo-prostadiensäure erhalten werden.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 280 mg (0,240 mMol) 9-Oxo-11α,15α-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
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-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure in 4, 0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 2, 5 h bei 400C unter Stickstoff gerührt und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert.
Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Mallinckrodt CC-4, Teilchengrö- sse 0, 074 - 0, 147 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung von
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Das Ausgangsprodukt wurde auf folgende Weise hergestellt :
A. Eine Lösung von 2600 g (6,0 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde mit 6, 0 ml (12,0 mMol) einer 2, Om Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxyd versetzt.
Diese rote Ylid-Lösung wurde im Verlauf von 20 min tropfenweise mit einer Lösung von 660 mg (1, 5 mMol) rohem 2- {5a-Hydroxy-3
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(tetrahydropyran-2-yloxy) -2ss - [3a - (tetrahydropyran-2-yloxy) - 6-oxa-trans-1-octen-1-yl]-cyclopent - 1a-Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische wässerige Lösung wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und dann mit 10%iger wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde dreimal mit 100 ml Äthylacetat extra-
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- (tetrahydropyran-2-yloxy)-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure gesammelt.
Das NMR-Spektrum (CDCl) zeigte ein Multiplett (variabel) bei 6, 2 - 6, 6 # (2H) für die-OH-Protonen,
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76 (4H)grad "reagent grade") wurde tropfenweise mit 0,338 ml (0,900 mMol) 2,67 m Jenes'Reagens versetzt. Nach 5 min bei -100C wurden 0,350 ml 2-Propanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 5 min gerührt, wo-
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getrocknet- prostadiensäure erhielt.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 75 mg (0, 10 mMol) 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(tetrahydropyran-2-yl- oxy)-18-oxa-cis-5-trans-13-prostadiensäure (Beispiel 4, A) in 3,0 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Eisessig und 35 Teilen Wasser wurde 5 h bei 40 C unter Stickstoff gerührt und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene rohe Öl wurde über Silikagel (Mallinckrodt CC-4, Teilchengrösse 0, 074-0, 147mm) unter Verwendung von Äthylacetat und anschliessend Methanol als Eluierungsmittelngereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wurden 20 mg 9α,11α,15α-Trihydroxy-18-oxa-csi-5-trans-13-pro- stadiensäure in Form eines Öls gesammelt.
Dieses Produkt war 18-Oxaprostaglandin F.
Bei spi el 6 : Eine Lösung von 75 mg 19-0xa-"'-homo-PGE2 in 1, 5 ml Methylenchlorid, die in Eis ge- kühlt und unter Stickstoff gehalten wurde, wurde mit 350 gl Pivaloylehlorid undanschliessend mit 450 pl Tri- äthylamin versetzt. Nachdem das Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf ein Gemisch aus Äthylacetat und Eis gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10%iger Salzsäure, mit gesättigter Bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch Reinigung des ro-
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Eis gekühlt wurde, wurde mit 0,50 ml Benzoylchlorid und anschliessend mit 0,625 ml Triäthylamin versetzt.
Nachdem das Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf ein Gemisch mit Äthylacetat und Eiswasser gegossen. Die wässerige Schicht wurde nochmals mitÄthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10%iger Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Ma- gnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch Reinigung des rohes Produktes mittels Säulenchromatographie erhielt man das gewünschte lla, 15α-Dibenzoyloxy-18-oxa-PGE2.