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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphonsäureestern der allgemeinen Formel :
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worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel :
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mit einer Verbindung der Formel :
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worin n und m vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Phosphonsäureester stellen wertvolle Umsetzungskomponenten bei der Herstellung von neuen Prostaglandin-Analogen, wie etwa von 18-Oxa-, 19-Oxa-, 20-Oxa und 19-0xa- w- homo-prostaglandinen, die als unentbehrliche Wirkstoffe in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten dringend benötigt werden, dar.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : EineLösungvon12, 4g (100mMol) Diraethyhuethylphosphonat (Aldrich) in125m1trocke- nem Tetrahydrofuran wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf -780C gekühlt. Zu der gerührten Phosphonatlösung wurden während 30 min tropfenweise 45 ml einer Lösung von 2, 37 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur nicht über-65 C anstieg. Nach zusätzlichem Rühren bei -780C während 5 min wurden 6, 6 g (50, 0 mMol) Methyl-4-methoxybutyrat (herge- stellt nach dem Verfahren von R. Huisgen und J.
Reinertshafter, Ann., Bd. 575 [1952], S. 197) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur weniger als -700 C betrug (10 min). Nach 3 h bei-78 C liess man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit einem Umlaufverdampfer zu einem weissen Gel eingedampft.
Das gelatineartige Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wässerige Phase wurde dreimal mit Portionen zu je 100ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesium-
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6phonatlösung wurden während 30 min tropfenweise 40 ml einer Lösung von 2, 67 Mol n-Butyllithium in Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur etwa-65 C nicht überstieg. Nach
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solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Reaktionstemperatur auf weniger als -700C gehalten wurde (10 min). Nach 3 h bei -780C liess man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen, wonach
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es mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit einem Rotationsverdampfer zu einem weissen Gel eingedampft wurde.
Das gelatinöse Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wässerige Phase wurde dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
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nem Tetrahydrofuran wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -780C abgekühlt. Die gerührte Phosphonatlösung wurde mit 40 ml einer 2, 67 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan (Handelsprodukt der Firma Alfa Inorganic Inc.) tropfenweise während 30 min mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, dass die Reaktionstemperatur nie über etwa-65 C anstieg. Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei -780C wurden 7, 6 g (50,0 Mol) Äthyl-3-äthoxypropionat tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur weniger als -700C betrug (10 min).
Nach 3 h bei -780C liess man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, wonach mit 6 ml Essigsäure neutralisiert und zu einem weissen Gel rotationsverdampft wurde. Das gelatinöse Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wässerige Phase wurde dreimal mit 100 ml Äther extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe) und destil-
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gInc.) versetzt. Nachdem das Gemisch weitere 5 min bei -780C gerifurt worden war, wurden im Verlauf von 11 min bei einer Geschwindigkeit, dass die Reaktionstemperatur unter -700C gehalten wurde, tropfenweise 27 g (199,0 Mol) Methyl-5-methoxyvalerat zugesetzt.
Nach 3 h bei -780C liess man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur kommen, neutralisierte mit 22 ml Essigsäure und erhielt durch Rotationsver- dampfung ein weisses Gel. Das gelatineartige Material wurde in 25 ml Wasser aufgenommen, die wässerige Phase wurde dreimal mit 300 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO 4 getrocknet und sodann konzentriert (Wasserdampf), wobei ein roher Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde destilliert, wobei bei 135 bis 1370C und 0, 1 mm Hg 34, 8 g (50%) Dimethyl-2-oxo-7-oxaoctyl- phosphonat erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDClg) war vereinbar.