CZ37693A3

CZ37693A3 - Process for preparing 1-£(2s)-methyl-3-mercaptopropionyl| - pyrrolidinecarboxylic acid

Info

Publication number: CZ37693A3
Application number: CZ93376A
Authority: CZ
Inventors: Geza Dr Schneider; Gabor Dr Blasko; Agnes Kovacs; Gabriella Urmos; Ilma Dinnyes; Ivan Dr Beck; Elemer Jakfalvi; Andras Dietz
Original assignee: Egis Gyogyszergyar R T
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-09
Publication date: 1994-02-16
Also published as: HU211101B; DE4307947C2; CA2090921A1; ITMI930492A1; GB2264945A; DE4307947A1; ITMI930492A0; GB9304757D0; US5276207A; SK19993A3; HUT67085A; GB2264945B; JPH069553A; IT1271439B; PL169491B1; HU9200837D0; NL9300410A; PL298017A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy 1-[(2S)-methyl-3-merkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylové kyseliny vzorce I

JAIOíNxSVIA 0Η3ΛΩ S/.flSdd avy o (i)

Cl I

CH· hs-ch₂-ch

CO-N

(I)

OOH

01$ oa

Sloučenina vzorce I je známá pod mezinárodním 'f'2 nechráněným názvem captopril jako silné antihypertenzivni léčivo.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I se připravuje několika známými postupy. Společným znakem většiny z nich je, že se připraví derivát 2-methylpropionyl-pyrolidín-(2S)-karboxylové kyseliny obsahující merkapto skupinu v chráněné nebo maskované formě, potom se chránící skupina odstraní anebo maskovaná skupina se přemění na volnou merkapto skupinu za vzniku captoprilu. V postupu se samozřejmě odděluje žádoucí (2S, 2S) diastereoizomér.

Tak podle popisu US patentu č. 4,105,776 anebo publikace [Biochemistry, 16, 5484 (1977)] týkajících se jedné varianty postupu popsané podrobněji, L-prolín se transformuje na terč. butyl L-prolinát, který se acyluje s 3-acetylthio-2-methyl-propionovou kyselinou za přítomnosti

N,N’-dicyklohexyl-karbodiimidu, potom se aoetylovaný produkt rozštěpil pomocí svojí dicyklohexylaminové soli,

1-[(2S)-methyl-3-acetylthiopropionyl]-pyrolidin-(2S)-karboxylová kyseliny se oddělí a konečně se odstraní chránící skupina hydrolýzou. Celkový výtěžek počítaný na L-prolín je jen asi 10 procent.

Podle US patentu č. 4,332,725 se L-prolín acyluje s

3-halogen-2-methylpropionylchloridem.požadovaný diastereoizomér 1- [ (2S)-methyl-3-halogenpropionyl]-pyrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny se přímo oddělí a nechá se reagovat s thiosíranem alkalického kovu, potom se získaná Bunteho sůl hydrolyzuje kyselinou za vzniku captoprilu. Tímto způsobem se získá celkový výtěžek 30 procent počítaný na L-prolín.

Rakouský patent č. 387,381 popisuje reakci 1-[(2S)-methyl-3-halogenpropionyl]-pyrolidin-(2S)-karboxylové kyseliny s thiomočovinou za vzniku příslušného izothiomočovinového derivátu, který se potom hydrolyzuje na captopril, získajíc ho v celkovém výtěžku 34 až 35 procent počítaný na L-prolín.

Podstata ..vynáleze

Cílem vynálezu bylo najít způsob přípravy captoprilu, kterým by bylo možné získat tuto sloučeninu jednoduchým způsobem s výtěžkem nad 50 procent počítaný na L-prolín.

Nyní se zjistilo, že tento cíl je možno dosáhnout způsobem přípravy podle vynálezu, podle kterého 1-[(2S)-methyl-3-thiokyanátopropionyl]-pyrolidin-(2S)-karboxylová kyselina vzorce II (Ό

NCS - CH_? - CH - CO ^Z I ch₃

COOH (ii) se rozpustí ve vodním roztoku anorganické kyseliny, získaný roztok sa zředí vodou a l-[(2S)-methyl-3-karbamoyltiopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina vzorce III

O lt nh₂cs (i)

CH_? - CH ² I

CH

CO-N

(III) se hydrolyzuje vodným roztokem zásady.

Anorganická kyselina použitá na rozpuštění sloučeniny vzorce II je s výhodou zředěná kyselina sírová, avšak použitelná je též zředěná kyselina chlorovodíková anebo bromovodíková. Všeobecně řečeno, použije se 40 až 98 hmot. procent zředěné kyseliny sírové, 30 až 36 hmot. procent zředěné kyseliny chlorovodíkové anebo 30 až 70 hmot. procent zředěné kyseliny bromovodíkové.

1- [ (2S) -methyl-3-thiokyanátopropionyl] -pyrolidin- (2S) -karboxylová kyselina vzorce II se rozpustí v zředěné anorganické kyselině při teplotě 0 až 70° C. Získaný roztok se přiměřeně zředí se studenou vodou a/anebo s ledem, přičemž jeho množství se rovná 0,2 až 10 násobku množství původního roztoku. Potom se vysráží 1-((2S)-methyl-3-karbamoylthiopropionyl]-pyrolidin-(2S)-karboxylová kyselina Sraženinu je možno oddělit například filtrací, anebo s výhodou, se hydrolyzuje bez separace. Hydrolýza se provádí s vodným roztokem zásady, jakou je hydroxid sodný, hydroxid draselný, anebo amoniak. Hydroxid sodný anebo draselný se používá ve většině případů v koncentraci 5 až 40 hmot. procent.

S výhodou se hydrolýza provádí v nepřítomnosti vzdušného kyslíku, například zaváděním dusíku do reakční nádoby.

Vytvořený captopril se odděluje pomocí všeobecně známých metod preparativni organické chemie. Přednostně, po hydrolýze, se reakční směs okyslí přídavkem např. zředěné kyseliny chlorovodíkové a vysrážený captopril se odfiltruje anebo extrahuje organickým rozpouštědlem.

1-[(2S)-Methyl-3-thiokyanátopropionyl]-pyrolidin-(2S)-karboxylová kyselina vzorce II použitá jako výchozí látka v postupu podle vynálezu je nová sloučenina, která se připravuje acylaci L-prolínu s reaktivním acylovaným derivátem (2S)-methyl-3-thiokyanátopropionové kyseliny vzorce IV ω

NC S - CH_? - CH - COOH ² i

CH₃ (IV)

Vhodnými reaktivními acylovanými deriváty jsou směsné anhydridy všeobecného vzorce VI ch_{3 ?}

NCS-CH_?-CH- C ² ©

RO-C

II o

(VI) kde R znamená alkyl s jedním až pěti uhlíky v alkylu anebo benzylovou skupinu.

Směsné anhydridy všeobecného vzorce VI se připravuj i reakcí (2S)-methyl-3-thiokyanátopropionové kyseliny vzorce IV s esterem chlorformiátu všeobecného vzorce V

Cl-C-OR

II o

(V) kde R má výše uvedený význam, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.

(2S)-Methyl-3-thiokynatopropiónová kyselina vzorce IV se připravuje reakcí derivátu kyseliny izomáselné (2-methylpropanové kyseliny) všeobecného vzorce VII

X - CH, - CH - COOH ² t

CH₃ (VII)

1 kde X znamená R -SO2-O- skupinu obsahující jako R C-£_4 alkylovou anebo fenylovou část, s výhodou substituovanou methylovou skupinou, s xiodanidem všeobecného vzorce VIII

A® SCN°

VIII) kde A znamená alkalický kov anebo kov alkalické zeminy anebo skupinu všeobecného vzorce a e

r²-n~r⁵

Al \ A

R³ R⁴ (a) kde R², R³, R⁴ a R³ představuje nezávisle vodík, C^_₄alkylovou anebo benzylovou skupinu, potom se štěpí vytvořený racemát 2-methyl-3-thiokyanátopropionové kyseliny.

Štěpení 2-methyl-3-thiokyanátopropionové kyseliny se přednostně uskutečňuje pomocí (S)-1-fenylethylaminu.

Postupem podle vynálezu se může dosáhnout výtěžek asi 95 procent. Proto celkový výtěžek počítaný na L-prolín je asi 57 procent. Takže postup podle vynálezu je značně ekonomičtější než postupy známé z dosavadního stavu techniky; sestává z malého počtu reakčních stupňů, přičemž se získá captopril o velmi vysoké čistotě.

Postup podle vynálezu je dále detailně popsán v uvedených příkladech provedení, které neomezuj i vykonávání tohoto postupu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1-[(2S)-Methyl-3-merkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina

12,5 ml koncentrované kyseliny sírové se zředí 12,5 ml vody. K roztoku se přidá 24,23 g 1-[(2S)-methyl-3-thiokyanato propionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylové kyseliny při 20°C v průběhu 10 až 20 minut. Reakční směs se míchá jednu hodinu, přičemž se jeho teplota udržuje pod 40°C za chlazení. Získá se světležlutý viskózní roztok, který se udržuje 4 hodiny při teplotě 20 až 25°C. Potom se do roztoku přidá 25 g rozdrceného ledu. Suspenze vytvořených krystalů se míchá při 0 až 5°C po dobu 15 minut, potom se za chlazení přidává 100 ml 25 % hmot. vodního roztoku amoniaku takou rychlostí , že reakční teplota se udrží pod 50°C. Po dobu přidávání vodného roztoku amoniaku se do reakční nádoby průběžně přivádí plynný dusík. Získaný roztok se udržuje při 50 až 55°C po dobu 3 hodin a potom se ochladí na 20°C, přidá se 100 ml dichlormethanu a pH směsi se upraví na hodnotu 1 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá několik minut, potom se oddělí vodná fáze a čtyřikrát se extrahuje dichlormethanem použijíc vždy 50 ml rozpouštědla. Organické roztoky se spojí, promývají 25 ml 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát s 25 ml vody, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 80 ml ethylacetátu, získaný roztok se za sníženého tlaku zkoncentruje na objem 40 ml a ochladí na teplotu 0°C a při této teplotě se udržuje přes noc. Vytvořené krystaly se odfiltrují pod dusíkem a promývají chladným ethylacetátem. Získá se tak 20,27 g (93,3 %) sloučeniny uvedené v nadpise s ťkt. 106 - 108°C;

—· - Ι32θ (c » 0,5; ethanol).

Příklad 2

A) 1-[(2S)-Methyl-3-karbamoylthiopropionyl]-pyrolidín (2S)-karboxylová kyselina

12,5 ml koncentrované kyseliny sírové se zředí 12,5 ml vody. K roztoku ochlazenému na 20°C se v průběhu 10 až 20 minut přidává 24,23 g 1-[(2S)-methyl-3-thiokyanátopropionyl] -pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina. Reakční směs se míchá 1 hodinu, přičemž se jeho teplota udržuje pod 40°C za chlazení. Získá se světležlutý viskózní roztok, který se udržuje 4 hodiny při teplotě 20 až 25°C. Do roztoku se přidá 25 g rozdrceného ledu a hmota krystalů se nechá stát přes noc teplotě 0°C. Potom se krystaly oddělí filtrací, 10 ml ledovou vodou a třikrát 10 ml Získá se 24,78 g (95,2 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, s b.t. 152 - 153°C;

[αίρ^θ = _ 204°(c » 0,5; voda).

IČ spektrum (KBr) : qq ~ 1667 cm“·*· (-SCONH2) .

prx promýváj í dvakrát diizopropyléterem.

Β) 1-[(2S)-Methyl-3-raerkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)karboxylová kyselina

26,03 g 1-[2S)-methyl-3-karbamoylthiopropionyl]-pyrolidín-(2S) -karboxylové kyseliny připravené výše uvedeným postupem se přidává k 80 ml 25 hmot. % vodného roztoku amoniaku za mícháním a za přivádění dusíku, přičemž teplota se udržuje pod 30°C. Získaný roztok se míchá při teplotě 50 až 55°C po dobu 3 hodin, potom se ochladí na 20°C, přidá se 100 ml dichlormethanu a pH směsi se upraví na hodnotu 1 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá několik minut, potom se vodná fáze oddělí a čtyřikrát extrahuje s 50 ml dichlormethanu. Organické roztoky se spojí, promývaj í se 25 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, potom dvakrát 25 ml vody, suší se nad bezvodým síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 80 ml ethylacetátu, získaný roztok se zakoncentruje za sníženého tlaku na objem 40 ml a ochladí na 0°C a při této teplotě se udržuje přes noc. Vytvořené krystaly se odfiltrují pod dusíkem a promývají chladným ethylacetátem. Získá se tak 20,25 g (93,2 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, s ťf. t. 106 - 108°C; [a]p²^ = - 132° (c - 0,5; ethanol)

Příklad 3

1-((2S)-Methyl-3-merkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina

Postupuje se jak je uvedeno v příkladě 1 s tím rozdílem, že produkt se odděluje filtrací po úpravě pH směsi na hodnotu

1. Získá se tak 18,68 g (85,9 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, s £. t. 105 - 106°C; [a]p²^ = - 130° (c = 0,5; ethanol).

Příklad 4

1-[(2S)-Methyl-3-merkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina

Postupuje se jak je uvedeno v příkladě 1 s tím rozdílem, že výchozí sloučenina se rozpustí v 95 hmot. % kyseliny sírové. Získá se 19,67 g (90,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu s Ú. t. 105 - 106°C; [a]_D ²⁵ = - 130° (c = 0,5;

ethanol).

Příklad 5

1-[(2S)-Methyl-3-merkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)karboxylová kyselina

Postupuje se jak je uvedeno v příkladě 1 s tím rozdílem, že výchozí sloučenina se rozpustí v 42 hmot. % chlorovodíku. Získá se 15,42 g (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu s Ů. t. 105 - 106°C; [<x]_D ²⁵ - - 130° (c « 0,5; ethanol).

Příprava výchozí sloučeniny 2-Methyl-3-thiokyanátopro pionové kyseliny

16,7 g 2-methyl-3-brompropionové kyseliny se rozpustí v 50 ml toluénu, získaný roztok se ochladí na 0°C, potom se přidá 19,42 g rodaninu draselného a 5 ml vody. Hodnota pH reakčni směsi se upraví na 6,5 postupným přidáváním po kapkách 10 N hydroxidu sodného. Získaný světležlutý dvoj fázový roztok se míchá při 25°C po dobu 48 hodin, přičemž hodnota pH sa udržuje mezi 6,4 až 6,6 přídavkem dalšího množství hydroxidu sodného. Reakční směs se ochladí na 0°C a pH hodnota se upraví na 2,7 přídavkem 10 N kyseliny sírové, potom se přefiltruje a organická fáze se oddělí. Vodní fáze se extrahuje pětkrát s 20 ml toluénu, organické roztoky se spojí a extrahují s 10 ml vody. Světležlutý toluénový roztok se suší nad bezvodým síranem horečnatým a odpařuje se za sníženého tlaku. Získá se 11,13 g (76,7 %) 2-methyl-3-thiokyanátopropionové kyseliny, s ¢. t. 24

- 25°C. Pomocí plynové chromatografie se stanovila čistota produktu na 98 až 99 %.

IČ spektrum (film) : V _Ncs ⁼ 2157 cm’¹.

(2S)-Methyl-3-thiokyanátopropionová kyselina

A) (aS)-methylbenzomethanamínová sůl (2S) -Jfcethyl-3-tiokyanáto propionové kyseliny

14,52 g racemátu 2-methyl-3-tiokyanátopropionové kyseliny se rozpustí v 20 ml toluénu a k získanému roztoku se přidává po kapkách roztok 8,48 g (aS)-methylbenzometánamínu v 16,54 ml toluénu po dobu 5 minut za míchání. Po dobu přidávání reakční teplota vystoupí z 26°C na 46°C. Získaný světležlutý roztok se udržuje při 50°C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí na 25°C a přidá se do roztoku 1,33 g zárodečných krystalů soli uvedené v nadpisu. Krystalová hmota se promíchává při 0°C po dobu 1 hodiny, potom se filtruje, promývá třikrát vždy s 10 ml studeného toluénu a suší se. Získá se 10,91 g (72 %) požadované soli s b.t. 90,2

- 91,8°C; [a]p²^ - - 54,8° (c = 1; voda). Optická čistota soli je 93 procent. Proces štěpení racemátu na enantioméry se zopakuje, přičemž se získá požadovaná sůl s optickou čistotou 99 procent a s t.t. 92 - 94°C.

B) (2S)-Methyl-3-thiokyanátopropionová kyselina

26,63 g dvakrát zpracovaná sůl získaná postupem popsaným v části A) se rozpustí v 100 ml vody, potom se přidá 100 ml ethylacetátu. Dvoj fázová směs se chladí na 0°C a 10 % hmot. kyseliny sírové se přidává po kapkách do té doby, až hodnota pH vodní fáze dosáhne 2,5. Organická vrstva se oddělí, vodní fáze čtyřikrát extrahuje vždy s 20 ml ethylacetátu, potom se organické roztoky spojí, spojený roztok se extrahuje s 30 ml vody, suší nad bezvodým síranem horečnatým a odpařuje za sníženého tlaku. Získá se 13,9 g (95,8 %) (2S)-methyl-3-thiokyanátopropionové kyseliny, [a]_D ^zo - 68° (c - 1; chloroform).

Vodní vrstvy, které zůstaly po extrakci v stupních A) a B) se spoj i a přídavkem 20 hmot. % vodného roztoku hydroxidu sodného se zalkalizují, potom třikrát extrahují vždy s 200 ml benzénu. Organické roztoky se spojí, suší nad bezvodým síranem horečnatým a odpaří. Tímto způsobem se asi 90 % použitého [aS]-methylbenzomethanamínu může regenerovat.

1-[(2S)-Methyl-3-thiokyanátopropionyl]-pyrolidín-(2S)karboxylová kyselina

29,4 g (2S)-»lfcethyl-3-tiokyanátopropionové kyseliny se rozpustí v 400 ml dichlormethanu. K roztoku ochlazenému na - 10°C se po kapkách přidává 17,38 g pyridinu, potom se po dobu 10 minut přidává 30,05 g izobutylchlorformiátu. Získaná suspenze se míchá při teplotě - 5 až - 10°C po dobu 10 minut, potom se přidá 23,06 g L-prolínu a po dobu 5 minut se přidá 15,8 g pyridinu. Suspenze se ponechá 1 hodinu při teplotě - 5°C, potom se nechá stát až do tehdy, než se dosáhne pokojová teplota, přidá se 300 ml vody, ochladí se na 0°C a hodnota pH se upraví na 1 přidáváním 10 hmot. % kyseliny sírové.

Organická vrstva se oddělí, vodní fáze se čtyřikrát extrahuje vždy s 400 ml methylenchloridu. Organické roztoky se spojí, extrahují s 400 ml vody, suší nad bezvodým síranem horečnatým a odpařují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 50 ml éteru, hmota vytvořených krystalů se udržuje při 0°C po dobu několika hodin, potom se oddělí filtrací a promývají se studeným benzénem. Získá se 29,13 g (60,1 %) produktu uvedeného v nadpisu s tr.t. 135 - 136°C; [α]ρ^θ =

- 266,4° (c = 1; chloroform).

IČ spektrum (KBr) cra^-^·: 2153 (NCS), 1727 (CO, kyselina).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 1-[(2S)-methyl-3-merkaptopropionyl]pyrolidín-(2S)-karboxylové kyseliny vzorce I (S)

HS - CH, - CH - CO - N ² I

CHn (I)

COOH vyznačující se tím , že

1-[(2S)-methyl-3-thiokyanatopropionyl]-pyrolidín-(2S)karboxylová kyselina vzorce II (S)

NCS - CH_O - CH - CO - N

CH, (II)

COOH sa rozpustí v zředěné anorganické kyselině, získaný roztok se zředí vodou a vytvořená 1-[(2S)-methyl-3karbamoylthiopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina vzorce III

TJ <

XI cn i·· ~ z ' > i? o Ó T rA

O to to

CO ~ Oř í

O

NHjés-CH (III) se hydrolyzuje s vodném
2. Způsob podle nároku 1, vvznačui roztokem zásady.

ící se tím, že anorganickou kyselinou je kyselina sírová.
3. Způsob podle nároku 1 anebo 2, vyznačující se tím, že

1-[(2S)-methyl-3-karbamoyltiopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina se nejdříve izoluje a potom se hydrolyžuj e.
4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že vodným roztokem zásady je vodný roztok amoniaku.