HU211101B - Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid - Google Patents
Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU211101B HU211101B HU9200837A HU9200837A HU211101B HU 211101 B HU211101 B HU 211101B HU 9200837 A HU9200837 A HU 9200837A HU 9200837 A HU9200837 A HU 9200837A HU 211101 B HU211101 B HU 211101B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- proline
- solution
- mercapto
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 7
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- MNHYUAHDTVYGNH-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-methyl-3-thiocyanatopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)CSC#N MNHYUAHDTVYGNH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- MNHYUAHDTVYGNH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-thiocyanatopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC#N MNHYUAHDTVYGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZIGRDRTMUAAV-UHFFFAOYSA-N 2-thiocyanatopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)SC#N QJZIGRDRTMUAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000005600 isobutyric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- -1 isothiuronium compound Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű l-[3-merkapto-(2S)-metil-propionil]-L-prolin előállítására. Az (I) képletű vegyület captopril nemzetközi szabad néven ismert, vérnyomáscsökkentő hatású anyag.
Az (I) képletű vegyület előállítására számos eljárás ismert. Ezek jelentős részének közös jellemzője, hogy a merkaptocsoportot védett vagy maszkírozott alakban tartalmazó l-[3-merkapto-2-metil-propionil]-L-prolint állítanak elő, és a védőcsoport eltávolításával, illetve a maszkírozott merkaptocsoport átalakításával jutnak a kívánt termékhez. Az eljárás folyamán a kívánt (2S,2’S)-diasztereomer elválasztását is meg kell oldani.
így a 4 105 776 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, illetve annak egyik eljárásváltozatát részletesebben tárgyaló Biochemistry, 16 (25), 5484 (1977) szakcikk szerint L-prolinból prolin-tercier-butil/észtert készítenek, 3-acetil-tio-2-metil-propionsavval Ν,Ν’-diciklo-hexil-karbodiimid jelenlétében acilezik, az acilezett terméket a diciklohexil-amin sóján keresztül különítik el az l-[3-acetil-tio-(2S)-metil-propionil]-L-prolint, majd a védőcsoportot hidrolizálják. Az L-prolinra számított össztermelés mindössze 10% körül van.
A 4 332 725 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint L-prolint 3-halogén-2-metil-propionil-kloriddal acileznek és közvetlenül a kívánt l-[3haIogén-(2S)-metiI-propionil]-L-prolin diasztereomert különítik el, és ez utóbbiból savas hidrolízissel jutnak el a captoprilhoz. Az L-prolinra számított össztermelés 30% körüli.
A 387 381 sz. osztrák szabadalmi leírás szerint az 1 -[3-merkapto-(2S)-metiI-propionil]-L-proIint tiokarbamiddal reagáltatják, és a képződő izotiurónium-vegyületet hidrolízissel alakítják át captoprillá. Az L-prolinra számított össztermelés 34-35%.
A találmány célja olyan, egyszerűen kivitelezhető eljárás biztosítására captopril előállítására, amely Lprolinra számítva 50% feletti termelést tesz lehetővé.
Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha (II) képletű l-[(2S)-metil-3-tiocianato-propionil]-L-prolint ásványi sav vizes oldatában oldunk, az oldatot vízzel hígítjuk, és a képződő (III) képletű l-[(2S)-metil-3-karbamoiltio-propionil]-L-prolint kívánt esetben elkülönítés nélkül vizes lúgoldattal hidrolizáljuk.
Ásványi savként előnyösen kénsavat alkalmazunk, célszerűen 40-98 tömeg%-os vizes oldat alakjában, használhatunk azonban vizes sósavoldatot vagy vizes hidrogén-bromid-oldatot is. A vizes sósavoldatot általában 30-50 tömeg%-os töménységben, a vizes hidrogén-bromid-oldatot rendszerint 30-70 tömeg%-os koncentrációban alkalmazzuk.
A (II) képletű l-[(2S)-metil-3-tiocianato-propionil]-L-prolint általában 0 ’C és 70 ’C közötti hőmérsékleten oldjuk az ásványi sav vizes oldatában. A kapott oldatot általában a tömegére számított 0,2-10-szeres mennyiségű vízzel hígítjuk, ahol többnyire hideg vizet vagy jeget alkalmazunk, ez utóbbit célszerűen aprított alakban. A hígítás hatására kiválik a (III) képletű l-[(2S)-metil-3-karbamoiltio-propionil]-L-prolin, amelyet elkülöníthetünk, például szűréssel, vagy előnyösen elkülönítés nélkül alakítjuk át az (1) képletű vegyületté lúgos hidrolízissel. A hidrolízist például ammónium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatával végezzük, általában 0 ’C és 70 ’C közötti hőmérsékleten. Előnyösen vizes ammóniumhidroxid-oldatot használunk, általában 5-30 tömeg% ammónia-tartalommal. A nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot többnyire 5-40 tömeg%-os vizes oldatban alkalmazzuk.
A hidrolízisnél a levegő oxigénjét célszerűen kizárjuk, például nitrogéngáz bevezetésével.
A képződő (I) képletű captoprilt a preparatív szerves kémiában szokásos módszerekkel különítjük el. Célszerűen úgy járunk el, hogy a lúgos hidrolízis után az oldatot ásványi savval, például vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kiváltó captoprilt kiszűrjük, vagy szerves oldószerrel extraháljuk.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű l-[(2S)-metil-3-tiocianato-propíoníl]-L-prolin új vegyület, amelyet L-prolinnak a (IV) képletű (2S)-metil-3-tiocianato-propionsav aktív acilező származékával történő acilezésével állítjuk elő. Aktív acilező származékként előnyösen egy (VI) képletű vegyes anhidridet alkalmazunk, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport.
A (VI) általános képletű vegyes anhidridet a (IV) képletű (2S)-metil-3-tiocianato-propionsav és egy (V) általános képletű klór-hangyasav észter, ahol R jelentése a fenti, savmegkötőszer jelenlétében kivitelezett reakciójával állítjuk elő.
A (IV) képletű (2S)-metil-3-tiocianato-propionsavat egy (VII) általános képletű izovajsav származék és egy (VIII) általános képletű rodanid reakciójával, majd a képződő racém 2-metil-3-tiocianato-propionsav rezolválásával állítjuk elő. A képletekben X jelentése halogénatom vagy egy R’-SC^-O- általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. A jelentése alkálifématom, alkáli földfématom vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol R2, R\ R4 és R5 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport.
A 2-metil-3-tiocianato-propionsav rezolválását előnyösen (S)-l-fenil-etilaminnal végezzük.
A találmány szerinti eljárásnál 93% körüli termelés érhető el, ezért az L-prolinra számított össztermelés 57% körül van. így a találmány szerinti eljárás lényegesen gazdaságosabb az ismert eljárásoknál, kevés számú reakciólépésből áll, s a képződő captopril igen nagy tisztaságú.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa
-[3-merkapto-( 2S )-metil-pn>pionil ]-L-prolin
12,5 ml tömény kénsavat 12,5 ml vízzel hígítunk. A kapott oldathoz 20 ’C-on bedagolunk 24,23 g 1-[(2S)metil-3-tiocianato-propionilj-L-prolint 10-20 perc alatt. Az adagolás közben és az ezt követő egy órai keverés alatt a hőmérsékletet időközönkénti hűtéssel 40 ’C alatt tartjuk. Körülbelül egy órai keverés után világossárga,
HU 211 101 B viszkózus oldatot kapunk, melyet 20-25 °C-on tartunk négy órán keresztül. Ezután az oldathoz 25 g tört jeget adagolunk. A kapott kristályos szuszpenziót 15 percig keverjük 0-5 ’C között, majd hűtés közben, folyamatosan nitrogén bevezetés mellett, 100 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk be olyan ütemben, hogy a hőmérséklet az 50 ’C-ot ne haladja meg. A kapott oldatot három órán keresztül 50-55 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük 20 ’C-ra, hozzáadunk 100 ml diklór-metánt és tömény vizes sósavval pH 1-re savanyítjuk. Néhány percnyi keverés után a vizes fázist elválasztjuk, majd 4 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml 0,1 N sósavval, majd 2 x 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot 80 ml etil-acetátban oldjuk, a kapott oldatot vákuumban bepároljuk 40 ml-re majd lehűtjük 0 ’C-ra. Egy éjszakai állás után a kivált kristályokat nitrogén áramban szűrjük, hűtött etilacetáttal mossuk. Ily módon 20,27 g (93,3%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 106-108 'C; [<x]g = -132’ (c = 0,5 etanol).
2. példa
A) l-[3-Karbanoiltio-(2S)-metil-pmpionil]-L-pmlin 12,5 ml tömény kénsavat 12,5 ml vízzel hígítunk. A kapott oldathoz 20 ’C-on beadagolunk 24,23 g 1-[(2S)metil-3-tiocianato-propionil]-L-prolint 10-20 perc alatt. Az adagolás közben és az ezt követő egy órai keverés alatt a hőmérsékletet időnkénti hűtéssel 40 ’C alatt tartjuk. Körülbelül egy órai keverés után világossárga, viszkózus oldatot kapunk, melyet 20-25 ’C-on tartunk négy órán keresztül. Ezután az oldathoz 25 g tört jeget adagolunk. A kapott kristályos szuszpenziót 0 ’C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd szüljük. A kiszűrt kristályokat 2x10 ml jeges vízzel, majd 3x10 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 24,78 g (95,2%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 152-153 ’C; [ct]g = -204’ (c = 0,5 víz) Infravörös spektrum (KBr) vco = 1667 cm'1 (-SCONH2).
B) I-[3-Merkapto-(2S)-metil-propionil]-L-prolin 80 ml 25%-os ammónium-hidroxid oldathoz keverés közben, nitrogén bevezetés mellett hozzáadunk 26,03 g mennyiségű, a fenti A) pont szerint előállított terméket, miközben a hőmérsékletet 30 ’C alatt tartjuk. A kapott oldatot három órán keresztül 50-55 C-on tartjuk, majd lehűtjük 20 ’C-ra, hozzáadunk 100 ml diklórmetánt és tömény sósavval pH 1-re savanyítjuk. Néhány percnyi keverés után a vizes fázist elválasztjuk, majd 4 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml 0,1 N sósavval, majd 2 x 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot 80 ml etil-acetátban oldjuk, a kapott oldatot vákuumban bepároljuk 40 ml-re, majd lehűtjük 0 ’C-ra. Egy éjszakai állás után a kivált kristályokat nitrogén áramban szűrjük, hűtött etil-acetáttal mossuk.
Ily módon 20,25 g (93,2%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 106-108 ’C; [a]g = -132’ (c = 0,5 etanol).
3. példa
-l3-Merkapto-( 2S)-metil-propionil]-L-prolin
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a terméket diklór-metános extrakció helyett a savanyítást követően szűréssel különítjük el. így 18,68 g (85,9%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 105-106 ’C; [a]g = -130’ (c = 0,5 etanol).
4. példa l-[3-Merkapto-(2S)-metil-propionil]-L-prolin
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1:1 hígítású kénsav helyett 95%-os kénsavat használunk. így 19,67 g (90,5%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 105-106’C; [a]g = -132’ (c = 0,5 etanol).
5. példa
1- [3-merkapto-(2S)-metil-prOpionil]-L-prolin
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 42%-os sósavat használunk az 1:1 hígítású kénsav helyett. így 15,42 g (71%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 105-106 ’C; [a]g = -130° (c = 0,5 etanol).
A kiindulási vegyület előállítása
2- Metil-3-tiocianato-propionsav
16,7 g 3-bróm-2-metil-propionsavat 50 ml toluolban oldunk, az oldatot 0 ’C-ra hütjük és hozzáadunk 19,42 g kálium-rodanidot és 5 ml vizet. A reakcióelegyhez cseppenként 10 N nátrium-hidroxid-oldatot adagolva a pH-t 6,5-re állítjuk. A kapott világossárga két fázisú oldatot 25 ’C-on 48 órán keresztül keverjük, miközben a pH-t 6,4-6,6 között tartjuk további nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. A reakcióelegyet lehűtjük 0 ’C-ra és 10 N kénsavval a pH-t 2,7-re állítjuk, szüljük, a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 5 x 20 ml toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel extraháljuk. A kapott halványsárga toluolos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk.
11,13 g (76,7%) cím szerinti terméket nyerünk.
Op.: 24-25 ’C. Tartalom gázkromatográfiás vizsgálat alapján: 98-99%. Infravörös spektrum (film): vNCS = 2157 cm-'.
(2S)-Metil-3-tiocianato-propionsav
A) (2S)-Metil-3-tiocianato-propionsav-[(aS)-metilbenzometán-amin ]-só
14,52 g racém 2-metil-3-tiocianato-propionsavat 20 ml toluolban oldunk, majd a kapott oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 8,48 g (aS)-metilbenzometán-amin 16,5 ml toluollal készült oldatát 5 perc alatt, miközben a hőmérséklet 26 ’C-ról 46 ’Cra emelkedik. A kapott világossárga oldatot 1 órán keresztül 50 ‘C-on tartjuk, majd 25 ’C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,33 g cím szerinti terméket. A kapott kristályos szuszpenziót 0 ’C-on 1 órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A kapott kristályokat 3 x 10 ml hűtött toluollal mossuk, szárítjuk.
HU 211 101 Β
10,91 g (72%) cím szerinti sót kapunk.
Op.: 90,2-91,8 ’C; [a]g = -54,8° (c = 1 etanol).
Optikai tisztaság: 93%.
A rezolválási eljárást megismételve 99% optikai tisztaságú termékhez jutunk, op.: 92-94 ’C.
B) (2S)-Metil-3-tiocianato-propionsav
26,63 g a fenti A) pont szerinti kétszer rezolvált terméket 100 ml vízben oldunk és az oldathoz 100 ml etilacetátot adunk. A kétfázisú keveréket 0 °C-ra hűtjük, majd cseppenként 10 tömeg%-os kénsavat adagolunk hozzá, amíg a vizes fázis pH-értéke 2,5 lesz. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 4 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk.
13,9 g (95,8%) (2S)-metil-3-tiocianato-propionsavat kapunk. [α]^38= -68' (c = 1, CHClj).
A fenti A) és B) pontban visszamaradó extrahált vizes fázisokat egyesítjük, 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 3 x 200 ml benzollal extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon a felhasznált (aS)-metil-benzometán-amin mennyiségének mintegy 90%-át regeneráljuk.
-[(2S)-Metil-1 -oxo-3-tiocianato-propil]-L-prolin
29,4 g (2S)-metil-3-tiocianato-propionsavat 400 ml diklór-metánban oldunk. A kapott oldatot 10 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 17,38 g piridint, majd 30,05 g klór-hangyasav-izobutil-észtert 10 perc alatt. A kapott szuszpenziót -5 °C -10 ’C között tartjuk 10 percig, hozzáadunk 23,06 g L-prolint, majd 15,8 g piridint 5 perc alatt. A szuszpenziót 1 órán keresztül -5 °C-on tartjuk, majd felengedjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyhez 300 ml vizet adagolunk, 0 °C-ra hútjük és 10 tömeg%-os kénsavval pH 1-re állítjuk.
A szerves fázit elválasztjuk, a vizes fázist 4 x 400 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 400 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékhoz hozzáadunk 50 ml étert. A kapott kristályos szuszpenziót 0 ’C-on néhány órán keresztül tartjuk. A kapott kristályokat szűrjük, hűtött benzollal mossuk. 29,13 g (60,1%) cím szerinti terméket kapunk, Op.: 135-136 ’C; [α]β = -266,4’ (c = 1, kloroform).
Infravörös spektrum (kálium-bromid) v-értéke, cm-' 2153 (NCS), 1727 (CO, sav).
Claims (3)
1. Eljárás az (I) képletű l-[3-merkapto-(2S)-metilpropionil]-L-prolin előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű l-[3-merkapto-(2S)-metil-propionil]L-prolint ásványi sav vizes oldatában oldunk, az oldatot vízzel hígítjuk, és a képződő (III) képletű l-[3-merkapto-(2S)-metil-propionil]-L-prolint kívánt esetben elkülönítés nélkül vizes lúgoldattal hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ásványi savként kénsavat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lúgoldatként ammónium-hidroxid-oldatot alkalmazunk.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9200837A HU211101B (en) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US08/025,413 US5276207A (en) | 1992-03-13 | 1993-03-01 | Process for preparing 1-[/2S/-methyl -3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2S/-carboxylic acid |
| CA002090921A CA2090921A1 (en) | 1992-03-13 | 1993-03-03 | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3 -mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| NL9300410A NL9300410A (nl) | 1992-03-13 | 1993-03-08 | Werkwijze voor de bereiding van 1-(2s)-methyl-3-mercaptopropionyl-pyrrolidine-(2s)-carbonzuur |
| GB9304757A GB2264945B (en) | 1992-03-13 | 1993-03-09 | 1-[/2s/-methyl-3-thiocyanatopropionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid and its use in the preparation of captopril |
| CZ93376A CZ37693A3 (en) | 1992-03-13 | 1993-03-09 | Process for preparing 1-£(2s)-methyl-3-mercaptopropionyl| - pyrrolidinecarboxylic acid |
| PL93298017A PL169491B1 (pl) | 1992-03-13 | 1993-03-10 | Sposób wytwarzania kwasu 1-[(2S)-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowego PL |
| SK19993A SK19993A3 (en) | 1992-03-13 | 1993-03-12 | Process for preparing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)- -l-proline |
| JP5077397A JPH069553A (ja) | 1992-03-13 | 1993-03-12 | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 |
| DE4307947A DE4307947C2 (de) | 1992-03-13 | 1993-03-12 | Verfahren zur Herstellung von 1-[[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl]-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure |
| ITMI930492A IT1271439B (it) | 1992-03-13 | 1993-03-15 | Procedimento per preparare acido 1-(25)-metil-3-mercaptopropionil pirrolidina-(2s)-carbossilico. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9200837A HU211101B (en) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200837D0 HU9200837D0 (en) | 1992-05-28 |
| HUT67085A HUT67085A (en) | 1995-01-30 |
| HU211101B true HU211101B (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=10981538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200837A HU211101B (en) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5276207A (hu) |
| JP (1) | JPH069553A (hu) |
| CA (1) | CA2090921A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ37693A3 (hu) |
| DE (1) | DE4307947C2 (hu) |
| GB (1) | GB2264945B (hu) |
| HU (1) | HU211101B (hu) |
| IT (1) | IT1271439B (hu) |
| NL (1) | NL9300410A (hu) |
| PL (1) | PL169491B1 (hu) |
| SK (1) | SK19993A3 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| JP3980684B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-09-26 | 株式会社カネカ | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
| US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
| SK57899A3 (en) * | 1996-12-31 | 2000-05-16 | Guilford Pharm Inc | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| JP2896818B2 (ja) * | 1991-04-02 | 1999-05-31 | 三菱レイヨン株式会社 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
-
1992
- 1992-03-13 HU HU9200837A patent/HU211101B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-01 US US08/025,413 patent/US5276207A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 CA CA002090921A patent/CA2090921A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-08 NL NL9300410A patent/NL9300410A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-03-09 GB GB9304757A patent/GB2264945B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 CZ CZ93376A patent/CZ37693A3/cs unknown
- 1993-03-10 PL PL93298017A patent/PL169491B1/pl unknown
- 1993-03-12 DE DE4307947A patent/DE4307947C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-12 JP JP5077397A patent/JPH069553A/ja active Pending
- 1993-03-12 SK SK19993A patent/SK19993A3/sk unknown
- 1993-03-15 IT ITMI930492A patent/IT1271439B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9200837D0 (en) | 1992-05-28 |
| DE4307947C2 (de) | 1996-03-07 |
| NL9300410A (nl) | 1993-10-01 |
| IT1271439B (it) | 1997-05-28 |
| ITMI930492A0 (it) | 1993-03-15 |
| DE4307947A1 (hu) | 1993-09-16 |
| CZ37693A3 (en) | 1994-02-16 |
| CA2090921A1 (en) | 1993-09-14 |
| PL298017A1 (en) | 1993-11-15 |
| GB9304757D0 (en) | 1993-04-28 |
| GB2264945B (en) | 1995-09-06 |
| JPH069553A (ja) | 1994-01-18 |
| GB2264945A (en) | 1993-09-15 |
| SK19993A3 (en) | 1993-10-06 |
| US5276207A (en) | 1994-01-04 |
| ITMI930492A1 (it) | 1994-09-15 |
| PL169491B1 (pl) | 1996-07-31 |
| HUT67085A (en) | 1995-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| FR2654726A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. | |
| FR2689888A1 (fr) | Nouveaux dérivés de pérhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FI72719C (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| EA009808B1 (ru) | Производные тропенола - исходный материал для получения терапевтически эффективных соединений | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| KR100317147B1 (ko) | 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-ｌ-알라닌 및 그의 제조 방법 | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| US20040063682A1 (en) | Preparation of aztreonam | |
| AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
| US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4889929A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins | |
| JP2000095780A (ja) | カーバメート体類結晶の製造方法 | |
| FI85264C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. | |
| KR100248852B1 (ko) | 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-ｌ-알라닌ｌ-글루탐산염 | |
| JPH0641066A (ja) | ピロール誘導体の製造方法 | |
| JPH01242589A (ja) | セフエム化合物 | |
| KR100654963B1 (ko) | 아미드 화합물의 제조방법 | |
| HU184495B (en) | Process for preparing new azetidinone-acetic acids | |
| KR20040080039A (ko) | 개선된 암로디핀 중간체의 제조방법 | |
| JPH05286980A (ja) | セフェム誘導体およびその製造法 | |
| HU184748B (en) | Process for preparing phenyl-glycyl-chloride-hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |