KR20040080039A - 개선된 암로디핀 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 암로디핀의 합성 전구체로 사용되어지는 하기 화학식 2의　화합물인　[4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-메톡시카르보닐-6-메칠-2-(2-프탈이미도에톡시)메칠-1,4-디하이드로피리딘[ 이하, 프탈이미도 암로디핀]의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1 화학식 2

Description

개선된 암로디핀 중간체의 제조방법{Improved method for the preparation of intermediate of amlodipine}
화학식 1로 표시되는 암로디핀의 산 부가염은 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 칼슘통로 차단제로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다. 본 발명은 암로디핀을 합성하기 위해 필요한 전구체 프탈이미도 암로디핀의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1 화학식 2
화학식 1과 같은 비대칭 1,4-디하이디로피리딘 유도체는 특히 3번과 5번 위치의 에스테르기가 서로 다른 화합물로, 이 유도체를 합성하기 위해선 적당한 에스테르기를 갖는 아세토아세테이트 유도체를 아미노 크로토네이트 및 벤즈알데히드와 함께 한쯔취 반응을 시킨후, 아민 보호기를 제거하거나 아지드 화합물을 환원시키는 방법등으로 합성함은 이미 공지된 방법들이다. 한쯔취 반응은 화합물의 안정성 및 보호그룹의 크기와 관계가 있다. 아민 보호기가 클수록 입체장애 효과로 인해 반응수율이 낮고, 아지도기 또는 할라이드 화합물은 안정성 등의 문제로 수율이 낮은 것으로 알려져 있다.
프탈이미도 암로디핀을 경유하는 방법은 아지도 화합물이 가지는 폭발성의 위험없이 보호그룹인 프탈그룹을 반응혼합물로부터 쉽게 제거하며 대량생산에 적용하기 용이하다. 따라서 암로디핀을 합성하는데 있어 어떤 중간체 형태보다도 유용한 합성 중간체로 볼 수 있다. 하지만 상기에서 지적하였던 바와 같이 보호그룹이 입체장애로 인하여 환화수율이 대체적으로 낮게 보고되어져 있어 상업화로 이어지는데 커다란 문제점을 안고 있었던 것이 사실이다.
암로디핀을 합성하기 위한 공지된 문헌들의 방법들은 다양한 신규 중간체들을 거쳐서 암로디핀을 합성하지만 합성단계가 늘어나는 문제점을 가지고 있으며, 대략적인 방법은 다음과 같이 요약할 수 있다.
위 요약도의
ⅰ 의 경우 메칠 2-(2-클로로벤질리덴)아세토아세테이트와
ⅱ 의 경우 메칠 3-아미노크로토네이트와
ⅲ 의 경우 2-클로로벤즈알데히드, 메칠 3-아미노크로토네이트와
ⅳ 의 경우 메칠 2-(2-클로로벤질리덴)아세토아세테이트와
또는 2-클로로벤즈알데히드, 메칠 3-아미노크로토네이트와
ⅴ 의 경우 메칠 3-아미노크로토네이트와
ⅵ 의 경우 메칠 3-아미노크로토네이트와
ⅶ 의 경우 메칠 2-(2-클로로벤질리덴)아세토아세테이트와의 환화반응에 의해 헤테로 고리화합물을 합성하였다.
ⅰ의 방법은 환화반응 수율이 19%로 낮고, 아지도 화합물이 불안정하며 폭발성이 있어 대량생산에 적용하기가 어려운 단점이 있다.
ⅱ의 방법은 1,4-디하이드로피리딘 형태의 화합물을 얻을수 있지만, 반응단계가 복잡하며 최 종물질인 암로디핀을 얻기위해선 2단계를 더 진행시켜야 한다.
ⅲ의 방법은 정제공정이 까다롭고 수율이 아주 낮은 것으로 알려져 있다.
ⅳ의 방법은 메칠 2-(2-클로로벤질리덴)아세토아세테이트와의 반응은 반응식 2와 같이 진행되어 전체수율이 54%에 이르긴 하지만 반응단계가 늘어난다는 단점이 있으며,2-클로로벤즈알데히드, 메칠 3-아미노크로토네이트와의 반응(한쯔취 반응)은 수율이 25%로 낮은 단점이 있다.
ⅴ의 방법은 에칠-2-(오르토-클로로벤질리덴)-4-(2-프탈이미도에톡시)아세토아세테이트을 수율 84%로 얻고 이에 메틸 3-아미노-크로토네이트와 환화반응시켜 목적하는 화합물 프탈이미도 암로디핀을 56%로 합성하는 방법으로 전체 합성수율은 47%에 해당하여 ⅳ의 방법 전체수율 54% 보다 수율이 낮다.
ⅵ의 방법은 환화반응에서 클로라이드의 경우 47%의 수율을 요오다이드의 경우 22%의 수율을 보이지만 아민기를 도입하기위해선 클로라이드 대신에 요오다이드로써 치환을 하여야 한다. 따라서 전체수율은 상당히 낮아지게 된다.
ⅶ의 방법은 비스형태의 1,4-디하이드로피리딘 형태의 화합물을 얻을　수 있지만, 최종물질인 암로디핀을 얻기 위해선 2단계 혹은 3단계를 더 진행시켜야 하는 단점이 있다.
상기방법 중에서 제일 우수한 방법은 ⅳ 또는 ⅴ의 방법으로 판단되며, 이를 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
암로디핀을 합성하기 위해 프탈이미도 암로디핀을 경유하는 합성법으로는 US 4 572 909와 EP 1 125 924, WO 02053535의 방법들이 알려져 있으며 이들의 제조 방법은 다음과 같이 요약된다.
1> US 4 572 909.
반응식 1
이 방법의 환화반응은 C1-C4의 알칸올 용매중에서 이루어지는 전형적인 한쯔취 합성법을 따른다. 프탈이미도 암로디핀이 대칭적인 구조가 아니고, 3종류 출발물질의 반응순서 선택성 문제 및 입체장애, 사용 반응용매의 반응기여도 차이 등 때문에 환화반응의 수율이 매우 낮아(25%), 산업적으로 이용가치가 떨어진다.
2> EP 1 125 924
이　방법은 프탈이미도 암로디핀의 구조가 비대칭적인 점을 감안하여, 먼저 에틸-3-아미노-4-(2-(프탈이미도)에톡시)크로토네이트를 합성한뒤, 메칠-2-(2-클로로벤질리덴)아세토아세테이트와 합응시켜 프탈이미도 암로디핀을 합성하였다. 딘스탁장치를 이용한 첫 단계의 물질은 고상으로 얻어지며(77%), 이를 이용한 헤테로 환화반응을 진행시켜 프탈이미도 암로디핀을 합성(70%) 하였다. 전체수율이 54%에 이른다. 또한 메칠-2-(2-클로로벤질리덴)아세토아세테이트를 먼저 합성하여야 하기 때문에 반응의 공정은 표기한 것 보다 많이 늘어나게 되는 문제점을 가지고 있다.
반응식 2
3> WO 02053535
반응식 3
이 반응은 에칠-2-(오르토-클로로벤질리덴)-4-(2-프탈이미도에톡시)아세토아세테이트의 물질을 먼저 합성하여(84%) 이와 메칠 3-아미노 크로토네이트와 환화반응을 진행시켜서 목적하는 화합물 프탈이미도 암로디핀을 합성(56%)하였다. 하지만생성물 자체가 비대칭 디하이드로 피리딘인점을 감안하여 고안한 중간체 에칠-2-(오르토-클로로벤질리덴)-4-(2-프탈이미도에톡시)아세토아세테이트를 사용하였음을 고려해 볼　때 환화반응의 수율은 47%로 좋은 편이 아니다.
이에 본 발명자는 합성단계도 줄이고 수율도 높일 수 있으며 산업화시 유용한 반응조건을 연구하였다.
따라서, 본발명의 목적은 한쯔취 반응의 수율이 25%선에 머무는 것을 중간체를 경유하여 현재 달성하고 있는 50% 전후의 수율과 동일하거나 우수한 개량된 한쯔취 반응 방법을 제공하는데 있다.
도1은 실시예 1에서 제조된 프탈이미드 암로디핀의 NMR 차트이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 화학식 2의 프탈이미도 암로디핀의 개선된 제조 방법에 관한 것으로 반응식 1의 반응에 다양한 용매조성을 검토 중에 DMF 단일용매 중에서 45%를 넘는 수율을 보여 DMF 용매가 알카놀 용매보다 우수함이 확인되었으며, 이에 딜즈알더 환화반응에서 우수한 환화 수율을 나타내는 이오닉리퀴드 솔트(1－C１－８의　저급알킬-3-H-이미다졸　솔트，1-C１－８의 저급알킬-3-H-C１－８의 저급알킬-이미다졸　솔트,　1-C１－８의　저급알킬-3-C１－８의　저급알킬-이미다졸　솔트, 또는 1-C１－８의　저급알킬-2,3-디C１－８의　저급알킬-이미다졸 솔트)를 DMF와 함께 사용하기로 하고 그중에서 제일 수율이 높을 것으로 예상되는 1-부틸-3-H-메칠이미다졸리움 트리플루오로메탄술포네이트를 DMF 무게당 0.3%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 100%를 사용하여 실험해본 결과 100%의 이오닉리퀴드 솔트를 사용한 경우에는 목적물질이 흔적정도 생성되었으나, 이와는 다르게 10% 이오닉리퀴드 솔트를 사용한 용매비율에서는 반응액을 처리하여 얻은 잔사를 칼럼크로마토그래피로 정제하여 결정성 프탈이미도 암로디핀을 63% 라는 최고의 수율로 얻을 수 있었으며, DMF와 이오닉리퀴드 솔트를 사용하여 행하여진 반응에서 기존의 US 4 572 909 및 상기 제시된 프탈이미도를 합성하는 어떤한 방법보다 우수한 장점이 있음을 확인하였다. 본 발명에서 이오닉리퀴드　솔트는　60중량％까지　함유할 수 있다.
본　발명에서　사용될　수　있는　이오닉　리퀴드　솔트는 이미다졸리움 계열 양이온 솔트와 피리디니움 계열 양이온 솔트로 대별되고, 그 양이온에 상응하는 음이온으로서는 Cl-, Br-, AlCl4 -, BF4 -, PF6 -, SbF5 -, NTf2 -, OTf-, CH3SO4 -등이 있을 수 있으며, 이오닉 리퀴드 솔트의　구체적인　예로서는，　１－부틸－３－H-이미다졸리움　염류로서　１－부틸－３－H-이미다졸리움　포스페이트，　１－부틸－３－H-이미다졸리움　트리풀루오메탄설포네이트　및　１－부틸－３－H-이미다졸리움　설페이트；
１－에틸－３－메틸이미다졸이움　염류로서，１－에틸－３－메틸이미다졸리움　클로라이드，１－에틸－３－메틸이미다졸리움　브로마이드，１－에틸－３－메틸이미다졸리움　헥사풀루오로포스페이트，１－에틸－３－메틸이미다졸리움　헥사풀루오로안티모네이트，１－에틸－３－메틸이미다졸리움　테트라풀루오로보레이트，１－에틸－３－메틸이미다졸리움　트리풀루오로메탄설포네이트，１－에틸－３－메틸이미다졸리움　비스트리풀루오로메탄설폰이미데이트　및１－에틸－３－메틸이미다졸리움　메탄설포네이트；
１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　염류로서，１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　클로라이드，　１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　브로마이드，　１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　브로마이드，　１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　헥사풀루오로포스페이트，　１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　헥사풀루오로안티모네이트，　１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　테트라풀루오로보레이트，　１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　트리풀루오로메탄설포네이트，　１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　비스트리풀루오로메탄설폰이미데이트　및　１－부틸－３－H-메틸이미다졸리움　메탄설포네이트；
１－헥실－３－메틸이미다졸리움　염류로서，　１－헥실－３－메틸이미다졸리움　클로라이드，　１－헥실－３－메틸이미다졸리움　브로마이드，　１－헥실－３－메틸이미다졸리움　헥사풀루오로포스페이트，　１－헥실－３－메틸이미다졸리움　헥사풀루오로안티모네이트，　１－헥실－３－메틸이미다졸리움　테트라풀루오로보레이트，　１－헥실－３－메틸이미다졸리움　트리풀루오로메탄설포네이트，　１－헥실－３－메틸이미다졸리움　비스트리풀루오로메탄설폰이미데이트，　１－헥실－３－메틸이미다졸리움　메탄설포네이트；
１－메틸－３－옥틸이미다졸리움　염류로서，　１－메틸－３－옥틸이미다졸리움　클로라이드，１－메틸－３－옥틸이미다졸리움　브로마이드，　１－메틸－３－옥틸이미다졸리움　헥사풀루오로포스페이트，　１－메틸－３－옥틸이미다졸리움　헥사풀루오로안티모네이트，　１－메틸－３－옥틸이미다졸이움　테트라풀루오로보레이트，　１－메틸－３－옥틸이미다졸리움　트리풀루오로메탄설포네이트，　１－메틸－３－옥틸이미다졸리움　비스트리풀루오로메탄설폰이미데이트，　１－메틸－３－옥틸이미다졸리움　메탄설포네이트；
１－부틸－２，３－디메틸이미다졸리움　염류로서，　１－부틸－２，３－디메틸이미다졸리움　클로라이드，　１－부틸－２，３－디메틸이미다졸리움　브로마이드，　１－부틸－２，３－디메틸이미다졸리움　헥사풀루오로포스페이트，　１－부틸－２，３－디메틸이미다졸리움　헥사풀루오로안티모네이트，　１－부틸－２，３－디메틸이미다졸리움　테트라풀루오로보레이트，　１－부틸－２，３－디메틸이미다졸리움　트리풀루오로메탄설포네이트，　１－부틸－２，３－디메틸이미다졸리움　비스트리풀루오로메탄설폰이미데이트，　１－부틸－２，３－디메틸이미다졸리움　메탄설포네이트；
１－에틸－２，３－디메틸이미다졸리움　염류로서，　１－에틸－２，３－디메틸이미다졸리움　클로라이드，　１－에틸－２，３－디메틸이미다졸리움　브로마이드，　１－에틸－２，３－디메틸이미다졸리움　헥사풀루오로포스페이트，　１－에틸－２，３－디메틸이미다졸리움　헥사풀루오로안티모네이트，　１－에틸－２，３－디메틸이미다졸리움　테트라풀루오로보레이트，　１－에틸－２，３－디메틸이미다졸리움　트리풀루오로메탄설포네이트，　１－에틸－２，３－디메틸이미다졸리움　비스트리풀루오로메탄설폰이미데이트，　１－에틸－２，３－디메틸이미다졸리움　메탄설포네이트를　예시할　수　있으며，　이들　이오닉　리퀴드　솔트류는　모두　본　발명에　사용될　수　있다．
다시　한번 자세히 설명을 하면, 3종류의 출발물질을 한번에 투입하여 원-폿반응에 의해서 반응이 이루어지므로, 여러 다른 중간체의 합성을 거치지 않고 목적물이 한단계로 합성되며. 또한 원-폿 반응에 의해서 반응이 진행되었음에도 전체수율이 60%가 넘는다는 면에서 상업적으로 매우 큰 장점을 가지며 특별한 조작없이도, 큰 보호그룹을 가지는 반응은 좋은 수율을 나타내지 않는다는 기존의 결과와는 상반되면서 상당히 높은 수율로 목적하는 프탈이미도 암로디핀을 얻을 수 있었다. 즉, DMF 단일 용매 및 혼합용매는 비대칭의 프탈이미도 암로디핀의 합성시 낮은 수율로 인하여 한두 단계를 더 거쳐야 했던 번거러움을 덜어주며 만족할 만한 수율을 보였으며, 사용된 이오닉리퀴드 솔트는 일반적인 방법에 의해 회수한 후 건조하여 재사용하였다.
상기에서 설명한 혼합용매 비율에 따른 결과를 표 1과 같이 정리하였으며, 하기 실시예는 본발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
프탈이미드 암로디핀 제조예
실시예 1. DMF 단일 용매중 한쯔취 반응
DMF (5mL)에 에칠 4-(2-프탈이미드에톡시)아세토아세테이트 (1g, 3.13mmole)과 메칠 3-아미노크로토네이트 (0.36g, 3.13mmole), 2-클로로벤즈알데히드 (0.44g, 3.13mmole)을 넣고, 90℃에서 24hr 반응 시킨다. 반응용기에 증류수 10mL을 넣고, 에틸아세테이트 (20mL×2)로 추출하여 유기층을 증류수 (10mL×2)로 세척하여 유기층만을 취하여 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 거름종이 여과를 한뒤 유기용매를 감압농축하여 남은 오일상의 물질을 컬럼크로마토그램을 이용하여 정제하여 목적화합물 프탈이미도 암로디핀(810mg, 48%)을 얻었다(도1).
실시예 2. 혼합용매(99.7% DMF, 0.3% Liquid Salt)중 한쯔취 반응
혼합용매(5mL)에 에칠 4-(2-프탈이미드에톡시)아세토아세테이트 (1g, 3.13mmole)과 메칠 3-아미노크로토네이트 (0.36g, 3.13mmole), 2-클로로벤즈알데히드 (0.44g, 3.13mmole)을 넣고, 90℃에서 24hr 반응 시킨다. 반응용기에 증류수 10mL을 넣고, 에틸아세테이트 (20mL×2)로 추출하여 유기층을 증류수 (10mL×2)로 세척하여 유기층만을 취하여 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 거름종이 여과를 한뒤 유기용매를 감압농축하여 남은 오일상의 물질을 컬럼크로마토그램을 이용하여 정제하여 목적화합물 프탈이미도 암로디핀(827mg, 49%)을 얻었다.
실시예 3. 혼합용매(99% DMF, 1% Liquid Salt)중 한쯔취 반응
혼합용매(5mL)에 에칠 4-(2-프탈이미드에톡시)아세토아세테이트 (1g, 3.13mmole)과 메칠 3-아미노크로토네이트 (0.36g, 3.13mmole), 2-클로로벤즈알데히드 (0.44g, 3.13mmole)을 넣고, 90℃에서 24hr 반응 시킨다. 반응용기에 증류수10mL을 넣고, 에틸아세테이트 (20mL×2)로 추출하여 유기층을 증류수 (10mL×2)로 세척하여 유기층만을 취하여 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 거름종이 여과를 한뒤 유기용매를 감압농축하여 남은 오일상의 물질을 컬럼크로마토그램을 이용하여 정제하여 목적화합물 프탈이미도 암로디핀(844mg, 50%)을 얻었다.
실시예 4. 혼합용매(95% DMF, 5% Liquid Salt)중 한쯔취 반응
혼합용매(5mL)에 에칠 4-(2-프탈이미드에톡시)아세토아세테이트 (1g, 3.13mmole)과 메칠 3-아미노크로토네이트 (0.36g, 3.13mmole), 2-클로로벤즈알데히드 (0.44g, 3.13mmole)을 넣고, 80℃에서 24hr 반응 시킨다. 반응용기에 증류수 10mL을 넣고, 에틸아세테이트 (20mL×2)로 추출하여 유기층을 증류수 (10mL×2)로 세척하여 유기층만을 취하여 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 거름종이 여과를 한뒤 유기용매를 감압농축하여 남은 오일상의 물질을 컬럼크로마토그램을 이용하여 정제하여 목적화합물 프탈이미도 암로디핀(928mg, 55%)을 얻었다.
실시예 5. 혼합용매(90% DMF, 10% Liquid Salt)중 한쯔취 반응
혼합용매(5mL)에 에칠 4-(2-프탈이미드에톡시)아세토아세테이트 (1g, 3.13mmole)과 메칠 3-아미노크로토네이트 (0.36g, 3.13mmole), 2-클로로벤즈알데히드 (0.44g, 3.13mmole)을 넣고, 70℃에서 24hr 반응 시킨다. 반응용기에 증류수 10mL을 넣고, 에틸아세테이트 (20mL×2)로 추출하여 유기층을 증류수 (10mL×2)로 세척하여 유기층만을 취하여 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 거름종이여과를 한뒤 유기용매를 감압농축하여 남은 오일상의 물질을 컬럼크로마토그램을 이용하여 정제하여 목적화합물 프탈이미도 암로디핀(1.06g, 63%)을 얻었다.
실시예 6. 혼합용매(75% DMF, 25% Liquid Salt)중 한쯔취 반응
혼합용매(5mL)에 에칠 4-(2-프탈이미드에톡시)아세토아세테이트 (1g, 3.13mmole)과 메칠 3-아미노크로토네이트 (0.36g, 3.13mmole), 2-클로로벤즈알데히드 (0.44g, 3.13mmole)을 넣고, 60℃에서 24hr 반응 시킨다. 반응용기에 증류수 10mL을 넣고, 에틸아세테이트 (20mL×2)로 추출하여 유기층을 증류수 (10mL×2)로 세척하여 유기층만을 취하여 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 거름종이 여과를 한뒤 유기용매를 감압농축하여 남은 오일상의 물질을 컬럼크로마토그램을 이용하여 정제하여 목적화합물 프탈이미도 암로디핀(877mg, 52%)을 얻었다.
실시예 7. 혼합용매(50% DMF, 50% Liquid Salt)중 한쯔취 반응
혼합용매(5mL)에 에칠 4-(2-프탈이미드에톡시)아세토아세테이트 (1g, 3.13mmole)과 메칠 3-아미노크로토네이트 (0.36g, 3.13mmole), 2-클로로벤즈알데히드 (0.44g, 3.13mmole)을 넣고, 60℃에서 24hr 반응 시킨다. 반응용기에 증류수 10mL을 넣고, 에틸아세테이트 (20mL×2)로 추출하여 유기층을 증류수 (10mL×2)로 세척하여 유기층만을 취하여 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 거름종이 여과를 한뒤 유기용매를 감압농축하여 남은 오일상의 물질을 컬럼크로마토그램을 이용하여 정제하여 목적화합물 프탈이미도 암로디핀(844mg, 50%)을 얻었다.
본　발명의　방법에　의하여　화학식 1로 표시되는 암로디핀의 합성 전구체로 사용되어지는 화학식 2의　화합물인　[4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-메톡시카르보닐-6-메칠-2-(2-프탈이미도에톡시)메칠-1,4-디하이드로피리딘 [이하, 프탈이미도 암로디핀]이　한쯔취　반응에　의하여　완폿트　방법으로　고순도　및 고수율로　얻을　수가　있다．

Claims (6)

  1. 2-클로로벤즈알데히드,메칠-3-아미노-크로토네이트와 에칠 4-(2-프탈이미도-에톡시)아세토아세테이트를 용매 DMF 중에서 한쯔취 반응시켜 프탈이미도 암로디핀을 합성하는 방법.
    　
  2. 제１항에　있어서，반응촉진 용매로 이오닉리퀴드 솔트존재하에　DMF　용매중에서　반응시켜 프탈이미도 암로디핀을 합성하는 방법．
  3. 제２항에　있어서，이오닉리퀴드　솔트로서　1－C１－８의　저급알킬-3-H-이미다졸　솔트，1-C1-8의 저급알킬-3-H-C１－８의　저급알킬-이미다졸　솔트,　1-C１－８의　저급알킬-3-C１－８의　저급알킬-이미다졸　솔트, 또는 1-C１－８의　저급알킬-2,3-디C１－８의　저급알킬-이미다졸 솔트에서　선택된　１종이상의　반응촉진 용매 존재하에　DMF용매중에서 반응시켜 프탈이미도 암로디핀을 합성하는 방법．
    　
  4. 제２항　또는　제３항에　있어서，　이오닉리퀴드　솔트를　６０중량％까지함유하는　DMF용매에서　반응시켜서　프탈이미도　암로디핀을　합성하는　방법．
  5. 제１항　또는　제２항에　있어서　반응을　６０℃～９０℃에서　행하는　방법．
  6. 제２항　또는　제３항에　있어서，　반응을　DMF/1-부틸-3-H-메칠이미다졸리움 트리플루오로메탄술포네이트(90/10, w/w)중에서　반응시켜 프탈이미도　암로디핀을 합성하는 방법．
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