SK19993A3 - Process for preparing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)- -l-proline - Google Patents
Process for preparing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)- -l-proline Download PDFInfo
- Publication number
- SK19993A3 SK19993A3 SK19993A SK19993A SK19993A3 SK 19993 A3 SK19993 A3 SK 19993A3 SK 19993 A SK19993 A SK 19993A SK 19993 A SK19993 A SK 19993A SK 19993 A3 SK19993 A3 SK 19993A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- pyrrolidine
- carboxylic acid
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- MNHYUAHDTVYGNH-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-methyl-3-thiocyanatopropanoic acid Chemical class OC(=O)[C@H](C)CSC#N MNHYUAHDTVYGNH-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- MNHYUAHDTVYGNH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-thiocyanatopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC#N MNHYUAHDTVYGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 4
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OTIQERGVDQYVAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoic acid Chemical class CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O OTIQERGVDQYVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound BrCC(C)C(O)=O BUPXDXGYFXDDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- -1 chloroformate ester Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Cieľom vynálezu bolo nájsť spôsob prípravy captoprilu, ktorým by bolo možné získať túto zlúčeninu jednoduchým spôsobom s výťažkom nad 50 percent počítaný na L-prolín.
Teraz sa zistilo, že tento cieľ možno dosiahnúť spôsobom prípravy podľa vynálezu, podľa ktorého 1-[(2S)-metyl-3-tiokyanátopropionyl]-pyrolidin-(2S)-karboxylová kyselina vzorca II (S) ncs-ch2-ch-coI ch5 /
|(Λ
CO OH (II) sa rozpustí vo vodnom roztoku anorganickej kyseliny, získaný roztok sa zriedi vodou a l-[(2S)-metylr-3-karbamoyltiopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina vzorca III
(III) sa hydrolyzuje vodným roztokom zásady.
Anorganická kyselina použitá na rozpustenie zlúčeniny vzorca II je s výhodou zriedená kyselina sírová, avšak použiteľná je tiež zriedená kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková. Všeobecne povedané, použije sa 40 až 98 hmôt, percent zriedenej kyseliny sírovej, 30 až 36 hmôt, percent zriedenej kyseliny chlorovodíkovej alebo 30 až 70 hmôt, percent zriedenej kyseliny bromovodíkovej.
1-[(2S)-metyl-3-tiokyanátopropionyl]-pyrolidín-(2S)-j
-karboxylová kyselina vzorca II sa rozpustí v zriedenejh anorganickej kyseline pri teplote 0 až 70° C. Získaný roztok;
sa primerane zriedi so studenou vodou a/alebo s ľadom, pričom jeho množstvo sa rovná 0,2 až 10 násobku množstva
I!
pôvodného roztoku. Potom sa vyzráža 1-[(2S)-metyl-3-karbamoyltiopropionyl] -pyrolidín- (2S) -karboxylová kyselina.'
Zrazeninu možno oddeliť napríklad filtráciou, alebo sU výhodou, sa hydrolyzuje bez separácie. Hydrolýza sa prevádzaj.
s vodným roztokom zásady, akou je hydroxid sodný, hydroxid í ;
draselný, alebo amoniak. Hydroxid sodný alebo draselný saí používa vo väčšine prípadov v koncentrácii 5 až 40 hmôt.
percent.
S výhodou sa hydrolýza prevádza v neprítomnosti>
vzdušného kyslíka, napríklad zavádzaním dusíka do reakčnej nádoby.‘ i,· j;
Vytvorený captopril sa oddeľuje pomocou všeobecneí známych metód preparatívnej organickej chémie. Prednostne,I *í:
po hydrolýze, sa reakčná zmes okyslí prídavkom napr.!;
zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a vyzrážaný captopril sa!
l· odfiltruje alebo extrahuje organickým rozpúšťadlom.
i
I
1-[(2S)-Metyl-3-tiokyanátopropionyl]-pyrolidín-(2S)-j
-karboxylová kyselina vzorca II použitá ako východzia látkaj v postupe podľa vynálezu je nová zlúčenina, ktorá sat i pripravuje acyláciou L-prolínu s reaktívnym acylovanýmj
L derivátom (2S)-metyl-3-tiokyanátopropiónovej kyseliny vzorca .
IV (S)
NOS - CH2 - CH - COOH ^3 (IV)
Vhodnými reaktívnymi acylovanými derivátmi sú zmesné anhydridy všeobecného vzorca VI
NCS — CH2cu3 o
II
CH- C (S) x
Ro-c/
II 0 (VI) kde R znamená alkyl s jeden až piatimi uhlíkmi v alkyle alebo benzylovú skupinu.
Zmesné anhydridy všeobecného vzorca VI sa pripravujú reakciou (2S)-metyl-3-tiokynátopropiónovej. kyseliny vzorca IV s esterom chlórformiátu všeobecného vzorca V
C1— C— OR
II o (V) kde R má vyššie uvedený význam, v prítomnosti činidla viažúceho kyselinu.
(2S)-Metyl-3-tiokynátopropiónová kyselina vzorca IV sa pripravuje reakciou derivátu kyseliny izomaslovej (2-metylpropánovej kyseliny) všeobecného vzorca VII
X - CH9 - CH - COOH I ch3 (VII) kde X znamená R^-SC^-O- skupinu obsahujúcu ako R3 C-£_^ alkylovú alebo fenylovú časť, s výhodou substituovanú metylovou skupinou, s rodanidom všeobecného vzorca VIII
A® SCN°
VIII) kde A znamená alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy alebo skupinu všeobecného vzorce a
G r2_N_R5 / \ (“) R3 R4 kde R^, R3, R4 a R3 predstavuje nezávisle vodík, C-^_4 alkylovú alebo benzylovú skupinu, potom sa štiepi vytvorený racemát
2-metyl-3-tiokyanátopropionovej kyseliny.
Štiepenie 2-metyl-3-tiokyanátopropiónovej kyseliny sa prednostne uskutočňuje pomocou (S)-1-fenyletylamínu.
Postupom podlá vynálezu sa môže dosiahnúť výťažok asii percent. Preto celkový výťažok počítaný na L-prolín je|’ asi 57 percent. Takže postup podľa vynálezu je značne>
ekonomickejší ako postupy známe z doterajšieho stavuj i techniky; pozostáva z malého počtu reakčných stupňov, pričom sa získa captopril o velmi vysokej čistote.
Postup podľa vynálezu je ďalej detailne popísaný v uvedených príkladoch uskutočnenia, ktoré neobmedzujú vykonávanie tohoto postupu.
Príklady uskutočnenia vynálezu ŕ
Príklad 1
1-[(2S)-Metyl-3-merkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina i i
12,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zriedi 12,5 ml vody. K roztoku sa pridá 24,23 g l-[(2S)-metyl-3-tiokyanátopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylovej kyseliny pri 20°C v priebeho 10 až 20 minút. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu,J
t) pričom sa jeho teplota udržiava pod 40 C za chladenia. Získa [ sa svetložltý viskózny roztok, ktorý sa udržuje 4 hodiny prij teplote 20 až 25°C. Potom sa do roztoku pridá 25 g rozdrveného ľadu. Suspenzia vytvorených kryštálov sa mieša pri 0 až 5°C po dobu 15 minút, potom sa za chladenia pridáva 100 ml 25 % hmôt, vodného roztoku amoniaku takou rýchlosťou, že reakčná teplota sa udrží pod 50°C. Počas pridávania vodného roztoku amoniaku sa do reakčnej nádoby priebežne privádza plynný dusík. Získaný roztok sa udržuje pri 50 až 55°C po dobu 3 hodín a potom sa ochladí na 20°C, pridá sa 100 ml dichlórmetánu a pH zmesi sa upraví na hodnotu 1 prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša niekoľko minút, potom sa oddelí vodná fáza a štyrikrát sa extrahuje dichlórmetánom použijúc vždy 50 ml rozpúšťadla.
Organické roztoky sa spoja, premývajú 25 ml 0,1 N kyselinou chlorovíkovou, dvakrát s 25 ml vody, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 80 ml etylacetátu, získaný roztok sa za zníženého tlaku zkoncentruje na objem 40 ml a ochladí na teplotu 0®C a pri tejto teplote sa udržuje cez noc. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú pod dusíkom a premývajú chladným etylacetátom. Získa sa tak 20,27 g (93,3 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s b.t. 106 - 108tíC; [a]D 25 = - 132° (c = 0,5; etanol).
Príklad 2
A) 1-[(2S)-Metyl-3-karbamoyltiopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina
12,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zriedi 12,5 ml vody. K roztoku ochladenému na 20^0 sa v priebehu 10 až 20 minút pridáva 24,23 g 1-[(2S)-metyl-3-tiokyanátopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, pričom sa jeho teplota udržiava pod 40°C za chladenia. Získa sa svetložltý viskózny roztok, ktorý sa udržuje 4 hodiny pri teplote 20 až 25°C. Do roztoku sa pridá g rozdrveného ľadu a masa kryštálov sa nechá stáť cez noc pri teplote 0°C. premývaj ú dvakrát
Potom sa kryštály oddelia filtráciou, ml ľadovou vodou a trikrát 10 ml diizopropyléterom. Získa sa 24,78 g (95,2 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, s b.t. 152 - 153°C;
[a]D 20 = - 204°(c = 0,5; voda).
IČ spektrum (KBr) : j) qq = 1667 cm'^ (-SC0NH2) .
B) 1-[ (2S)-Metyl-3-merkaptopropionyl ]-pyrolidín- (2S) -·:
karboxoylová kyselinai
J: l· 26,03 g 1-[2S)~metyl-3-karbamoyltiopropionyl]-pyrolidín-(2S)-j
-karboxylovej kyseliny pripravenej vyššie uvedeným postupom sa pridáva k 80 ml 25 hmôt. % vodného roztoku amoniaku za miešania a za privádzania dusíka, pričom teplota sa udržuje pod 30°C. Získaný roztok sa mieša pri teplote 50 až 55°C pot dobu 3 hodín, potom sa ochladí na 20°C, pridá sa 100 ml dichlórmetánu a pH zmesi sa upraví na hodnotu 1 prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša niekoľko minút, potom sa vodná fáza oddelí a štyrikrát l extrahuje s 50 ml dichlórmetánu. Organické roztoky sa spoja, · premývajú sa 25 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej, potom dvakrát 25 ml vody, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa rozpusti v 80 ml etylacetátu, získaný roztok sa zakoncentruje za zníženého tlaku na objem 40 ml a ' ochladí na 0°C a pri tejto teplote sa udržuje cez noc. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú pod dusíkom a premývajú chladným etylacetátom. Získa sa tak 20,25 g (93,2 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, s b. t. 106 - 108°C; [ajrj2^ . 1 = - 132° (c = 0,5; etanol) t
Príklad 3
1-[(2S)-Metyl-3-merkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)- í i -karboxylová kyselina ' i
Postupuje sa ako je uvedené v príklade 1 s tým rozdielom, že produkt sa oddeľuje filtráciou po úprave pH zmesi na hodnotu 1. Získá sa tak 18,68 g (85,9 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, s b. t. 105 - 106°C; [a]D 25 = - 130° (c = 0,5;
etanol).
i
Príklad 4
1-[(2S)-Metyl-3-merkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina
Postupuje sa ako je uvedené v príklade 1 s tým rozdielom, že východzia zlúčenina sa rozpustí v 95 hmôt. % kyseliny sírovej. Získa sa 19,67 g (90,5 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s b. t. 105 - 106^C; [a]j)2^ = - 130’ (c = 0,5;
etanol).
Príklad 5
1-[(2S)-Metyl-3-merkaptopropionyl]-pyrolidín-(2S)karboxylová kyselina
Postupuje sa ako je uvedené v príklade 1 s tým rozdielom, že východzia zlúčenina sa rozpustí v 42 hmôt. % chlorovodíku. Získa sa 15,42 g (71 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s b. t. 105 - 106°C; [a]D 25 = - 130° (c = 0,5; etanol).
Príprava východzej zlúčeniny 2-Metyl-3-tiokyanátopropiónovej kyseliny
16,7 g 2-metyl-3-brómpropiónovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml toluénu, získaný roztok sa ochladí na O^C, potom sa pridá 19,42 g rodaninu draselného a 5 ml vody. Hodnota pH reakčnej zmesi sa upraví na 6,5 postupným pridávaním po kvapkách 10 N hydroxidu sodného. Získaný svetložltý
Q dvojfázový roztok sa mieša pri 25 C po dobu 48 hodín, pričom hodnota pH sa udržuje medzi 6,4 až 6,6 prídavkom ďalšieho množstva hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a pH hodnota sa upraví na 2,7 prídavkom 10 N kyseliny sírovej, potom sa prefiltruje a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje päťkrát s 20 ml toluénu, organické roztoky sa spoja a extrahujú s 10 ml vody. Svetložltý toluénový roztok sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a odparuje sa za. zníženého tlaku. Získa sa 11,13 g (76,7 %) 2-metyl-3-tioC kyanátopropiónovej kyseliny, s b. t. 24 - 25 C. Pomocou plynovej chromatografie sa stanovila čistota produktu na 98 až 99 %. IČ spektrum (film): P NCS = 21^7 cm-1.
(2S)-Metyl-3-tiokyanátopropionová kyselina
A) (aS)-metylbenzometánamínová sol (2S)-Metyl-3-tiokyanáto- propiónovej kyseliny
14,52 g racemátu 2-metyl-3-tiokyanátopropiónovej kyseliny sa rozpustí v 20 ml toluénu a k získanému roztoku sa pridáva po kvapkách roztok 8,48 g (aS)-metylbenzometánamínu v 16,54 ml toluénu počas 5 minút za miešania. Počas pridávania reakčná Q Q teplota vystúpi z 26 C na 46 C. Získaný svetložltý roztok sa o a udržuje pri 50 C po dobu 1 hodiny, potom sa ochladí na 25 C a pridá sa do roztoku 1,33 g zárodočných kryštálov soli uvedenej v nadpise. Kryštálová hmota sa premiešava pri 0°C po dobu 1 hodiny, potom sa filtruje, premýva trikrát vždy s 10 ml studeného toluénu a suší sa. Získa sa 10,91 g (72 %) požadovanej soli s b.t. 90,2 - 91,8°C; [a]p^5 = - 54,8° (c = 1; voda). Optická čistota soli je 93 percent. Proces štiepenia racemátu na enantioméry sa zopakuje, pričom sa získa požadovaná sol s optickou čistotou 99 percent a s b.t.
- 94°C.
B) (2S)-Metyl-3-tiokyanátopropiónová kyselina
26,63 g dvakrát spracovaná sol získaná postupom popísaným v časti A) sa rozpustí v 100 ml vody, potom sa pridá 100 ml etylacetátu. Dvojfázová zmes sa chladí na 0°C a 10 % hmôt, kyseliny sírovej sa pridáva po kvapkách dovtedy až hodnota pH vodnej fázy dosiahne 2,5. Organická vrstva sa oddelí, vodná fáza sa štyrikrát extrahuje vždy s 20 ml etylacetátu, potom sa organické roztoky spoja, spojený roztok sa extrahuje s 30 ml vody, suší nad bezvodým síranom horečnatým a odparuje za zníženého tlaku. Získa sa 13,9 g (95,8 %) (2S)-metyl-3-tiokyanátopropiónovej kyseliny, [a]p = - 68 (c = 1; chloroform).
Vodné vrstvy, ktoré zostali po extrakcii v stupňoch A) a B) sa spoja a prídavkom 20 hmôt. % vodného roztoku hydroxidu sodného sa zalkalizujú, potom trikrát extrahujú vždy s 200 ml benzénu. Organické roztoky sa spoja, sušia nad bezvodým síranom horečnatým a odparia. Týmto spôsobom sa asi 90 % použitého [aS]-metylbenzometánamínu môže regeneroveť.
1-[(2S)-Metyl-3-tiokyanátopropionyl]-pyrolidín-(2S)karboxylová kyselina
29,4 g (2S)-Metyl-3-tiokyanátopropiónovej kyseliny sa rozpustí v 400 ml dichlórmetánu. K roztoku ochladenému na - 10°C sa po kvapkách pridáva 17,38 g pyridínu, potom sa počas 10 minút pridáva 30,05 g izobutylchlórformiátu. Získaná suspenzia sa mieša pri teplote - 5 až - 10°C počas 10 minút, potom sa pridá 23,06 g L-prolínu a počas 5 minút sa pridá 15,8 g pyridínu. Suspenzia sa ponechá 1 hodinu pri teplote - 5^C, potom sa nechá stáf až kým sa nedosiahne izbová teplota, pridá sa 300 ml vody, ochladí sa na O^C a hodnota pH sa upraví na 1 pridávaním 10 hmôt. % kyseliny sírovej.
Organická vrstva sa oddelí, vodná fáza sa štyrikrát extrahuje vždy s 400 ml metylénchloridu. Organické roztoky sa spoja, extrahujú s 400 ml vody, sušia nad bezvodým síranom horečnatým a odparujú za zníženého Tlaku. Ku zvyšku sa pridá 50 ml éteru, masa vytvorených kryštálov sa udržuje pri 0°C počas niekoľkých hodín, potom sa oddelia filtráciou a premývajú so studeným benzénom. Získa sa 29,13 g (60,1 %) produktu uvedeného v nadpise s b.t. 135 - 136^0; [α]ρ^θ = - 266,4° (c = 1; chloroform).
IČ spektrum (KBr) V cm-^: 2153 (NCS), 1727 (CO, kyselina).
Claims (4)
- Spôsob prípravy 1-[(2S)-metyl-3-merkaptopropionyl]pyrolidín-(2S)-karboxylovej kyseliny vzorca I (S)HS -CH?-CHr~CO-NCOOH (D vyznačujúci sa tým , že1-[(2S)-metyl-3-tiokyanátopropionyl]-pyrolidín-(2S)karboxylová kyselina vzorca II (II) sa rozpustí v zriedenej anorganickej kyseline, získaný roztok sa zriedi vodou a vytvorená 1-[(2S)-metyl-3karbamoyltiopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina vzorca IIICOOH (III) sa hydrolyzuje s vodným roztokom zásady.
- 2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačuj úci sa tým , že anorganickou kyselinou je kyselina sírová.
- 3. Spôsob podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým,1-[(2S)-metyl-3-karbamoyltiopropionyl]-pyrolidín-(2S)-karboxylová kyselina sa najskôr izoluje a potom sa hydrolyzuje.
- 4. Spôsob podlá jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že vodným roztokom zásady je vodný roztok amoniaku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9200837A HU211101B (en) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19993A3 true SK19993A3 (en) | 1993-10-06 |
Family
ID=10981538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK19993A SK19993A3 (en) | 1992-03-13 | 1993-03-12 | Process for preparing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)- -l-proline |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5276207A (sk) |
| JP (1) | JPH069553A (sk) |
| CA (1) | CA2090921A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ37693A3 (sk) |
| DE (1) | DE4307947C2 (sk) |
| GB (1) | GB2264945B (sk) |
| HU (1) | HU211101B (sk) |
| IT (1) | IT1271439B (sk) |
| NL (1) | NL9300410A (sk) |
| PL (1) | PL169491B1 (sk) |
| SK (1) | SK19993A3 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| JP3980684B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-09-26 | 株式会社カネカ | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
| US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
| NZ336386A (en) | 1996-12-31 | 2001-09-28 | Guilford Pharm Inc | An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| JP2896818B2 (ja) * | 1991-04-02 | 1999-05-31 | 三菱レイヨン株式会社 | Ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
-
1992
- 1992-03-13 HU HU9200837A patent/HU211101B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-01 US US08/025,413 patent/US5276207A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-03 CA CA002090921A patent/CA2090921A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-08 NL NL9300410A patent/NL9300410A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-03-09 GB GB9304757A patent/GB2264945B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 CZ CZ93376A patent/CZ37693A3/cs unknown
- 1993-03-10 PL PL93298017A patent/PL169491B1/pl unknown
- 1993-03-12 SK SK19993A patent/SK19993A3/sk unknown
- 1993-03-12 DE DE4307947A patent/DE4307947C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-12 JP JP5077397A patent/JPH069553A/ja active Pending
- 1993-03-15 IT ITMI930492A patent/IT1271439B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1271439B (it) | 1997-05-28 |
| PL169491B1 (pl) | 1996-07-31 |
| US5276207A (en) | 1994-01-04 |
| CZ37693A3 (en) | 1994-02-16 |
| CA2090921A1 (en) | 1993-09-14 |
| DE4307947C2 (de) | 1996-03-07 |
| GB9304757D0 (en) | 1993-04-28 |
| ITMI930492A0 (it) | 1993-03-15 |
| PL298017A1 (en) | 1993-11-15 |
| GB2264945A (en) | 1993-09-15 |
| JPH069553A (ja) | 1994-01-18 |
| DE4307947A1 (sk) | 1993-09-16 |
| HUT67085A (en) | 1995-01-30 |
| GB2264945B (en) | 1995-09-06 |
| ITMI930492A1 (it) | 1994-09-15 |
| NL9300410A (nl) | 1993-10-01 |
| HU211101B (en) | 1995-10-30 |
| HU9200837D0 (en) | 1992-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU747422A3 (ru) | Способ получени производных пролина | |
| EP2010498B1 (en) | Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists | |
| SK134399A3 (en) | Cefdinir in the form of a salt with dicyclohexylamine, a process for its production and its use | |
| CZ281102B6 (cs) | Způsob výroby a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| SK19993A3 (en) | Process for preparing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)- -l-proline | |
| AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| US4559406A (en) | Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid | |
| CH670824A5 (sk) | ||
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| US4482723A (en) | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles | |
| US4238622A (en) | D,L-2-Amino-4-(2-aminoethoxy)-trans-but-3-enoic acid derivatives | |
| US4587351A (en) | Synthesis of ketones with calcium hypochlorite | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| EP1623975A1 (en) | Process for producing pyrrolidine derivative | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| SU1077881A1 (ru) | Способ получени @ -циклогексилоксикарбонильных производных аминокислот | |
| US4689415A (en) | Trans octahydroquinoline intermediate | |
| FI85264C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. | |
| PL79142B1 (en) | Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a] | |
| BE891687A (fr) | Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation | |
| CS257300B2 (cs) | Způsob výroby 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamidu | |
| CS226950B1 (cs) | Způsob přípravy l-(D-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolinu | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| FR2572727A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de 2-azetidinones optiquement actives, produits intermediaires de ce procede et produits finals obtenus par le procede |