DK141847B

DK141847B - Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre.

Info

Publication number: DK141847B
Application number: DK516765A
Authority: DK
Inventors: Ciba Societe Anonyme
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1964-02-14
Filing date: 1965-10-08
Publication date: 1980-06-30
Also published as: IT1050651B; DE1545704C3; DE1545704B2; DE1545704A1; DK141847C

Description

141847

Patent nr. 118^06 angår en fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre med formlen

y-i—A

A—γ-®2-Ε 1

OOOH

eller estere heraf, hvori R betyder en eventuelt under 5 lactondannelse med 4-carboxy gruppen foresteret hydroxygruppe, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man behandler et derivat af cephalosporin C med formlen HOOCL A · >-(oh2)3-cc,hn-^\

COOH

hvori R har den ovenfor angivne betydning, og hvori amino-10 gruppen er blokeret ved substitution med alkyl-, aryl-eller acylgrupper, og carboxylgrupperne er blokeret ved forestering eller ringdannelse, med syrehalogenider, som afledes af phosphor og dettes oxygenholdige syrer, omdanner det opnåede imidhalogenid med en aliphatisk eller ara-15 liphatisk alkohol til den tilsvarende iminoether og hydrolyserer denne til dannelse af den ønskede 7-aminocephalo-sporansyre og om ønsket fraspalter den gruppe, der blokerer carboxylgruppen, ved hydrogenolyse eller sur hydrolyse.

20 Ved denne fremgangsmåde kan man få fremstillet 7-amino-cephalosporansyre-benzhydrylester ved en forenklet reak-tionsfølge og med en kort reaktionstid, nån man går frem på følgende måde: 2 U1847 1. Yed omsætningen af phthaloyl-cephalosporin C-dibenz-hydrylester med phosphorpentachlorid i nærværelse af tertiære aminer, f.eks. pyridin, i et inert opløsnings-middel, f.eks. methylenchlorid, bør molforholdet mellem 5 cephalosporinderivat, phospborpentacblorid og am,in være ca. 1:3:12. Temperaturen bør boldes ved ca. 10°C for at formindske dannelsen af biprodukter. Ee aktionstiden er under disse forbold 30-40 minutter.

2. For hurtigst muligt og mest kvantitativt at omdanne 10 imidchloridet til iminoetber anvender man et stort overskud af alkobol, f.eks. ca. 100 mol metbylalkobol pr. mol·, og lader først reagere ved lav temperatur (ca. 30 minutter ved -10°0, derpå ca. én time ved stuetemperatur.

3· Hydrolysen af iminoetber en til 7-amino-cephalosporan-15 syre-benzbydrylester udføres med fordel i en metbylen-cblorid-vand-blanding. I dette opløsningsmiddel er den afsluttet i løbet af ca. 45 minutter ved stuetemperatur, når man anvender fortyndet, vandig saltsyre som hydrolyseringsmiddel .

20 Fremgangsmådetrinene 1-3 udføres altså alle i samme reaktionsbeholder og med methylenchlorid som hovedopløsningsmiddel. Den således vundne 7-amino-c ephalosp oransyre-benz-hydrylester spaltes ved hjælp af trifluoreddikesyre i nærværelse af anisol, hvorefter trifluor eddike syren skilles 25 fra den i reaktionsmediet værende 7-amino-cephalosporansyre, f.eks. ved afdampning under formindsket tryk.

Nærværende opfindelse angår en fremgangsmåde ifølge patent nr, 118.506 til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre, ved hvilken man ved omsætning af N,N-phthaloyl-cephalosporin 0-30 dibenzhydrylester med phosphorpentachlorid, omdannelse af det dannede imidchlorid til en lavalkyliminoether og hydrolyse af iminoetheren med vand i surt medium får dannet 7-amino-cephalo-sporansyrebenzhydrylester, der derefter spaltes ved forsæbning UT847 3 med tri fluoreddike syre i nærværelse af anisol til 7-amino-cephalosporansyre, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man efter spaltningen af 7-amlno-cePhaiosp°ransyre-benz-hydrylesteren omdanner trifluoreddikesyren i et polært opløs-5 ningsmiddel til trifluoracetatet med en tertiær amin og udkrystalliserer 7-amino-cephalosporansyren af opløsningen.

Det har vist sig, at man herved kan forbedre udbyttet af opnået 7-amino-cephalo sporansyre.

Som amin kan f.eks. anvendes en tri-lavalkylamin, fremfor 10 alt triethylamin eller tri-n-buty 1 amin. Det med aminen damede trifluoracetat bør være opløseligt i det polære opløsningsmiddel; egnede opløsningsmidler er f.eks. dimethyl-formamid, acetonitril eller fortrinsvis en lavalkanol, fremfor alt methyl alkohol. Krystallisationen af 7-amino-15 cephalosporansyre sker fortrinsvis i methanolisk opløsning.

Den vundne, krystalliserede 7—emino-cephalosporansyre vaskes med fordel med methylalkohol, methylenchlorid og ethylether efter hinanden, for at befri den for vedhængende, fra reaktionsmediet stammende forureninger (apaltnings-20 produkter, opløsningsmidler). Man får således 7-amino-cephalosporansyren uden omkrystallisation med en renhed på over 97%.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de efterfølgende eksempler.

25 Eksempel 1 26,5 g krystalliseret N-phthaly1-cephalosporin C-di-benz-hydrylester opløses i 1 liter absolut methylenchlorid; der tilsættes 29 ml absolut pyridin og afkøles til -10°C. Derpå tilsætter man inden for 2 minutter 187 ml af en 10%'s phos-50 phorpentachloridopløsning i absolut methylenchlorid og omrører i 1/2 time, hvorved temperaturen hele tiden holdes på -10°0. Herpå tilsætter man til opløsningen inden for 1/2 minut hurtigt 200 ml iskoldt, absolut methylalkohol og holder temperaturen i yderligere 30 minutter på -10°C. Man f£T847 4 opvarmer i vandbad til +20°C og omrører 'ved denne temperatur i i time. Til opløsningen sættes derpå under omrøring hurtigt (inden for 1/2 minut) 500 ml af en iskold, vandig opløsning af 35 ml af en 85$'s orthophosphorsyre og omrø-5 rør 1 1/2 time ved 20°C. Der indstilles på pH 8,0 ved hjælp af ca. 530 ml 50%*s vandig trikaliumphosphatopløsning, og det underste lag methylenchlorid skilles fra. Den vandige, øverste fase ekstraheres efter med 500 ml methylenchlorid.

De forenede og over natriumsulfat tørrede methylenchlorid— 10 ekstrakter giver ved inddampning i vakuum 34-40 g (alt efter tørringsgraden) flydende remanens, der tørres i endnu ca. 1/2 time ved 0,1 mm Hg-tryk og stuetemperatur#- Denne ' remanens indeholder 7-amino-cephalo sporansyr e-benzhydryl-esteren. Den optages i 15 ml anisol, og der tilsættes 15 under afkøling 45 ml trifluoreddikesyre. Man fremskynder opløsningen af remanensen ved kraftig bevægelse og holder temperaturen i 15 minutter på ca. 20°C. Derpå hældes opløsningen hurtigt i 700 ml omrørt, kold methylalkohol, og samtidig indstilles den methanoliske opløsnings pH 20 (pH-meter) på værdien 355 ved tilsætning af ca. 135 ml tri-n-butylamin. Derpå finindstiller man ρΞ-værdien, idet man fortynder 0,5 ml-prøver med 4,5 ml vand til hver og måler nu disse med pH-meteret. Opløsningen holdes afkølet i 2-15 timer ved +5 til +10°C og filtreres så. Den med 25 methylalkohol, methylenchlorid og ethylether efter hin an-• den vaskede remanens giver ved tørring i vakuum 6,68 g (= 81% af det teoretiske) 7-amino-cephalosporansyre.

Ultraviolet-absorptionsspektrum (i 0,1 ΪΓ natriumhydrogen-carbonatopløsning): λ- χ.263 mp (e = 8000). [a]^° = +118° 30 (c = 2 i 0,5 S natriumhydrogencarbonatopløsning).

Eksempel 2 26,3 g krystalliseret H-phthalyl-cephalosporin C-di-benz-hydrylester opløses i 263 ml absolut methylenchlorid, der tilsættes 23 ml absolut pyridin og afkøles til -10°C. Så 35 tilsættes under omrøring inden for 2 minutter 150 ml af en 10%'s phosphorpentachloridopløsning i absolut methylen- 5 UT&47 chlorid, og man omrører i 1/2 time, hvorved temperaturen hele tiden holdes på -10°C. Til opløsningen sættes herpå inden for 1/2 minut hurtigt 100 ml iskold, absolut methylalkohol, og temperaturen holdes i yderligere 30 minutter på -10°C.

5 Der opvarmes i vandbad til +20°C og omrøres ved denne temperatur i 1 time. Til opløsningen sættes så under omrøring hurtigt (inden for 1/2 minut) 250 ml iskold, vandig 1 li saltsyre, og der omrøres i 3/4 time ved 20°C.

Der tilsættes 50 ml 50%'s vandig trikaliumphosphatopløsning,

10 og der indstilles på pH 8,0 ved hjælp af ca. 230 ml 2 N

vandig natriumhydroxidopløsning. Af blandingen, som har tilbøjelighed til at danne en emulsion, skilles methylenchlor^ idlaget fra ved hjælp af en centrifuge, og den vandige fase ekstraheres efter ved hjælp af 200 ml methylenchlorid. De 15 forenede og over natriumsulfat tørrede methylenchlorid-ekstrakter giver ved inddampning i vakuum 34—3S g (alt efter tørringsgraden) flydende remanens, som yderligere tørres i ca. 1/2 time ved 0,1 mm Hg-tryk og stuetemperatur. Remanensen indeholder 7-smino-cephalosporansyre-benz-20 hydrylesteren. Den omdannes som i eksempel 1 til den frie 7-amino-c epha 1 osporansyre. Denne har samme renhedsgrad som i eksempel 1.

Eksempel 3 1 kg krystallinsk N-phthalyl-cephalosporin C-di-benzhydryl-25 ester opløses i 30 liter absolut methylenchlorid*, der tilsættes 1,15 kg absolut pyridin og afkøles til -16°C.

Derpå tilsætter man under omrøring og inden for 10 minutter en opløsning af 750 g phosphorpentachlorid i 13 liter methylenchlorid, hvorved temperaturen stiger til -13°C.

30 Man omrører derpå i 40 minutter ved -12°C. Herpå sættes til opløsningen inden for 3 minutter 7>5 liter absolut methylalkohol (ca. -20°C), hvorved reaktionsblandingens temperatur stiger til -10°C. Der omrøres så i 1/2 time ved -10°G, opvarmes ved hjælp af et vandbad til +20°C og omrø-35 res så i yderligere en time. Til opløsningen sættes under omrøring 25 liter 1 H vandig saltsyre (ca. +10°C), og der omrøres i 3/4 time ved 20°C. Der tilsættes 1,9 liter

Claims

141847 50%'s vandig trikaliumphosphatopløsning og indstilles på pH 8,0 ved Hjælp af ca. 20 liter 2 IT vandig natrium-hydroxidopløsning. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres efter med 12 liter methylenchlorid. De forenede 5 og over 2,5 kg natriumsulfat tørrede methylenchloridekstrakter giver ved inddampning i vakuum 1,33 kg remanens. Denne optages i 750 ml absolut anisol, afkøles til -15°C, og der tilsættes under omrøring i løbet af 7 minutter 1,66 liter trifluoreddikesyre. Man lader i alt syren indvirke i 1/2 time, 10 hvorved der holdes en temperatur på ca. 25°C. I de sidste 5 minutter udfældes der af den brunlige opløsning fint fordelt 7-amino-cephalosporansyre. Derpå hældes opløsningen hurtigt i 20 liter -10°0 kold methylalkohol med omrøring under samtidig tilsætning af 2,7 liter triethylamin. Tilsæt-15 ningshastigheden af trifluoreddikesyreoplø sni ngen og triethylaminen skal derved afpasses således, at triethyl-aminen i methylalkoholen på intet tidspunkt er i overskud. Med yderligere 350 ml triethylamin indstilles blandingens pH derpå på 3*5· Man lader blandingen henstå i 16 timer 20 ved 0 til 5°0, filtrerer og vasker remanensen ved suspendering i følgende opløsningsmiddel: 2 gange i 2 liter methylalkohol pr. gang, 2 gange i 2 liter methylenchlorid pr. gang og 2 gange i 2 liter ethylether pr. gang. Efter tørring i vakuum ved stuetemperatur får man 271 g (=81,5% 25 af det teoretiske) 7-amino-cephalosporansyre. Henhed 100% efter ultraviolet-absorptionsspektrum (i 0,1 N natrium-hydrogencarbonatopløsning λ = 261 mu (e = 8500). Spe-cifik drejning: [a]^ = +114° ±1° (c = 1, 0,5 N natriumhydr-o gene arbonat opløsning).

30 PATENTKRAV Fremgangsmåde ifølge patent nr. 118.506 til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre, ved hvilken man ved omsætning af Ν,Ν-phthaloyl-cephalosporin C-dibenzhydrylester med phosphor-pentachlorid, omdannelse af det dannede imidchlorid til en lav-35 alkylimino ether og hydrolyse af imino ether en med vand i surt me-