CH467803A - Neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents

Description

  Neues Verfahren     zur    Herstellung von     7-Aminocephalosporansäure       Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 433 316 ist ein       Verfahren    zur     Herstellung    von 7-Aminocephalosporan-         verbindungen,    das dadurch gekennzeichnet ist, dass  man eine Verbindung der Formel     II     
EMI0001.0007     
    worin Z eine     Aminoschutzgnuppe    und     COOR    eine       veresterte        Carboxylgruppe        bedeutet,

          mit        halogenisieren-          den    Mitteln behandelt, das     gebildete        Imidhalogenid    in  einen     Iminoäther        überführt    und, diesen verseift.

   Aus  dem erhaltenen     7-Aminocephalosporansäureester    kann  man die     veresterte        Carboxylgruppe        freisetzen,    um die  freie 7     Aminocephalosporansl.äure    zu     erhalten.    Nach der       vorliegenden    Erfindung     wird    nun     N,N-Phthaloyl-ce-          phalosporin        C-dibenzhydrylester    mit     Phosphorpenta-          chlorid    umgesetzt, das     Imidchlorid,    z.

   B. mit einem       Niederalkanol,    in einen     Niederalkyliminoäther    über  geführt, dieser mit Wasser in saurem Medium ver  seift und der erhaltene     7-Aminocephalosporansäure-          benzhydrylester        mittels        Trifluoressigsäure    in Gegenwart  von     Anisol    gespalten.  



  Dieses     Verfahren    ist dadurch gekennzeichnet, dass  man nach der     Verseifung    des     7-Aminocephalosporan-          säure-benzhydrylesters    die     Trifluoressigsäure    in einem  polaren Lösungsmittel mit einem     tertiären    Amin in das       Trifluoracetat        überführt    und die     7-Amino-cephalospo-          ransäure    aus der Lösung     kristallisiert.     



  Als     Amin    kann     beispielsweise    ein     Triniederalkyl-          amin,    vor     allem        Triäbhylamin    oder     Tri        n-butylamin,     verwendet werden. Das mit dem Amin gebildete     Tri-          fluoracetat    soll in dem polaren Lösungsmittel     löslich     sein;     geeignete    Lösungsmittel sind z.

   B.     Dimethylforrn-          amid,        Acetonitril    oder     vorzugsweise    ein     Niederalkanol,     vor allem Methanol. Die     Kristallisation    der 7-Amino-         cephalosporansäure    erfolgt vorzugsweise aus     methano-          lischer    Lösung.

   Die erhaltene kristallisierte     7-Amino-          cephalosporansäure    wird vorteilhaft nacheinander mit  Methanol,     Methylenchloridund    Äther gewaschen, um  sie von den anhaftenden, aus dem Reaktionsmedium  stammenden Verunreinigungen (Spaltprodukte, Lö  sungsmittel) zu befreien. Man erhält so die 7     Amino-          cephalosporansäure    ohne Umkristallisation in über  97 ö     iger    Reinheit.  



  Die drei Verfahrensstufen zur Gewinnung des     7-          Aminocephalosporansäure-benzhydrylesters    werden vor  teilhaft wie folgt     durchgeführt,    um die Reaktion zu  vereinfachen und die Reaktionszeit zu verkürzen:  1. Bei der Umsetzung des     Phthaloyl-cephalosporin          C-dibenzhydrylesters    mit     Phosphorpentachlorid    in  Gegenwart     tertiärer        Amine,    z. B.     Pyridin,    in einem       inerten    Lösungsmittel, z.

   B.     Methylenchlorid,    soll das       Molverhältnis        des        Cephalosporinderivats    zum     Phos-          phorpentachlorid    und zum Amin etwa 1 : 3: 12 be  tragen. Die Temperatur soll bei etwa -10  C gehalten  werden, um die Bildung von Nebenprodukten zu     ver-          mindern.    Die Reaktionszeit beträgt unter diesen Um  ständen 30 bis 40 Minuten.  



  2. Um das     Imidchlorid    möglichst schnell und quan  titativ in den     Iminoäther    überzuführen, verwendet man  einen grossen     überschuss    an     Alkohol,    z. B. etwa 100       Mol    Methanol pro     Mol,    und     lässt        zunächst        bei    tiefer      Temperatur (etwa 30 Minuten bei -10 ),     dann.    etwa  eine Stunde bei Zimmertemperatur reagieren.  



  3. Die Hydrolyse des     Iminoäthers        zum    7     Amino-          cephalosporansäure-benzhydrylester    wird     vorteilhaft    in       Methylenchlorid-Wasser-Gemisch        vorgenommen.    In  diesem Lösungsmittel ist sie in etwa 45 Minuten bei  Zimmertemperatur beendet, wenn man als.     Verseifungs-          mittel    verdünnte     wässrige    Salzsäure verwendet.  



  Die     Verfahrensstufen,    1 bis 3 werden also alle im  gleichen Reaktionsgefäss und mit     Methylenchlorid    als  Hauptlösungsmittel vorgenommen. Nach der 3. Ver  fahrensstufe wird das Reaktionsgemisch alkalisch ge  macht     (pH    8) und der     7-Aminocephalosporansäure-          benzhydrylester    aus der     Methylenchloridschieht    als  Rohprodukt isoliert. Der rohe Ester wird direkt mit       Trifluoressigsäure    in Gegenwart von     Anisol        verseift     und die     7-Aminocephalosporansäure    wie oben angege  ben     isoliert.     



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera  turen in     Celsiusgraden    angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  26,3 g kristallisierter     N-Phthalyl-cephalosporin        C-          di-benzhydrylester    werden     in    1 Liter     abs.        Methylen-          chlorid    gelöst,

   mit 29 ml     abs.        Pyridin        versetzt    und  auf -10      abgekühlt.    Dann gibt man unter Rühren in  nerhalb 2     Minuten    187 m1 einer     l0proz.        Phosphor-          pentachloridlösung    in     abs.        Methylenchlorid    zu und rührt       1/2    Stunde, wobei die Temperatur die ganze Zeit auf  -10  gehalten wird.

   Hierauf gibt man zu der Lösung  innerhalb     1/2    Minute     rasch    200 ml eiskaltes,-     abs.     Methanol und hält die Temperatur weitere 30 Mnuten  auf -10 . Man erwärmt im Wasserbad auf     +20     und  rührt bei dieser Temperatur 1     Stunde.    Die Lösung  wird dann unter Rühren rasch (innerhalb     1/2        Minute     mit 500     ml    einer eiskalten,

       wässrigen    Lösung von  35 ml     85proz.        Orthophosphorsäure    versetzt und 11/2       Stunden    bei     20         gerührt.    Man stellt     mit    etwa 530     ml          50proz.    wässriger     Trikaliumphosphatlösung    auf     pH-          8,0    und trennt die untere     Methylenchloridschicht    ab.

    Die     wässrige    Oberphase wird mit 500     ml        Methylen-          chlorid    nachextrahiert. Die     vereinigten    und über     Na-          triumsulfat    getrockneten     Methylenehloridextrakte    geben       beim    Eindampfen     im    Vakuum 34 bis 40 g     (je    nach       Trocknungsgrad)    flüssigen Rückstand, der noch etwa  1/2 Stunde bei 0,1 mm     Hg    und     Raumtemperatur        ge-          trocknet    wird.

   Dieser     Rückstand    enthält den     7-Amino-          cephalosporansäure-benzhydrylester.    Er wird in 15m1       Anisol    aufgenommen und unter Kühlen mit 45 ml     Tri-          fluoressigsäure    versetzt. Man beschleunigt das Lösen  des Rückstandes durch kräftiges Bewegen und hält wäh  rend 15 Minuten die Temperatur auf etwa 20 .

   Dann  wird die Lösung rasch zu 700 ml     gerührtem,    kaltem  Methanol gegossen und gleichzeitig das     pH        (pH-Meter)     der     methanolischen    Lösung durch Zugabe von etwa  135 ml     Tri-n-butylamin    auf den Wert 3,5     gesteilt.    An  schliessend stellt     man    das     pH    noch fein ein,     indem    man  0,3     ml-Proben    mit je 4,5     ml    Wasser verdünnt rund nun  diese mit dem     pH-Meter    misst.

   Die Lösung wird 2 bis  15 Stunden auf +5     bis        +10     gekühlt und dann     abfil          triert.    Der nacheinander mit Methanol,     Methylenehlorid     und Äther gewaschene Rückstand gibt beim Trocknen  im Vakuum 6,68 g (=     815v,    d.     Th.)        7-Amino-cephalo-          sporansäure.     



       UV-Absorptionsspektrum    (in 0,     ln        Natriumbicarbo-          nat):        .?",;"    263 mg     (a    = 8000). [a] D =     +118     (c = 1  in 0,5n     Natriumbicarbonat).       <I>Beispiel 2</I>  26,3 g     kristallisierter        N-Phthalylrcephalosporin        C-          di-benzhydrylester    werden in 263     ml        abs.        Methylen-          chlorid    gelöst,

   mit 23 ml     abs.        Pyridin    versetzt und auf  -10  abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren inner  halb 2 Minuten 150     ml    einer     10proz.        Phosphorpenta-          chloridlösung    in     abs.        Methylenchlorid    zu und rührt     1/2     Stunde, wobei die Temperatur die ganze Zeit auf -10   gehalten wird:

       Hierauf    gibt man zu der Lösung inner  halb 1/2     Minute    rasch 100 ml eiskaltes,     abs.        Methanol     und hält     die        Temperatur    weitere 30     Minuten    auf     -10, .     Man erwärmt im Wasserbad auf +20  und rührt bei  dieser Temperatur 1 Stunde. Die Lösung wird dann  unter Rühren rasch (innerhalb     1/2        Minute)    mit 250 ml  einer eiskalten,     wässrigen        1n    Salzsäure     versetzt    und  3/4 Stunden bei 20  gerührt.  



  Man versetzt mit 50 ml     50proz.        wässriger        Trikalium-          phosphatlösung    ,und stellt mit etwa 230     ml    2n wässriger  Natronlauge auf     pH    8,0. Aus dem zur Emulsion nei  genden Gemisch     trennt    man     mittels        Zentrifuge    die       Methylenchloridschicht    ab und extrahiert die     wässrige     Phase mit 200     ml        Methylenchlorid    nach.

   Die vereinig  ten und über     Natriumsulfat    getrockneten     Methylen-          chloridextrakte    geben beim     Eindampfen    im     Vakuum     34 bis 38 g (je nach     Trocknungsgrad)    flüssigen Rück  stand,     der    noch Etwa     1/2    Stunde bei 0,1     mm        Hg    und       Raumtemperatur        getrocknet    wird.

   Der     Rückstand    ent  hält den     7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester.     Er wird wie in     Beispiel    1 in     :die    freie 7     Amino-cephalo-          sporansäure        übergeführt.    Diese hat den gleichen Rein  heitsgrad wie in     Beispiel    1.  



  <I>Beispiel 3</I>  1 kg     kristalliner    N     Phthalyl-cephalosporin        C-di-          benzhydrylester    wird in 30 Liter     abs.        Methylenchlorid     gelöst, mit 1,15 kg     abs.        Pyridin    versetzt und auf -16   abgekühlt.

   Dann     gibt    man unter Rühren     innert     10 Minuten eine Lösung von 730 g     Phosphorpenta-          chlorid    in 13 Liter     Methylenchlorid    zu, wobei die Tem  peratur auf<B>-13'</B>     ansteigt.    Man rührt anschliessend 40  Minuten bei -12 . Hierauf gibt man     zu        der    Lösung  innerhalb 3 Minuten 7,5 Liter     abs.    Methanol (etwa  -20  kalt), wobei die Temperatur des     Reaktionsgemi-          sches    auf -10  steigt.

   Man     rührt    dann     1/2    Stunde bei  -10 , erwärmt mittels     Wasserbad    auf +20  und     rührt     dann eine weitere     Stunde.    Die Lösung wird ,unter Rüh  ren mit 25 Liter     1n    wässriger Salzsäure (etwa     +10 )     versetzt und 3/4 Stunden bei 20      gerührt.    Man ver  setzt     mit    1,

  9 Liter 50     %        iger    wässriger     Trikaliumphosphat          lösung    und     stellt    mit etwa 20     Liter    2n     vwässriger    Na  tronlauge auf     pH    $,0.

   Die Phasen werden     getrennt     und die     wässrige    Phase mit 12 LiterRTI ID="0002.0215" WI="25" HE="4" LX="1751" LY="2105">  Methylenchlorid          nachextrahiert.    Die     vereinigten    und über 2,5 kg Na  triumsulfat     getrockneten        Methylenchloridextrakte    geben  beim Eindampfen im     Vakuum    1,33 kg Rückstand.

    Dieser     wird    in 570 ml     abs.        Anisol    aufgenommen, auf  -15  abgekühlt und unter Kühlen und     Rühren    wäh  rend 7 Minuten mit 1,66 Liter     Trifluoressigsäure    ver  setzt.     Man    lässt .die Säure insgesamt     1/2        Stunde    einwir  ken, wobei     eine        Temperatur    von etwa 25  eingehalten  wird.

   In den letzten 5 Minuten     fällt    aus der     bräunlichen     Lösung fein verteilte     7-Amino-cephalosporansäure        aus.     Dann wird die     Lösung    rasch zu 20 Liter gerührtem,       -101    kaltem Methanol gegossen unter gleichzeitiger  Zugabe von 2,7 Liter     Triäthylamin.    Die     Zugabege-          schwind'igkeiten    der     Trifluoressigsäurelösung    und des       Triäthylamins    sind     .dabei    so zu bemessen,

       .dass    das Tri-           äthylamin    im Methanol in keinem Moment als über  schuss vorliegt. Mit weiteren 350 ml     Triäthylamin    wird  hierauf das     pH    der Mischung auf 3,5 gestellt. Man       lässt    über Nacht bei 0  bis +5  stehen, filtriert und  wäscht den Rückstand durch     Suspendieren    in folgenden       Lösungsmitteln:    2mal in je 2 Liter Methanol,     2mal    in  je 2 Liter     Methylenchlorid    und     2mal        in    je 2 Liter  Äther.

   Nach Trocknen im Vakuum bei Raumtem  peratur     erhält    man 271 g (= 81,5 % d.     Th.)        7-Amino-          cephalosporansäure.    Reinheit<B>100%</B> nach     UV-Absorp-          tionsspektrum    (in     0,1n        Natriumbicarbonat,        Am".    =  261     mu        (E   <I>=</I> 8500). Spezifische Drehung: [a] D  _ +l14    1  (c = 1, 0,5n     Natriumbicarbonat).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalo- sporansäure durch Umsetzung von N,N-Phthaloyl- cephalosporin C-dibenzhydrylester mit Phosphorpenta- chlorid, überführung des Imidchlorids in einen Nieder alkyliminoäther,

   Verseifung des Iminoäthers mit Was ser in saurem Medium und Spaltung des erhaltenen 7-Aminocephalosporansäure-benzhydrylesters mit Tri- fluoressigsäure in Gegenwart von Anisol, dadurch ge kennzeichnet,

   dass man nach der Verseifung des 7- Aminocephalosporansäure-benzhydrylesters die Trifluor- essigsäure in einem polaren Lösungsmittel mit einem ter tiären Amin in das Trifluoracetat überführt und die 7-Aminocephalosporansäure aus der Lösung kristalli- siert. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als tertiäres Amin ein Nieder alkylamin verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als tertiäres Amin Tri-n-butyl- amin verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d@ass man als polares Lösungsmittel Meth anol verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des N,N-Phthaloyl-cephalosporan- säure-dibenzhydrylesters mit Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa -10 C durchführt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die überführung des Imidchlorids in einen Nie- deralkylaminoäther bei Temperaturen von -10 bis +20 C vornimmt. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Iminoäther mit verdünnter wässriger Salzsäure hydrolysiert.