CH504471A - Neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporanverbindungen - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von 7-AminocephalosporanverbindungenInfo
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Description
Neues Verfahren zur Herstellung von 7"Aminocephalosporanverbindungen
Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 433316 ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporanverbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 7-Acylaminocephalosporansäureester, welche in 7-Stellung die Seitenkette des Cephalosporin C enthalten, deren Aminogruppe geschützt und deren Carboxylgruppe verestert ist, mit halogenisierenden Mitteln behandelt, das gebildete Imidhalogenid in einen Imino äther überführt und diesen verseift.
Gemäss dem Verfahren des vorliegenden Patentes werden als Ausgangsstoffe 7-Acylaminocephalosporansäureester verwendet, die einen anderen Acylrest als den des Cephalosporin C in 7-Stellung aufweisen.
Sofern dieser Acylrest keine freie Amino- oder Carboxylgruppe aufweist, erübrigt es sich, Schutzgruppen einzuführen, wie dies beim Acylrest des Cephalosporin C erforderlich ist. Das Verfahren ist daher dadurch gekennzeicnnet, dass man 7-Acylaminocephalosporansäureester der Formel
EMI1.1
worin R1 ein anderer Acylrest als der durch eine Aminoschutzgruppe geschützte a-Aminoadipoylrest und COOR eine veresterte Carboxylgruppe ist, mit halogenisierenden Mitteln behandelt, das gebildete Imidhalogenid in einem Imidäther überführt und diesen verseift.
Acylreste mit Ausnahme des genannten Acylrestes sind insbesondere solche bekannter 7-Acylaminocephalosporansäuren, beispielsweise Niederalkanoylreste z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, ferner Aroylreste, wie Benzoyl, sowie durch Nitro-, Cyano-, Sulfoxylgruppen, Halogenatome, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiertes Benzoyl; weiter Aryl-niederalkoylreste, N orzugsweise Phenylacetyl. Die Carboxylgruppe in 4-Stellung des Dihydrothiazinringes wird beispielsweise durch Veresterung geschützt. Die Ester leiten sich ab insbesondere von alkalisch leicht hydrolysierbaren Alkoholen oder Phenolen, z.
B. elektronenanziehende Substituenten, wie die Nitrogruppe, die Cyanogruppe, die Sulfoxylgruppe oder veresterte Carboxylgruppen aufweisenden Alkoholen oder Phenolen, wie Cyanmethylalkohol oder p-Nitrophenol; weiter können diese Estergruppen sich mit Vorteil von hydrogenolytisch abspaltbaren Alkoholen, z. B. Benzylalkohol, ableiten.
Die Reaktion wird wie im Hauptpatent beschrieben durchgeführt.
Halogenisierende Mittel sind vor allem Halogenide von anorganischen Sauerstoffsäuren, wie der Sauerstoffsäuren des Phosphors, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpenta- und Phosphortrichlorid.
Die Umsetzung mit den genannten halogenisierenden Mitteln wird vorzugsweise in Gegenwart tertiärer Amine z. B. Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin, vorgenommen.
Die Imidhalogenide werden in bekannter Weise mit Alkoholen zu den Iminoäthern umgesetzt.
Die Spaltung der C=N-Doppelbindung des Imino äthers wird in bekannter Weise mit sauren oder basischen Mitteln durchgeführt. Als saure Agenzien verwendet man vorzugsweise Mineralsäuren oder starke organische Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluol-sulfonsäure. An basischen Agenzien verwendet man vor allem Salze von schwachen Säuren mit Alkali- oder Erdalkalimetallen.
Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
2,23 g 7-Phenylacetylamino-cephalosporansäurebenzhydrylester werden in 100ml absolutem Methylenchlorid gelöst.
Nach Abkühlen auf -20" versetzt man mit 1,55 ml absolutem Pyridin und 12,3 ml einer 80/obigen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid. Nach einer Reaktionsdauer von 15 Minuten bei -100 bis -15" kühlt man die Lösung erneut auf -20" ab und gibt 24,2 ml absolutes Methanol hinzu. Dann lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und 1 Stunde stehen. Darauf giesst man das Gemisch unter gutem Rühren in 450ml Dioxan-50/oige wässerige Phosphorsäure (2:1), entfernt das Methylenchlorid im Vakuum bis zur Homogenität der Lösung und lässt 1 Stunde bei 220 stehen. Man verdünnt mit 50 ml Wasser und dampft das Dioxan im Vakuum ab.
Die wässrige Phase wird mit 70 ml Äthanol versetzt und dreimal mit Benzol-Essigester (5:2) ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden viermal mit 2-n. Salzsäure-Äthanol (1:1) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden auf pH 6 eingestellt, im Vakuum von Alkohol befreit und bei pH 8 mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält so 1,45 g (83 ovo d. Th.) 7-Aminocephalospo- ransäure-benzhydrylester. Die Substanz kristallisiert aus Äther in Nadeln vom F. 126-127 . Im UV-Spektrum in Methylenchlorid ist s may = 264 nm (e = 7300).
[a]D20 = + 40 + 10 (c = 1 in Chloroform).
Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel im System Essigester (1:1) ist Rf = 0,31, in Toluol-Ayeton (7:3) ist Rf = 0,39.
438 mg (1 mMol) 7-Amino-cephalosporansäurebenzhydrylester u-erden in 5 ml Anisol gelöst, mit 20 ml wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt und nach 5 Minuten rasch eingedampft (0,1 mm Hg). Der in Essigester aufgenommene Rückstand wird mit 10/obiger wässriger Trifluorsäure extrahiert. Aus der mit Pyridin auf pH 3,5 gestellten, dann im Vakuum stark eingeengten, wässrigen Phase scheiden sich 248 mg ((= 91 /o d. Th.) 7-Aminocephalosporansäure ab. Sie ist nach Dünnschichtchromatogramm (an Silicagel im System: n-Butanol-Pyridin Eisessig-Wasser (30:20:6:24); Rf = 0 45; Braunfärbung mit Ninhydrin-Collidin) einheitlich und identisch mit authentischem Material. Der mikrobiologische Plattentest (Staphylococcus aureus) gibt nach Phenylacetylierung gleiche Hemmzonen.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 7-Phenylacetyl-amino-cephalosporansäurebenzhydrylester kann wie folgt hergestellt werden:
1,11 g 7-Phenylacetyl-cephalosporansäure werden in 16,5 ml Dioxan gelöst und mit 776 mg Diphenyldiazomethan in 12 ml Dioxan versetzt. Die purpur-violette Reaktionslösung wird 5 Stunden bei 22 im Dunkeln stehen gelassen. Man dampft die noch schwach rosa gefärbte Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Chloroform auf, wäscht zweimal mit eiskalter 50/obiger Phosphorsäure, mit Wasser, dreimal mit eiskaltem n.-Natriumbicarbonat und schliesslich mit 100/obiger Natriumchloridlösung. Dann trocknet man die Chloroformlösung über Natriumsulfat und dampft imVakuum zur Trockne ein.
DerRückstand wird mit Äther verrieben und dann aus Methylenchlorid/Cyclohexan umkristallisiert. Die Substanz, feine farblose Nadeln, schmilzt bei 113-14 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Acylamino-cephalosporansäureester der Formel EMI2.1 worin Rt ein anderer Acylrest als der durch eine Aminoschutzgruppe geschützte a-Aminoadipoylrest und COOR eine veresterte Carboxylgruppe ist, mit halogenisierenden Mitteln behandelt, das gebildete Imidhalogenid in einen Iminoäther überführt und diesen verseift.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenisierende Mittel Halogenide von Sauerstoffsäuren des Phosphors verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenisierendes Mittel Phosphoroxychlorid verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenisierendes Mittel Phosphorpentachlorid verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Imidhalogenide mittels niederer Alkanole in Iminoäther überführt.5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Iminoäther mittels saurer Agenzien hydrolysiert.
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