Neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporanverbindungen
EMI0001.0004
Gegenstand <SEP> der <SEP> Fxfindung <SEP> ist <SEP> ein <SEP> ,neues <SEP> Verfahren
<tb> zur <SEP> Heistellung <SEP> von <SEP> 7 <SEP> Amin;
o@ephadosporanverbindun-
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EMI0001.0006
woiriin <SEP> Z <SEP> eine <SEP> Amnnois.chutzgruppie <SEP> und <SEP> @COOR <SEP> ,einig <SEP> ver esterte <SEP> Carbloxyigruppe
<tb> mit <SEP> ihalegeinisierenden
<tb> Mitteln <SEP> behandielt, <SEP> das <SEP> gebildete, <SEP> Imidhalogenid <SEP> in <SEP> einten
<tb> iIimi@noäther <SEP> überführt <SEP> und <SEP> idiesen <SEP> ver <SEP> ,steift. <SEP> Aus <SEP> Odem <SEP> er halitenen <SEP> 7-Amino-icephailoisproiansäiwmester <SEP> kann <SEP> .man
<tb> die
<tb> Carbiox <SEP> yllggtappie <SEP> freisetzen, <SEP> um <SEP> idie, <SEP> freie
<tb> 7 <SEP> Amiino#,ceph,alo.sip,ora;nsäure <SEP> zu <SEP> erhalt-.n.
<tb>
Eine <SEP> freie <SEP> Aiminoigrupipe <SEP> wird <SEP> z. <SEP> B. <SEP> durch <SEP> .niedere
<tb> Alkyl-, <SEP> Aryl <SEP> ader <SEP> Acybeiste, <SEP> vorzugsweise <SEP> idurch <SEP> Reste,
<tb> -die <SEP> die <SEP> Rasizität <SEP> ider <SEP> AminQgruppe <SEP> herabsietzen, <SEP> ge schützt. <SEP> Arylreste <SEP> sind <SEP> ib,eispiiel;
swesie <SEP> Naphthyl- <SEP> oder
<tb> Ph <SEP> mylreisite, <SEP> idie <SEP> unswbisititnxient <SEP> @odeir <SEP> durch <SEP> Nitro'-, <SEP> Cyano-,
<tb> Sulfoxydgruppen, <SEP> Haloigenatome, <SEP> Garbonamid-, <SEP> Carbo nieideralkyl- <SEP> oder <SEP> Garb,o-nie,deralikoxyguppen <SEP> -subsiti tuiert <SEP> sind, <SEP> wie <SEP> der <SEP> 2,4,Dinitnophenyl-, <SEP> dier <SEP> 2,4,6-Tri nitroph,enyl-, <SEP> der <SEP> 2,4-Dinitro@6-meithaxypihimyl-, <SEP> der <SEP> 4 Cyanop,henyl <SEP> oder <SEP> der <SEP> 4-Carbomethoxyphenylrest.
<tb> Acylreste <SEP> sind <SEP> insbesondere <SEP> Niederalkanoylreste, <SEP> z. <SEP> B.
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gen. <SEP> Es <SEP> ist <SEP> dadurch <SEP> ;gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 7 <SEP> Acyl amin-ocephal,o,sporansäunem <SEP> der <SEP> Formel
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Ac;etyl" <SEP> Propionyl, <SEP> Butyryl, <SEP> ferner <SEP> Aroylreste, <SEP> wie <SEP> Benz
<tb> ,oyl, <SEP> sowie <SEP> ,durch <SEP> Nütro-, <SEP> Cyan <SEP> (o-, <SEP> Sulfoxylgruppen, <SEP> Hadio ,genatcme, <SEP> Nieidieradikyl- <SEP> :oder <SEP> Niederalikoxygruppen <SEP> sub,
<tb> s;tituiertes <SEP> Bienzoyl; <SEP> weiter <SEP> Aryl-nieideralkoylreisse, <SEP> vor
<tb> zu;,o"sweis,e <SEP> Phenylaceityl; <SEP> idar <SEP> Carb-oib@onzoxy- <SEP> arid <SEP> tert.
Biu@tyloxycarbony@ineist; <SEP> ;der <SEP> Benzol- <SEP> und <SEP> Toiuo.isulfonyl rest. <SEP> Die <SEP> verestierten <SEP> Carboxylgruppen <SEP> leiten <SEP> such <SEP> ab <SEP> ins besondere <SEP> vorn <SEP> alkalisch <SEP> leicht <SEP> hydrioifysierbiaren <SEP> Alkoh <SEP> o ,len <SEP> .oider <SEP> Phenioli-.n, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> ewektronenainzi,eihegde <SEP> Suibsti ,tuenten, <SEP> wie <SEP> :die <SEP> Nätroigruppe, <SEP> idwe <SEP> Cyanoigrupp'e, <SEP> idie <SEP> Sulf oxylgnuppe <SEP> odier <SEP> vexeistorte <SEP> Carbioxyltgruppen <SEP> ;aufweäsen ,diem, <SEP> Alkoholren <SEP> oder <SEP> Phenolen, <SEP> <B>wie</B> <SEP> Cyanmethylalkohol
<tb> ioidex <SEP> .p@Nitro:phenoil;
<SEP> weiter <SEP> können <SEP> idies.- <SEP> Esbergru,ppen
<tb> sich <SEP> mit <SEP> Vorteil <SEP> von <SEP> hydrogemolytisch <SEP> ialbsp,alitbaren <SEP> A1ko ho'zn, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Böen <SEP> izylajkohiol, <SEP> ,abilesten.
<tb>
Die <SEP> Reaktion <SEP> kann, <SEP> ausgehend <SEP> z. <SEP> B. <SEP> von <SEP> Cephalo sporin <SEP> C <SEP> und <SEP> Phosphoroxychlorid, <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> dargestellt
<tb> wanden:
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EMI0002.0002
;COOR <SEP> biedertet <SEP> ieöne <SEP> veresterte <SEP> Gamboxylgrupp@e, <SEP> wie
<tb> ,ohen <SEP> erwähnt, <SEP> ROH <SEP> ein <SEP> Alkanol, <SEP> in,sbesiondere <SEP> NM'er alkanol, <SEP> wde <SEP> Methanol, <SEP> Äthanol, <SEP> Propanol <SEP> Gd <SEP> r <SEP> Benzyl ;alkoh-ol; <SEP> Z <SEP> ist <SEP> eine <SEP> Aminoechutmgruppe, <SEP> wie <SEP> oben <SEP> er wähnt <SEP> Falls <SEP> Z <SEP> ein <SEP> Auylrest <SEP> ist, <SEP> werden <SEP> auch <SEP> ,an <SEP> ,dieser
<tb> Stete <SEP> ein <SEP> Imidhal,ogenid <SEP> und <SEP> ein <SEP> Iminaäther <SEP> gebildet.
<tb>
Hal,ogenisierende <SEP> .Mittel <SEP> sind <SEP> vor <SEP> alliem <SEP> Haloigemde
<tb> von, <SEP> ano[qganssch;en <SEP> Sauemskoffsäuren., <SEP> wie <SEP> dem <SEP> Saurstoff säuren <SEP> des <SEP> Phosphors, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Phosphoroxychlorid, <SEP> Phos phorpienta- <SEP> und <SEP> Phosphomtriahlorid.
<tb>
,Die <SEP> Umse<U>tam</U>g <SEP> ,der <SEP> Cephalosp;oiine <SEP> mit <SEP> den <SEP> genarm..
<tb> ,Bei <SEP> halogenisierenden. <SEP> MitT6eln <SEP> wird <SEP> vomugsweis!e <SEP> in
<tb> Gagenwart <SEP> tertiärer <SEP> Amine, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Triäthylamin, <SEP> Pymvdin,
<tb> Dime,Ghylamilin, <SEP> vollgenommen.
<tb>
Die <SEP> Imiidhaloigen@de <SEP> wenden <SEP> in <SEP> bekannter <SEP> Wise <SEP> mit
<tb> Alkoholen <SEP> zu <SEP> den <SEP> Iminokhem <SEP> uumigesetzt.
<tb>
.Die <SEP> Hydrolyse <SEP> ;dr <SEP> Imvin!oiäther <SEP> zum <SEP> 7,Amnn;o@cepha loisp;oransäur5ester <SEP> wird <SEP> in <SEP> bekannter <SEP> Weise <SEP> mit <SEP> sauren
<tb> .oder <SEP> hasischen <SEP> Mitteln <SEP> -,dumcb;geführt. <SEP> Als <SEP> saure <SEP> Agenzien
<tb> venwemdeit <SEP> man <SEP> vorzugsweis;e <SEP> Mineralsäuren <SEP> c;der <SEP> starke
<tb> borganische <SEP> Säuren, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Salmäure, <SEP> Schwefelriäume, <SEP> Phos
<tb> phorsiäure, <SEP> Barflnuorwassiersto@fsäume, <SEP> Triüuenessi:gsäure,
<tb> p-Tolu,ol-sulfonsäune. <SEP> An <SEP> basischzn <SEP> Agenzien <SEP> verwendet
<tb> man <SEP> vor <SEP> allem. <SEP> SaJze <SEP> von, <SEP> schwachen <SEP> Säuren <SEP> mit <SEP> Alkaä oder <SEP> Fndalkalimetafllen.
<tb>
In <SEP> Aden, <SEP> naaMol;geuden <SEP> Beispielen <SEP> isind <SEP> @dme <SEP> Tempera t;wwen <SEP> in. <SEP> Celsi:u@graden <SEP> .aggqgeben.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> 674 <SEP> mg <SEP> (1mMol) <SEP> kristallisierter <SEP> Phenylacetylcephalo sphorin <SEP> C-dibenzylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Methylen chlicriid, <SEP> enthaltend <SEP> 674 <SEP> mg <SEP> (6 <SEP> mMol) <SEP> Pyridin, <SEP> igeiiöst <SEP> und
<tb> nach <SEP> Versztzen <SEP> mit <SEP> @eüner <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 3108 <SEP> .zig <SEP> (2 <SEP> mMol)
<tb> Phwphoroxychlorid <SEP> in <SEP> 1.5 <SEP> ml <SEP> Methylemchloriid <SEP> 16 <SEP> Stun-
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den <SEP> bei <SEP> <B>23'</B> <SEP> stehen <SEP> gelassien. <SEP> Man <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> absolutem <SEP> Äthanol <SEP> ,und. <SEP> lässt <SEP> weitere <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> stehen.
<tb> Dann <SEP> wird <SEP> Idas <SEP> Gemisch <SEP> ,12ä.
<SEP> 0,.1 <SEP> mm <SEP> Quecksilbersäume
<tb> ei <SEP> igeidampft <SEP> und <SEP> in <SEP> 20 <SEP> mill <SEP> Dioxan <SEP> mit <SEP> 10 <SEP> m:1 <SEP> 5o/oiger,
<tb> wässrigee <SEP> Pho;sphorsiäure <SEP> 19 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 20 <SEP> hydroly siieTit. <SEP> Nach <SEP> Veedünnen <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> wird <SEP> dass <SEP> Dioxan <SEP> im
<tb> Vakuum <SEP> entfemt, <SEP> die <SEP> wässrige <SEP> Phase <SEP> mit <SEP> festem <SEP> Tri kalnumphusphat <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 3,3 <SEP> ,gestellt <SEP> und <SEP> dreireal <SEP> nut
<tb> Chloroform-Ä,thr <SEP> (1:
3) <SEP> extrahmemt. <SEP> Die <SEP> mit <SEP> Phosphat pn <SEP> fem <SEP> pH <SEP> 3,3 <SEP> gewasiahenen <SEP> omgamlis!ahen <SEP> Phasen <SEP> zieht
<tb> unan <SEP> dreimal. <SEP> .mit <SEP> 3 <SEP> o/oigeg <SEP> Phoispihoirsiäume <SEP> zus,
<tb> Der <SEP> über <SEP> Natäumsu.Aat <SEP> getmackneiUe <SEP> und <SEP> einge idaanpfte <SEP> Chlomoform-Ather-Auszu;g <SEP> ;gibt <SEP> beim <SEP> Eindamp ften <SEP> 540 <SEP> mg <SEP> nach <SEP> Dünnsahichtchnomatoigramm <SEP> einheit lieheiS <SEP> Ausgangsmaiterüal. <SEP> Das <SEP> Dünnsichichbchromato gramrn <SEP> wurde <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> in <SEP> Iden <SEP> Systemyen <SEP> I <SEP> .(n-Butanol=
<tb> Essiigsäure <SEP> 10:,1, <SEP> igesiät#gt <SEP> mit <SEP> Wassier) <SEP> rund <SEP> II <SEP> (Bünaol AcciOn <SEP> 6:
4) <SEP> aufgenommen, <SEP> vgl. <SEP> Tabelle <SEP> I. <SEP> Der <SEP> wäs,siri!ge
<tb> Extrakt <SEP> mit <SEP> ,pH <SEP> 3,3 <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Tmikahumphosphat <SEP> auf <SEP> pH
<tb> 8,5 <SEP> gestellt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> extrahiert. <SEP> Die <SEP> getrockne ten: <SEP> !und <SEP> -eingedampften <SEP> EEssiigesterauszüge <SEP> ;gerben <SEP> 19,9 <SEP> mg
<tb> einer <SEP> im <SEP> Dümschi,chtchromatoigramm <SEP> in <SEP> den <SEP> Syst=en
<tb> I <SEP> rund <SEP> II <SEP> mit <SEP> Cephalosiporin <SEP> C@dibemizylesüer <SEP> idexutisschen
<tb> Substanz.
<tb>
Der <SEP> phosphorsaure, <SEP> wässrige <SEP> Extrakt <SEP> wird <SEP> ,mit <SEP> Tri
<tb> kaliiump#hu#sphat <SEP> ,auf <SEP> pH <SEP> 8,5 <SEP> gestellt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Essigester
<tb> extrlahiimt. <SEP> Die <SEP> @getnoicknete <SEP> und <SEP> eingedampfte <SEP> ionganische
<tb> Phase <SEP> gibt <SEP> 47 <SEP> mg <SEP> Rückstand, <SEP> Iden <SEP> im. <SEP> Dünnsichichtchro ,maitoigram, <SEP> im <SEP> den <SEP> S,ysitemen <SEP> I <SEP> und <SEP> 1I <SEP> nur <SEP> einen <SEP> als
<tb> 7-Amüno,-,cephalo,sp;
oransäure-ibienzyllester <SEP> identifizierten
<tb> Heck <SEP> aufweist. <SEP> Das <SEP> IR.-Absiomptionsspiektmum <SEP> in <SEP> Meth ylenahlioiri!d <SEP> zeigt <SEP> u. <SEP> .a. <SEP> Bunden <SEP> bei <SEP> <B>2,83</B> <SEP> mg <SEP> (NH2 Grapp,e), <SEP> 5,62 <SEP> mu <SEP> 0-Lactam) <SEP> und <SEP> 5,77 <SEP> mu <SEP> (Ester) <SEP> in
<tb> Gegenwart <SEP> zum <SEP> Ausigangsmeerlal <SEP> aber <SEP> kenne <SEP> Banden
<tb> bieii <SEP> 2,98, <SEP> 5,95 <SEP> und <SEP> 6,70 <SEP> mu.
EMI0003.0001
<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> <I><U>Dünnschichtchromatogramme <SEP> an <SEP> Silicagel</U></I>
<tb> ö
<tb> Ü <SEP> Ü <SEP> @s
<tb> <B>Ü <SEP> #0 <SEP> y</B> <SEP> <I>¯ <SEP> <B>n@ <SEP> in.</B></I>
<tb> <B><I>c <SEP> v, <SEP> p, <SEP> v, <SEP> U</I> <SEP> Z$</B>
<tb> <B>cä <SEP> p <SEP> ..4 <SEP> C <SEP> @C. <SEP> c <SEP> N</B>
<tb> a
<tb> <B>p;</B> <SEP> äv <SEP> ' <SEP> U<B>.C</B>
<tb> r20 <SEP> U <SEP> <B>'b</B> <SEP> l@ <SEP> rAn'.n
<tb> System:
<tb> n-Butanol- <SEP> R, <SEP> = <SEP> 0,76 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,52 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,57
<tb> Essigsäure <SEP> 10 <SEP> : <SEP> 1
<tb> gesättigt <SEP> mit
<tb> Wasser
<tb> System:
<tb> Benzol- <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,58 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,16 <SEP> R, <SEP> = <SEP> 0,55
<tb> Aceton <SEP> 6 <SEP> :
<SEP> 4
<tb> Indikator:
<tb> Ninhydrin-Collidin <SEP> fleischfarben <SEP> rotviolett <SEP> graugelb
<tb> Indikator:
<tb> Jodstärke <SEP> positiv <SEP> positiv <SEP> positiv
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,Das <SEP> Jodstärke-Reagens <SEP> wind <SEP> ,mich <SEP> R. <SEP> Thomas, <SEP> Na ture <SEP> <I>191,</I> <SEP> 116.1 <SEP> (1961) <SEP> hergestellt.
<tb>
Der <SEP> 7 <SEP> Aminon,aephalosp@oransäunebenzyleseew <SEP> wird
<tb> durch <SEP> Hydmiemumg <SEP> in <SEP> Eisiesswg <SEP> und <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von
<tb> Pallaiäiumkohle <SEP> (10 <SEP> %) <SEP> in <SEP> die <SEP> 7-Amino-ioephaliosporan sanune <SEP> übergeführt.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> 200 <SEP> <B>Mg</B> <SEP> (0,3 <SEP> mMol) <SEP> knistallisierber <SEP> N-Phenylaoetyl cephalosp;orin <SEP> C-,dibenzylester <SEP> wenden <SEP> in <SEP> 13 <SEP> ml <SEP> Methyl enchlorid <SEP> :bei <SEP> 22 <SEP> 4 <SEP> Tage <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> mig <SEP> (0,65 <SEP> .mMol) <SEP> Phos ph <SEP> oroxychlorid <SEP> -und <SEP> 158 <SEP> mg <SEP> (2 <SEP> mMo1) <SEP> Pynidin <SEP> unter
<tb> Feuchtigkeitsaucs.chluss <SEP> und
<tb> reagie ren <SEP> gelassen. <SEP> Man <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> :abs. <SEP> Al:kiohol <SEP> .und
<tb> lässt <SEP> weitere <SEP> 7 <SEP> Stunden <SEP> stehen. <SEP> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> durch geführte <SEP> Aufarbeitung <SEP> .gibt <SEP> 155 <SEP> mg <SEP> Ausgangsmaterial,
<tb> 9,5 <SEP> mg <SEP> Cehphalonspo,nin <SEP> C-idibenzyd@ester <SEP> und, <SEP> 31;
0 <SEP> mg
<tb> reinen <SEP> 7-Amino-cephaloisp@omansiäuncibenzylester.
<tb>
In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> wemdcn <SEP> !der <SEP> Dimethyl-, <SEP> Diäthyl und <SEP> Di-n-ibutylester <SEP> von <SEP> N-Phenylacetyhcephailiasp@orin
<tb> C <SEP> in <SEP> die <SEP> en <SEP> tsiprechenden <SEP> 7-Amino,-(aepha#1,asporansäure es:te:r <SEP> übe4geführt. <SEP> Diese <SEP> haben <SEP> follgende <SEP> Rf <SEP> Werte <SEP> im
<tb> Papierchromatogramm, <SEP> System <SEP> I <SEP> (n-.Butaniol-Essigsäure
<tb> 10:1, <SEP> ge;sätti;gt <SEP> mit <SEP> Wasisex): <SEP> Methyllester <SEP> : <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,13;
<tb> Äthyllester <SEP> : <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,15; <SEP> n <SEP> Butyleser <SEP> :
<SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,.16;
<tb> gelbbraune <SEP> Färbung <SEP> mit <SEP> Niaahydrin-Collidin <SEP> oder <SEP> bio autagraphi,scher <SEP> Nachweis <SEP> mit <SEP> Staph. <SEP> auraus <SEP> nach <SEP> Be sprühen <SEP> mit <SEP> 1-.m. <SEP> Pyridin <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> Wasser <SEP> (1:1) <SEP> und
<tb> l%i;ge,m <SEP> Phenyaace@tylchlorid <SEP> in <SEP> Aoeton. <SEP> Das <SEP> UV-Spek trum <SEP> zeigt <SEP> ein <SEP> Maximum <SEP> bei <SEP> 263 <SEP> m,u. <SEP> (E <SEP> = <SEP> 8000).
<tb>
Die <SEP> ass <SEP> Ausgangsstoffie <SEP> verwendeten <SEP> Dieter <SEP> werden
<tb> durch <SEP> Umsitzung <SEP> von <SEP> in <SEP> Methanol <SEP> gelöstem <SEP> N <SEP> Ph#c#n.yl :ace,tyl <SEP> ,cephialoispioinin <SEP> C <SEP> mit,einer <SEP> 5%igen <SEP> ätherischen <SEP> Di azomethan <SEP> , <SEP> Diazaäthan- <SEP> oder <SEP> Diazobutansösung <SEP> herge stellt. <SEP> Die <SEP> Rf <SEP> Werte <SEP> der <SEP> N-,Phenyllacetyl-ceph <SEP> alospomin
<tb> C-id#i,e,ster <SEP> ün <SEP> Papiercihromatognamm <SEP> im <SEP> System <SEP> I <SEP> (n-B.ut
<tb> anol <SEP> Essigsäure <SEP> (10:1), <SEP> .gesättigt <SEP> mit <SEP> Wasser) <SEP> :bzw. <SEP> ,Sy stem. <SEP> III <SEP> (n-Butanal, <SEP> gesättigt <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> + <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Eis essig) <SEP> isind: <SEP> Dim .thylleister: <SEP> Rf <SEP> III <SEP> = <SEP> 0,76;
<SEP> Diähtylester:
<tb> Rf <SEP> 'I <SEP> = <SEP> 0,85; <SEP> Dibuty1i-sroer: <SEP> Rf <SEP> III <SEP> =e0,87 <SEP> (bieautlogra
<tb> ,phischer <SEP> Nachweis <SEP> mvt <SEP> Staph. <SEP> aureus),.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb> 406 <SEP> mg <SEP> (0,59 <SEP> mMol) <SEP> kristalliner <SEP> N-Caribobenzoxy cephalo:sparin <SEP> C-dbenzylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Meth.-
EMI0003.0003
ylienchlorid <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> 316 <SEP> mg <SEP> (4;0 <SEP> mMal) <SEP> Pyridin
<tb> und <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> (1,3 <SEP> mMal) <SEP> Phespho.roxyzhlorid <SEP> 88 <SEP> Stunden
<tb> ,bei <SEP> <B>2511</B> <SEP> unter <SEP> Feuchegkeits- <SEP> und <SEP> Lichtausschluss <SEP> stehen
<tb> gelassen. <SEP> Dann <SEP> versetzt <SEP> man <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> bsolubem <SEP> Alko hol, <SEP> lässt <SEP> weäcre <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> stehen, <SEP> gibt <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Pyridin <SEP> da zu <SEP> und <SEP> dampft <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein.
<SEP> Zur <SEP> Hydrolyse <SEP> wird <SEP> der
<tb> Rückstand <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dmoxan <SEP> und <SEP> 10 <SEP> rni <SEP> 2-proz. <SEP> wässriger
<tb> Pho,sph <SEP> omsäureaufgenommen <SEP> und <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22
<tb> ,stehen <SEP> gelassen. <SEP> Aufambeitung <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> ,gibt
<tb> 65 <SEP> mg <SEP> (0,179 <SEP> m <SEP> iMol) <SEP> reinen <SEP> 7-Amino-cephalosporan
<tb> säureibenzydester.
<tb>
,Der <SEP> .als <SEP> Ausgangsmatefal <SEP> verwendete <SEP> N-Carbobemz oxy <SEP> cephalosp,osin <SEP> C-idwbenzylle"ster <SEP> wird <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> er halten:
<tb> 4,73 <SEP> g <SEP> (10m <SEP> Mol) <SEP> Cephalosporin <SEP> C-natriumsalz <SEP> wer ,den <SEP> m <SEP> 200 <SEP> ni.l <SEP> 100/aiger <SEP> wässriger <SEP> Natriumbicarbonat lösung <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 130 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> bei <SEP> 0 <SEP> mit <SEP> einer
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> 2,30 <SEP> g <SEP> (13,5 <SEP> mMol) <SEP> Chlorameisensäure benzylester <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> langsam <SEP> versetzt. <SEP> Man <SEP> rührt
<tb> weitere <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> 0 , <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 22 <SEP> und <SEP> dampft
<tb> sodann <SEP> ,das <SEP> Aceton <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ab.
<SEP> Die <SEP> wässrige <SEP> Phase
<tb> wind <SEP> zuerst <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> gewaschen, <SEP> dann <SEP> bei <SEP> pH <SEP> 2,0
<tb> unter <SEP> Ausisalzen <SEP> (Natr@umclüorvd) <SEP> mit <SEP> Essmgeszroer <SEP> extra hiert. <SEP> Der <SEP> über <SEP> Natriumsufat <SEP> getrocknete <SEP> Extrakt <SEP> gibt
<tb> beim <SEP> Eindampfen <SEP> 4,437 <SEP> g <SEP> N-Carbobenzoxycephalo sporin <SEP> C. <SEP> Dünnschichtchromatogramm <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> im
<tb> System <SEP> I: <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,30.
<tb>
4,42 <SEP> g <SEP> (8.,05 <SEP> mMol) <SEP> N-Carbobenzoxy-@cephalosp,orin
<tb> C <SEP> werden <SEP> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 110 <SEP> ml
<tb> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 19,8 <SEP> mMol <SEP> Phenyldiazomethan <SEP> in
<tb> D.ioxan <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> 11/2 <SEP> Suden <SEP> bei <SEP> 22 <SEP> reagieren <SEP> ger
<tb> lassen. <SEP> Dann <SEP> verdampft <SEP> man <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne
<tb> und <SEP> veorreibt <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Pe@tr,läth.er-,Äth.er <SEP> (1:1).
<tb> Das <SEP> Unlösliche <SEP> wird <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> :Ather <SEP> (1:
3) <SEP> aufge nommen <SEP> und <SEP> mit <SEP> 2n. <SEP> Natriumbicarbonat <SEP> gen <SEP> schirm.
<tb> Man <SEP> trocknet <SEP> die <SEP> oilganische <SEP> Phase <SEP> über <SEP> Natriumsulfat,
<tb> dampft <SEP> ein <SEP> (4,96 <SEP> g) <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Aceton-Äther.
<tb> Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> kristallinen <SEP> N-Carbobenzoxy-cephalo sporin <SEP> C-dibenzylester, <SEP> F.133-135 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb> 216 <SEP> .mg <SEP> (0,.296 <SEP> rnMol) <SEP> kristafner <SEP> N-2,4 <SEP> Dinitro phenyl"cephaliospomin <SEP> C-idiben:zylester <SEP> wenden <SEP> in <SEP> 11 <SEP> mA
<tb> Methylenchhliorvd <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> 158 <SEP> mg <SEP> (2,0 <SEP> mMol) <SEP> Pyr iidiin <SEP> und <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> (0,65 <SEP> mMol) <SEP> Phosplhoroxychlorid <SEP> 8
<tb> Tage <SEP> bei <SEP> <B>23'</B> <SEP> unter <SEP> Feuchtigkeits- <SEP> und <SEP> Lichtausschluss
<tb> -stehen <SEP> gelassen. <SEP> Nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> :
absiolutem <SEP> Alkor
<tb> hol <SEP> lässt <SEP> man <SEP> weitere <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> stehen, <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Pyrid <SEP> in <SEP> und <SEP> verdampft <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne. <SEP> Der
<tb> Rückstand <SEP> wind <SEP> 16 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22 <SEP> mit <SEP> einem. <SEP> Gemisch
<tb> von <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> und <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> 30/aiger, <SEP> wässriger <SEP> Phos phorsäure <SEP> hydrolysiert. <SEP> Zu <SEP> Bvispiaal <SEP> 1 <SEP> ,analoge <SEP> Aufarbei tung <SEP> gibt <SEP> 62 <SEP> mg <SEP> (0,17.1 <SEP> mMol <SEP> = <SEP> 58 <SEP> 0/0 <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> reinen
<tb> 7 <SEP> Amino-ceph,alosporans:,ur@e-.benzyl.. st:ar.
<tb>
Der <SEP> als <SEP> Ausgalgsmatemiail <SEP> verwendete <SEP> N-2,4-Di nitnoph <SEP> enyJ <SEP> cephalosporin <SEP> Cldibmzylesbem <SEP> kann <SEP> wie <SEP> Balgt
<tb> hergestellt <SEP> werden:
<tb> 11,63g <SEP> N-2,4-iDinitmophenyl <SEP> icephalasporin <SEP> C <SEP> wer den <SEP> in <SEP> 125 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> gelö,s@t <SEP> und <SEP> bei <SEP> 22 <SEP> unter <SEP> Rühren
<tb> während <SEP> 25 <SEP> Minuten <SEP> mit <SEP> 250 <SEP> ml <SEP> feiner <SEP> 20/aigen <SEP> Lösung
<tb> vorn <SEP> Phenyldiiazomahian <SEP> :
in <SEP> Äther <SEP> versieM. <SEP> Nasch <SEP> beend>
<tb> ter <SEP> Zugabe <SEP> lässt <SEP> man <SEP> noch <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> stehen <SEP> und <SEP> engt
<tb> .dann <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> weiibgehend <SEP> ein. <SEP> Der <SEP> in <SEP> Chloroform
<tb> aufgenommene <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> hierauf <SEP> je <SEP> dreimal <SEP> mit
<tb> 2.,n. <SEP> Salzsäure, <SEP> 1-,n. <SEP> Natriumbicarbonat:und <SEP> Wasser <SEP> ge waschen. <SEP> Trocknen <SEP> der <SEP> organischen <SEP> Phase <SEP> und <SEP> Ein dampfen <SEP> liefern <SEP> 15,54g <SEP> Rohproidukt. <SEP> Durch <SEP> Verreiben
EMI0004.0001
mit <SEP> Äther <SEP> ien4femt <SEP> man <SEP> die <SEP> in <SEP> Afihex <SEP> löslichen <SEP> Anteile
<tb> (2,42 <SEP> ,g),. <SEP> Die <SEP> in <SEP> Äther <SEP> nicht <SEP> löslichen <SEP> Anteile <SEP> (12,84 <SEP> g)
<tb> ;
geben. <SEP> jaus <SEP> Aceton@Ather <SEP> 9,98 <SEP> g <SEP> krism <SEP> #allinen <SEP> N <SEP> 2,4-Di nitrophenyl@aephaliosip@omin. <SEP> C-cdnb;enzylwter, <SEP> ider <SEP> nasch <SEP> Um krisita.llius,ation <SEP> bei <SEP> 1.09-1i11 <SEP> isehmilzt; <SEP> ,[ä]25D <SEP> = <SEP> +31,5
<tb> 1 <SEP> <SEP> .(c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in. <SEP> Chtorofomm).
<tb>
In <SEP> ;gleicher <SEP> Weise <SEP> wenden <SEP> ider <SEP> Dianebhyl-, <SEP> Diäthyl und <SEP> Di-n-butylester <SEP> von <SEP> N <SEP> 2,4-Dinitrophenyl-cephalo sporin <SEP> C <SEP> in <SEP> den <SEP> 7-Amino-cephalosporansäure-methyl-,
<tb> -aäthyl <SEP> b#zw. <SEP> -n7"butyleMex <SEP> übergeführt.
<tb>
iDiie <SEP> :als
<tb> verwendeten <SEP> Diesroer <SEP> können
<tb> durch <SEP> U <SEP> mw@etaumg <SEP> eÄner <SEP> methanofschen <SEP> Lösung <SEP> von
<tb> N <SEP> 2,4-Dinitmophenyl-,eephaaosp:orin <SEP> C <SEP> mit <SEP> cenner <SEP> 5o/oilgen
<tb> ätherischen <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> Diazomethan, <SEP> Diiamoiäthan <SEP> oder
<tb> Di;azobuton <SEP> hergestellt <SEP> werden.
<tb>
Der <SEP> Rf-Werte <SEP> der <SEP> N-2,4-Dinitrophenyl-cephalo sporin <SEP> C-diester <SEP> im <SEP> Papierchromatogramm <SEP> in <SEP> den <SEP> Syste men <SEP> I <SEP> bzv. <SEP> III <SEP> ,sind: <SEP> Dimethylester: <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,73; <SEP> Rf <SEP> III
<tb> = <SEP> <B>0,76;</B> <SEP> Diäthylester: <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,78; <SEP> Dilbutylesiter: <SEP> Rf <SEP> i
<tb> = <SEP> 0,82; <SEP> Rf <SEP> IH <SEP> = <SEP> 0.,85. <SEP> F. <SEP> 1,031i04 .
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb> .216 <SEP> .mg <SEP> (0,296 <SEP> mMol) <SEP> kristallmex <SEP> N <SEP> 2,4-Dinitro phenyl <SEP> @czphaliwporin <SEP> C-idibenzylester <SEP> wenden <SEP> in <SEP> 11 <SEP> ml
<tb> Meithydimchloräd <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> 158 <SEP> mg <SEP> (2,0 <SEP> mMol) <SEP> Pyr idin <SEP> und <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> <B>(0"65</B> <SEP> mMol) <SEP> Phoisphoraxychliorid <SEP> 8
<tb> Tage <SEP> bei <SEP> 20 <SEP> unter <SEP> Feuahtigkembsaussichämis <SEP> im <SEP> Dunkeln
<tb> stechen. <SEP> gelasisen. <SEP> Man <SEP> versetzt <SEP> <B>mitl</B> <SEP> 2 <SEP> ml.aibisoliubem <SEP> Alko hol, <SEP> lässt <SEP> weitierz <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> ;s,tehen <SEP> und <SEP> gibt <SEP> ,dann <SEP> :
ein
<tb> Gemisch <SEP> von. <SEP> 26 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> und <SEP> 13 <SEP> ml <SEP> 5o/olger <SEP> Phosphom säuxte <SEP> hinzu. <SEP> Die <SEP> im <SEP> Valmum <SEP> Ibis <SEP> zur <SEP> Einphasigkeit <SEP> vom
<tb> Mebhyleuuchlonüd <SEP> befreite <SEP> Lösunlg <SEP> wind <SEP> zur <SEP> Hydrolysie <SEP> 16
<tb> Stunden <SEP> b.ei <SEP> 22 <SEP> ,stehen <SEP> .gelaslsen. <SEP> Man <SEP> verdünnt <SEP> mit
<tb> Wasser, <SEP> befreit <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> vom <SEP> organischen <SEP> Lösungs mittel, <SEP> stellt <SEP> ,auf <SEP> piH <SEP> 3,3 <SEP> und <SEP> iextmahiert <SEP> mit <SEP> Bienzol-Essig estem <SEP> (2:,1). <SEP> Diese <SEP> orlganische <SEP> Phasie <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 3o/olger
<tb> wässriger <SEP> Phosphorsäure <SEP> :
auslgezoigen <SEP> und <SEP> die <SEP> Phosphor säurelösung <SEP> nach <SEP> <U>Eim</U>teUen <SEP> des <SEP> p.H <SEP> auf <SEP> 8,5 <SEP> mit <SEP> Essig ester <SEP> iextrahiamt. <SEP> .Dar <SEP> über <SEP> Natnnumsulfat <SEP> geeoickn;ete <SEP> und
<tb> .eingodampfbe <SEP> EssigesterextraLt <SEP> ienthält <SEP> 53 <SEP> mg <SEP> .(= <SEP> 49 <SEP> 0/0
<tb> d. <SEP> Th.) <SEP> .neiauen <SEP> 7-,Amvinio:-aepiha7lascp:oransi@e^bienzylieistex.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb> Nimmt <SEP> minn <SEP> 2 <SEP> nü <SEP> Methanol <SEP> ietavt <SEP> 2 <SEP> nü <SEP> Äthanol <SEP> für
<tb> die <SEP> im <SEP> übrigen. <SEP> @gleich <SEP> wie <SEP> in:
<SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> idurchgeführte
<tb> Reaktion, <SEP> und <SEP> Aufhemeugg, <SEP> sio <SEP> ierhäh <SEP> man <SEP> 59 <SEP> mg <SEP> (_
<tb> 55 <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7 <SEP> Amdnio-ceph <SEP> aloispioransäure-b,enzyllester.
<tb> <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb> 203 <SEP> mg <SEP> (0,296 <SEP> mMol) <SEP> N <SEP> iPhthaloyl <SEP> iaephalioispomin
<tb> C,dibenzyliester <SEP> wer=den <SEP> im <SEP> Moth#enahlioaid <SEP> mit <SEP> Pyridin
<tb> und <SEP> Phosp.oroxychloräidwie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> reagieren <SEP> ge lassen <SEP> und <SEP> wie <SEP> dort <SEP> hydmolysiert <SEP> und <SEP> iaufgeamb#züet. <SEP> Man,
<tb> erhält <SEP> 48 <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 45 <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> reinen <SEP> 7 <SEP> Amino-cephalo sporansäuremethylester.
<tb>
her <SEP> als <SEP> Ausgangsistoff <SEP> verwendete <SEP> N-Phthalloyl cephaloispioxin <SEP> C4dib:enzylestem <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt
<tb> wenden:
<tb> 473 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMol) <SEP> Cephalioisp!orin <SEP> C <SEP> werd=en <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> .einem <SEP> 10o/agen, <SEP> wäsisrülgen <SEP> Dikahumhydrogenphoisphat lösugg <SEP> ,aufgenommm <SEP> und <SEP> Idas <SEP> p1 <SEP> ,des <SEP> Giemnsiches <SEP> mit
<tb> Trikallumphasphat <SEP> .auf <SEP> 9 <SEP> gestellt. <SEP> Main:
<SEP> ,gibst <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Aceton,
<tb> ,dann <SEP> unier <SEP> Rühren <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> Aceton, <SEP> ,enbhalbmd <SEP> 285 <SEP> anlg <SEP> (1,3
<tb> mMol) <SEP> N-Carbiäthoacy-phthgim@d, <SEP> zu. <SEP> und <SEP> rührt <SEP> 1 <SEP> Sunde
<tb> bei <SEP> 22 , <SEP> wobei <SEP> das <SEP> pH <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> weiterem <SEP> Tri kaliumphosphat <SEP> konstant <SEP> ;gehalten <SEP> wird. <SEP> Ms,chliess,end
<tb> verdünnt <SEP> Iman <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> stellt <SEP> mit <SEP> Phoisphomscäure <SEP> auf
EMI0004.0002
pH <SEP> 7, <SEP> entfernt <SEP> das <SEP> Aceton <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> und <SEP> wäscht <SEP> die
<tb> wäsisri;
ge <SEP> Lösung <SEP> 3mal. <SEP> mit <SEP> Fisisigester <SEP> .aufs. <SEP> .Siodann,stellt
<tb> man <SEP> die <SEP> wässrige <SEP> Phase <SEP> mit <SEP> Phosphorsäure <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 2 <SEP> und
<tb> ,extrahiee <SEP> das <SEP> Produkt <SEP> mit <SEP> Esswgesrooor. <SEP> Dier <SEP> über <SEP> Natrium sulfat <SEP> getrocknete <SEP> und <SEP> eingedampfibe <SEP> Extrakt <SEP> ienthält
<tb> <B><I>505</I></B> <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 93 <SEP> % <SEP> <B>(</B>d. <SEP> Th.) <SEP> N-Phbh,al!ovvllaephaloisp,orin <SEP> C.
<tb>
Nach <SEP> Dünms;chichtchmomatoigramm <SEP> ian <SEP> Silmcagel <SEP> im
<tb> System <SEP> I <SEP> isst <SEP> ,das <SEP> Proidukt <SEP> ,einheitlich; <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,21 <SEP> (farb loisier <SEP> Fleck <SEP> auf <SEP> violettem <SEP> Unbeilgrnoud <SEP> nach <SEP> Biesprühen
<tb> mit <SEP> Joid-Stärke-Reagens; <SEP> Ausführung: <SEP> R. <SEP> Thomas, <SEP> Na t>ure <SEP> <I>191,</I> <SEP> <B>1161</B> <SEP> 1 <SEP> [1961]).
<tb>
5 <SEP> g <SEP> (9,16 <SEP> mMol) <SEP> N@Phbhalioyl-cephalospiorin <SEP> C <SEP> wer den <SEP> in <SEP> 1,00 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> gelöst, <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> anilt <SEP> 160 <SEP> anli
<tb> feiner <SEP> Ütherischen <SEP> Lösung <SEP> vorn <SEP> 22 <SEP> mMol! <SEP> Phenyldiazo methan <SEP> versietzt <SEP> und <SEP> 1/2 <SEP> Stunde <SEP> meagiemen,gelassen. <SEP> Nach
<tb> Zggabc <SEP> von <SEP> 2 <SEP> .m7. <SEP> Eisiesisig <SEP> idampf <SEP> man <SEP> tun <SEP> Vakuum <SEP> .ein,
<tb> nimmt <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> Äther <SEP> (1:3) <SEP> ,auf <SEP> und <SEP> wäscht <SEP> nach einander <SEP> mit <SEP> 5o/oiger <SEP> wäsisriger <SEP> Phoisphorsäure, <SEP> 1,0o/o%ger
<tb> wä;sisn;
ger <SEP> Dikaliumphoispihatlösu <SEP> ug <SEP> endgesättigter, <SEP> wäss riger <SEP> Koahsalzlösu <SEP> g. <SEP> Ne <SEP> übler <SEP> Magniesiumsalfat <SEP> getrock nete <SEP> organische <SEP> Phase <SEP> gibt <SEP> 8,52g <SEP> Eindampfrückstand,
<tb> ider <SEP> #zuiexist <SEP> mit <SEP> Petroläbher, <SEP> dann <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> digerlext <SEP> wind.
<tb> Der <SEP> in <SEP> Iden <SEP> beiden <SEP> LösuggsinuGteln <SEP> unlösliche <SEP> Rückstand
<tb> (5,06 <SEP> ,g) <SEP> ,enthält <SEP> N-Phthaloyhcephialioisp,orin <SEP> C-.dmbemzyl oseer. <SEP> Das <SEP> Proidukt <SEP> .ist <SEP> nasch <SEP> Dünnschvchüchsamatoigramm
<tb> an <SEP> 'Silicagel <SEP> (System <SEP> II:
<SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,74) <SEP> :eüuheiihlieh <SEP> und <SEP> absor blemt <SEP> im <SEP> UV-Absioalptions,spceikbrum <SEP> bei <SEP> 264 <SEP> m@c <SEP> (a <SEP> =
<tb> 820i0).
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 8</I>
<tb> ,660 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMo1) <SEP> N.B,enzoyl-iaeph <SEP> aliasploatin <SEP> C-cdi benzylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Memhyliench;omüd <SEP> zusammen
<tb> mit <SEP> 593 <SEP> mg <SEP> (7,5 <SEP> mMol) <SEP> Py4dinund <SEP> 368 <SEP> mg <SEP> (2,4 <SEP> mMal)
<tb> PhoisphoroxychloAd <SEP> 7 <SEP> Talge <SEP> biet <SEP> <B>25'</B> <SEP> unter <SEP> Licht <SEP> und'
<tb> Feuahhilgkeidttsiaus,s;chlusis <SEP> stehen <SEP> gelassen. <SEP> Dann <SEP> versetzt
<tb> man <SEP> mit <SEP> 7 <SEP> ml <SEP> ;
ab,s,. <SEP> Äthanol, <SEP> ,lässt <SEP> weitere <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> ste hen, <SEP> .gibt <SEP> 3 <SEP> ml <SEP> Pyddin <SEP> @daza <SEP> und <SEP> dampft <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein.
<tb> Zur <SEP> Hydmolys!e <SEP> wind <SEP> ider <SEP> Rückstand <SEP> =in <SEP> 70 <SEP> ml <SEP> Dioxan
<tb> und <SEP> 35 <SEP> m1 <SEP> 3o/oüg <SEP> er <SEP> wässeriger <SEP> Phoisphomsiäme <SEP> .aufgenom men <SEP> und <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> biet <SEP> 22' <SEP> stehen <SEP> .gelassen. <SEP> Auf <SEP> arbei
<tb> tune <SEP> wie, <SEP> in <SEP> Beisiipel <SEP> 1 <SEP> gibt <SEP> 114 <SEP> Trig <SEP> (= <SEP> 32 <SEP> /a <SEP> <B>(</B>d. <SEP> Th.) <SEP> rei nem. <SEP> 7-Amino-cephaloispomansiäune-b@enzylleister.
<tb>
Der <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> N-Benzoyl-cepha losporin <SEP> C-dibenzylester <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt <SEP> wer den:
<tb> Eine <SEP> Lösung <SEP> vom <SEP> 5 <SEP> .g <SEP> (1i0,5 <SEP> mMol) <SEP> Cephallosponn <SEP> C natriumsalz <SEP> in <SEP> 150 <SEP> ml <SEP> l0o/oiger <SEP> wässriger <SEP> Dikaliumhydro=
<tb> genphosphatlösung <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> bei
<tb> 0--5 <SEP> langsam <SEP> tunt <SEP> ,einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 2,1 <SEP> ,g <SEP> (15 <SEP> mMoil)
<tb> Bienzylichlorid <SEP> in <SEP> 21 <SEP> iml <SEP> Acaton;
<SEP> vezsietzt. <SEP> Man <SEP> belässt
<tb> 1/2 <SEP> Stunde <SEP> ,biet <SEP> 0-5 <SEP> <SEP> ,sowie <SEP> 1/2 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 22 <SEP> (Wasse@baid)
<tb> und <SEP> -emltfieirnt <SEP> dann <SEP> Idas <SEP> Aceton <SEP> im <SEP> Vakuum. <SEP> Die <SEP> wässrnge
<tb> Phase <SEP> wind <SEP> mült <SEP> Esisigeister <SEP> ,gewaschen, <SEP> bei <SEP> pH <SEP> 3,3 <SEP> mit
<tb> Bienzol <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> schliesslich <SEP> biet <SEP> piH <SEP> 2,0 <SEP> mit <SEP> Essig ester <SEP> :
extrahiert. <SEP> Der <SEP> Extakt <SEP> gibt <SEP> beim <SEP> Trocknen <SEP> über
<tb> Natriumsulfat <SEP> und <SEP> Ein=dampfen <SEP> 4,24 <SEP> g <SEP> (= <SEP> 78 <SEP> % <SEP> id. <SEP> Th.)
<tb> N <SEP> Bienzoyl <SEP> aephalospioinin <SEP> C, <SEP> Idas <SEP> ,aus <SEP> Esisigester <SEP> in <SEP> Na ,deln <SEP> käsitalksiert, <SEP> F. <SEP> 113-41i17 .
<tb>
Zur <SEP> Vemesterung <SEP> wenden <SEP> 3,5 <SEP> ;g <SEP> (6,7 <SEP> mMol) <SEP> N <SEP> Biemz ioyl-,cephalaspioir'n <SEP> C <SEP> in <SEP> 150 <SEP> ml: <SEP> Dioxan <SEP> ,gelöst <SEP> und <SEP> wäb. rend <SEP> 45 <SEP> Minuten <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 13,5 <SEP> mMol
<tb> Phenylidmazomethan <SEP> in <SEP> 9,0 <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> reagiezen <SEP> gelassene.
<tb> Mai. <SEP> idampft <SEP> lein, <SEP> nimrnt <SEP> in <SEP> Chlo,noform <SEP> Äther <SEP> (1:
3) <SEP> auf
<tb> und <SEP> wäscht <SEP> nacheinander <SEP> -mit <SEP> 1Oo/oigem <SEP> wässAger <SEP> Phos phorsäure, <SEP> 10o/oiger <SEP> wässriger <SEP> Dikaliumhydrogenphos phablösung <SEP> und <SEP> gesläübügbeir <SEP> KoichsiaMöisunig. <SEP> Trocknen
<tb> ,der <SEP> ,or=ganischen <SEP> Phasie, <SEP> Eindampfen <SEP> und <SEP> Vemeiben <SEP> des
<tb> Rückstandes <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> gibt <SEP> 4,35g <SEP> N-Benzoyl-cephalo-
EMI0005.0001
sporin <SEP> C-dibenzylester, <SEP> der <SEP> aus <SEP> Aceton <SEP> kristallisiert.
<tb> F. <SEP> 178-181c>.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 9</I>
<tb> 746 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMol) <SEP> N-#Phthaloyl <SEP> cephafiosporin <SEP> C-di (p-m thoxy <SEP> b,e;nzybeister) <SEP> werden <SEP> in <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Merohylen chl,orid <SEP> bei <SEP> 22 <SEP> 8 <SEP> Tage <SEP> .mit <SEP> 538 <SEP> m!g <SEP> (6,8 <SEP> mMol) <SEP> Pyridin
<tb> Bund <SEP> 338 <SEP> mg <SEP> (2,2 <SEP> mMol) <SEP> Phioisphosroxychlloriid <SEP> reagieren
<tb> gelassen. <SEP> Man <SEP> lässt <SEP> mit <SEP> 6 <SEP> nil <SEP> Alkohol <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22
<tb> stchen <SEP> und <SEP> versietzt <SEP> .zur <SEP> Hydroslysie <SEP> mit <SEP> 120 <SEP> ml <SEP> Dioxan Wasser <SEP> (2:1). <SEP> Analog <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> durchgeführte <SEP> Hydro lyse <SEP> und <SEP> Aufarbeitung <SEP> mit <SEP> Benzol-Essigester <SEP> (5:
2) <SEP> gibt
<tb> 184 <SEP> mg <SEP> (48 <SEP> 0/0 <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7 <SEP> Arnino-cephalosp.oraneäurre-p m3thoxy <SEP> ibenzydiayter. <SEP> Dünnschichtehromatogramm <SEP> an
<tb> Silicag <SEP> 1 <SEP> im <SEP> System <SEP> II: <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,50; <SEP> im <SEP> System <SEP> I: <SEP> Rf <SEP> =
<tb> 0,72. <SEP> Der <SEP> Ester <SEP> wird <SEP> durch <SEP> 5minütige <SEP> Einwirkung <SEP> von
<tb> wasserfreier <SEP> Trifluoressigsäure <SEP> zur <SEP> 7-Amino-cephalo sporansäure <SEP> abgespalten.
<tb>
Der <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> N-PihthaJioyl cephalosporin <SEP> C-di-(p-methoxy-benzylester) <SEP> kann <SEP> wie
<tb> folgt <SEP> hergestellt <SEP> wenden:
<tb> s2,73 <SEP> g <SEP> (5 <SEP> mMoll) <SEP> N <SEP> Phthad1oy <SEP> l- <SEP> aephas,oispiorin <SEP> C <SEP> und
<tb> 1,66 <SEP> g <SEP> (12 <SEP> mMol) <SEP> An)isyilalikobioil <SEP> werden <SEP> in <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> Dioxan <SEP> :
gelöst. <SEP> Nasch <SEP> dem <SEP> Abkühlen <SEP> auf <SEP> 10 <SEP> wird <SEP> in
<tb> einer <SEP> Portion <SEP> ein-, <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 2,88 <SEP> g <SEP> (14 <SEP> mMol) <SEP> Di cyclohexylcarbcdiimid <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> zugesetzt. <SEP> Man
<tb> lässt <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> 10 <SEP> und <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei
<tb> RaumtenlpeTatur <SEP> (stehen. <SEP> Der <SEP> gebildete <SEP> Dicyclohexyl harn:stoff <SEP> wird <SEP> abfiltriert, <SEP> das <SEP> Filtrat <SEP> lyophilisiert, <SEP> der
<tb> Rückstand <SEP> in <SEP> Benzol <SEP> Essi,gester <SEP> (5:
2) <SEP> aufgenommen,
<tb> viermal <SEP> mit <SEP> ls0%iger <SEP> wässriger <SEP> isekundärer <SEP> Kaliumphios phat <SEP> und <SEP> zweimal <SEP> mit <SEP> Ko@ehsaWöisung <SEP> gewasichen. <SEP> Der
<tb> über <SEP> Natriummfat <SEP> ,getrocknete <SEP> und <SEP> eingedampfte <SEP> Ex trakt <SEP> enthält <SEP> 3,44 <SEP> ,g <SEP> .(92,4 <SEP> %) <SEP> N-Phthaloyl-aephalosp:orin
<tb> C-di-,(p-methoxybienzylie"siter). <SEP> Dass <SEP> Produkt <SEP> wird <SEP> in
<tb> Benzol-Petro1ätherc <SEP> (6:4) <SEP> saufgenommen. <SEP> und <SEP> an <SEP> Silicngel
<tb> (Merck) <SEP> gereinigt. <SEP> Die <SEP> .Ssubistanz <SEP> lässt <SEP> isich <SEP> mit <SEP> Bsenzol Chl;orofoirm <SEP> (2:8),elul-erm.
<tb>
Gemäss <SEP> Dünnschichtahromatdgramm <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> in
<tb> n-Butylacetat <SEP> als <SEP> Fliessmittel <SEP> ist <SEP> das <SEP> Produkt <SEP> einheitlich;
<tb> Rf <SEP> = <SEP> 0,55 <SEP> (farbloser <SEP> Fleck <SEP> auf <SEP> violettem <SEP> Untergrund
<tb> nach <SEP> Beisprühen <SEP> mit
<tb> vgl. <SEP> R. <SEP> Tho mas, <SEP> Nature <SEP> <I>191,</I> <SEP> 1161 <SEP> [1961]).
<tb>
Die <SEP> Substanz <SEP> kristallisiiert <SEP> in <SEP> Drussen <SEP> asus <SEP> Meithylen
<tb> chloni;d-Petrollä <SEP> ther, <SEP> F. <SEP> 124--.127 . <SEP> UV. <SEP> -A;bsiorptions spektrum, <SEP> in <SEP> Feinsprit: <SEP> dm1., <SEP> 258 <SEP> <I>mu <SEP> (E <SEP> =</I> <SEP> 8700).
EMI0005.0002
zeigt <SEP> im <SEP> Carbonyl"gebiet <SEP> nur <SEP> Banden <SEP> :bei <SEP> 5,b3, <SEP> 5,76 <SEP> und
<tb> <I>5,78 <SEP> lt</I> <SEP> (Schulter). <SEP> Im <SEP> Dünasahchtahnumatogramm <SEP> an
<tb> Silicagel <SEP> im <SEP> System <SEP> I <SEP> ist <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,58 <SEP> und <SEP> im <SEP> Sy & tem <SEP> Benz ol-A,ceiton <SEP> (7:3): <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,5.1.
<tb>
Der <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> N-Phthaloyl ceph <SEP> alosporin <SEP> C-,diibsenzhydrylessteir <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> henge stelllt <SEP> wenden:
<tb> a) <SEP> .1.,;09 <SEP> g <SEP> 2 <SEP> mMol) <SEP> N-4Phrhaloyl-cephalbispohn <SEP> C
<tb> (Reinheit <SEP> ca. <SEP> 78 <SEP> %) <SEP> werden <SEP> in <SEP> 16,5 <SEP> ml. <SEP> Dioxan <SEP> ,gelöst
<tb> und <SEP> mit <SEP> 776 <SEP> mg <SEP> (4 <SEP> .m <SEP> a1) <SEP> Diphenydiazomethan <SEP> in <SEP> 12
<tb> ml <SEP> Dioxan <SEP> versetzt. <SEP> Die <SEP> tief <SEP> .purpur-violl@eite <SEP> Reaktions lösung <SEP> wird <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22 <SEP> im <SEP> Dunkeln <SEP> stehen <SEP> ge lasssen.
<SEP> Man <SEP> dampft <SEP> die <SEP> nur <SEP> noch <SEP> schwach <SEP> rosa <SEP> gefärbte
<tb> Lösnmsg <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein, <SEP> nimmst <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ml
<tb> Chloroform <SEP> auf, <SEP> wäscht <SEP> zweimal <SEP> mit <SEP> .eiskalter <SEP> 5%i:ger
<tb> Phosphorsäure, <SEP> Wasser, <SEP> dreimal <SEP> mit <SEP> ieiskaltem <SEP> n.-Na triumbicambonait <SEP> und
<tb> mit <SEP> 10%iger <SEP> Natrisum chloridlösung. <SEP> Der <SEP> mit <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknete <SEP> Chlo roformauszug <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> eingedampft <SEP> und <SEP> der
<tb> Rückstand, <SEP> 1,66,g, <SEP> dmeimed <SEP> .mit <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> verrieben.
<tb> Deir <SEP> Digerllerungsrückstand, <SEP> 1,23 <SEP> ig, <SEP> wind <SEP> :
aus <SEP> Aceton-di n-piropylästhier <SEP> umkristallisiert, <SEP> wobei <SEP> 1,12 <SEP> ;g <SEP> N <SEP> Fhthalyl ceph;alo,sp.orin <SEP> C-idibe,azhydryleistesr, <SEP> F. <SEP> 158,5u160 <SEP> er halten <SEP> w.-rd-,--n. <SEP> IR <SEP> Absorptionsss-pektnum <SEP> in <SEP> Nujol: <SEP> Ban den <SEP> u. <SEP> :a. <SEP> bei <SEP> 3;05,c1, <SEP> 5,62,u, <SEP> 5,71,u, <SEP> 5,80,u., <SEP> 6,0%c, <SEP> 6,07,u
<tb> (Schulter), <SEP> <I>6,44,u,</I> <SEP> 8,65;c <SEP> (breit), <SEP> 7,26/t, <SEP> 7,66,u, <SEP> 7,90,u,
<tb> 8,21,u.
<tb>
UV-Absorptionssp.ektrum <SEP> in <SEP> Äthanol: <SEP> J1 <SEP> max <SEP> 259
<tb> <I>mp. <SEP> (s <SEP> =</I> <SEP> 9100), <SEP> ):z <SEP> m:ax <SEP> 264 <SEP> m,u. <SEP> (E <SEP> = <SEP> 9.100).
<tb>
,Rf-W <SEP> erte <SEP> im <SEP> Dünnschisc <SEP> ,tchroimatogramm <SEP> auf <SEP> Sili ;calgeil: <SEP> System <SEP> Bionzod-Aceton <SEP> (8:2): <SEP> 0,49, <SEP> System <SEP> Cyclo hexan-Athylacetat(1:1): <SEP> 0,28.
<tb>
Reiaktion <SEP> nach <SEP> Reindel <SEP> und <SEP> Hoppe <SEP> grau-violett.
<tb> Reaktion <SEP> mit <SEP> JoidStärke-Essigs@we <SEP> (nach <SEP> R. <SEP> Thomas,
<tb> 1. <SEP> c..): <SEP> sahwaich <SEP> positiv.
<tb>
sb) <SEP> <B>10</B> <SEP> g <SEP> (18,3 <SEP> mM.od) <SEP> N-Phthadoyl <SEP> scephal'ospiorin <SEP> C
<tb> wemdz#nin <SEP> 150 <SEP> ml <SEP> Dioxan-Mothanol <SEP> (9:1)gelöst <SEP> und <SEP> bei
<tb> 20 <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> während <SEP> 1!2 <SEP> Stunden <SEP> mit <SEP> einer <SEP> klar
<tb> filtrierten <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> <B>8,5.-</B> <SEP> (43,8 <SEP> mMo1) <SEP> Diphanyldazo meth@an <SEP> in <SEP> 5.0 <SEP> ml <SEP> Peitroläther <SEP> versetzt. <SEP> Man <SEP> gibt <SEP> 20 <SEP> ml
<tb> Methanol <SEP> zu <SEP> und <SEP> rührt <SEP> eine <SEP> weitere <SEP> Stunde. <SEP> Dann
<tb> dampft <SEP> man <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein, <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Essigester
<tb> und <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> Kristalle <SEP> mit <SEP> Äther.
<SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> kri stallinem <SEP> N-Phthalyl-,cephalospiomin <SEP> C-dibenzhydrylester
<tb> beträgt <SEP> 84 <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th., <SEP> farblose <SEP> Nadeln, <SEP> F. <SEP> <B>160-161'.</B>
EMI0005.0003
<I>Beispiel <SEP> 10</I>
<tb> 2,63 <SEP> g <SEP> (3 <SEP> mMol) <SEP> kristalliner <SEP> N-Phthaloyl-cephalo sporin <SEP> C-dibenzhydrylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 110 <SEP> ml <SEP> Methylen chlorid <SEP> <B>10</B> <SEP> Tage <SEP> mit <SEP> 1,58 <SEP> ,g <SEP> (20 <SEP> mM <SEP> od) <SEP> Pyridin <SEP> und
<tb> 1,0.0 <SEP> g <SEP> (6,5 <SEP> .mMol) <SEP> Phosphoroxychlorid <SEP> bei <SEP> 20 <SEP> reagie ren <SEP> gelassen. <SEP> Man:
<SEP> vemsetat <SEP> mit <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> lässt
<tb> weitere <SEP> 81/. <SEP> Stunden <SEP> stehen. <SEP> Dann <SEP> wird <SEP> 260 <SEP> ml <SEP> Dioxan
<tb> un:d <SEP> 130 <SEP> ml <SEP> 5%ige <SEP> wässrige <SEP> Phosphorsäure <SEP> zugegeben,
<tb> kurz <SEP> aufgeshüttelt <SEP> .und <SEP> ,im <SEP> Vakuum <SEP> bis <SEP> zur <SEP> Homogeni tät <SEP> eingeenigi. <SEP> Man <SEP> lässt <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22c <SEP> stehen, <SEP> ver dünnt <SEP> mit <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> dampft <SEP> dass <SEP> Dsoxan <SEP> im
<tb> Vakuum <SEP> ab. <SEP> Die <SEP> wässAge <SEP> Phaise <SEP> (140 <SEP> g) <SEP> wird <SEP> .mit <SEP> 70 <SEP> ml
<tb> Alkohosl <SEP> versietzt <SEP> und <SEP> dreinmal <SEP> mit <SEP> Benzol-Es@ssigesiter <SEP> (5:
2)
<tb> alusgesichnittelt. <SEP> Die,orqganisichen <SEP> Phasen <SEP> wenden <SEP> viermal
<tb> mit <SEP> 2-n. <SEP> Salzsäume-iAlkohol <SEP> (2:.1) <SEP> gewaschen. <SEP> Die <SEP> ver einigten <SEP> wässrigem <SEP> Phasen <SEP> wenden: <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> .neutralisiert,
<tb> im <SEP> Vakuum <SEP> vom <SEP> Alkoihiol <SEP> befreit <SEP> .und <SEP> bei <SEP> p:
H <SEP> 8,0 <SEP> mit
<tb> Essigester <SEP> extrahiert, <SEP> sder <SEP> über <SEP> Nartriumsulfat <SEP> getrocknet
<tb> und <SEP> dann <SEP> eingedampft <SEP> wird. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> 871 <SEP> mg <SEP> (_
<tb> 66 <SEP> 0!o <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7 <SEP> Ammo-c.ephalosporan-säure-benzhydryl estar. <SEP> Das <SEP> IR. <SEP> Absorptionsspektrum <SEP> (Methylenchlorid)
EMI0005.0004
<I>Beispiel <SEP> 11</I>
<tb> Der <SEP> gemäss <SEP> Beispiel <SEP> 10 <SEP> erhaltene <SEP> 7-Amino-cephalo sporansäure-benzhydrylester <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> verseift <SEP> wer den:
<tb> 438 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMül) <SEP> 7-Amino-cophalüsporansäuro ;
benzhydry.lester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml. <SEP> Anisol <SEP> gelöst, <SEP> .mit <SEP> 20 <SEP> ml
<tb> wasseirfreier <SEP> Trifluoressigssäure <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> nach <SEP> 5 <SEP> Mi nuten <SEP> rasch <SEP> eingedampft <SEP> (0,1 <SEP> mm <SEP> Hg). <SEP> Der <SEP> in <SEP> Essigester
<tb> aufgenommene <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> mit <SEP> l0higer <SEP> wässriger
<tb> Trifluoressi.gsäure <SEP> extrahiert. <SEP> Aus <SEP> der <SEP> mit <SEP> Pyridin <SEP> auf
<tb> pH <SEP> 3,5 <SEP> ges@tedilroen, <SEP> idann <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> stamk,eingoengaen,
<tb> wässrigen <SEP> Phase <SEP> ,scheiden <SEP> sich <SEP> 248 <SEP> <B>mg</B> <SEP> (= <SEP> 91 <SEP> %,d. <SEP> Th.)
<tb> 7,Amino-,cephalio;sip,omainsäure <SEP> .ab. <SEP> Sie <SEP> isst <SEP> nach <SEP> Dünn scliichtchmomato,gramm <SEP> (an <SEP> Sicagesl <SEP> im <SEP> System:
<SEP> n-Bu <SEP> st ianiol-Pyriidin-@E,iise,ssig-Wasse;r <SEP> (30:20:6:24); <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,45;
<tb> Braunfärbung <SEP> mit <SEP> Ninhydrin-Collmdin) <SEP> seinheitlich <SEP> und
<tb> identisch <SEP> mit <SEP> authentischem <SEP> Material. <SEP> Der <SEP> rnikrobiolo gisiche <SEP> Plafenteiit <SEP> (Stap.hyloccccus <SEP> aurous) <SEP> gibt <SEP> nach
<tb> Phenyacztyüerung <SEP> gleiche <SEP> Hemmzonen.
<tb>
Zur <SEP> weiteren <SEP> Charakterisierung <SEP> wird <SEP> düear <SEP> 7-Amino cephalosporansäume@benzhydryles,ter <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> in
EMI0006.0001
den <SEP> 7-(B-ChloräthyJnrreido)-eephrallosporamsäune-bcaz hydryllester <SEP> überigeführt. <SEP> Dieses <SEP> Produkt <SEP> ist <SEP> nach <SEP> Dünn
<tb> sahichtichnomatoignamm <SEP> (an <SEP> Süiaageill <SEP> im <SEP> System: <SEP> R,emrzol Aaeton <SEP> (8:2):
<SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,3.2) <SEP> ieinheitlich <SEP> und <SEP> identisch <SEP> mit
<tb> dem <SEP> Produkt, <SEP> das <SEP> aus <SEP> authentischer <SEP> 7 <SEP> Amino-cephalo sporansäure <SEP> durch <SEP> Umsatz <SEP> mit <SEP> Chloräthylisocyanat <SEP> und
<tb> naaMolgeadeir <SEP> Veiresterunig <SEP> mit <SEP> Diphenyldiazomethan
<tb> llemgestallt <SEP> wondan <SEP> .ist. <SEP> Auch <SEP> ;dieser <SEP> Ester <SEP> läsest <SEP> sich, <SEP> wie
<tb> --,bau <SEP> besahrieiben, <SEP> :mi't <SEP> Tniüuoressigsiäure <SEP> deicht <SEP> zas <SEP> freien
<tb> Caebonsäure <SEP> hyd@rolysieren.
EMI0006.0002
<I>Beispiel <SEP> 12</I>
<tb> 2,63 <SEP> g <SEP> (3 <SEP> mMol) <SEP> kristallisierter <SEP> N-Phthaloyl-cephalo sporin <SEP> C-dibenzhydrylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Methylen chlorid <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 2,4 <SEP> ml <SEP> (30 <SEP> mMol) <SEP> Pyridin <SEP> und <SEP> unter
<tb> Kühlen <SEP> mit <SEP> 12,5 <SEP> ml <SEP> 10 /oigem <SEP> Phosphorpentachlorid
<tb> (6 <SEP> .mMosl) <SEP> in <SEP> Methylmchilord <SEP> versetzt. <SEP> Man <SEP> l'ä,ssit <SEP> 20 <SEP> Mi nutem. <SEP> ib i <SEP> 20 <SEP> stehen, <SEP> gibt <SEP> unter <SEP> Kuhlen <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Methanol
<tb> zu <SEP> und <SEP> lässt <SEP> weitere <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> stehen.
<SEP> Dann <SEP> giesst <SEP> man
<tb> das <SEP> Gemisch <SEP> -auf <SEP> gut <SEP> gerührte <SEP> 4510 <SEP> n111 <SEP> Dioxan-5 /oige
<tb> wässdga <SEP> Phoispihorsi:inne <SEP> (2:;1), <SEP> engere <SEP> Idas <SEP> Mebhylen ahlori!d <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> bis <SEP> zur <SEP> Homogenität <SEP> ideir <SEP> Lösung <SEP> und
<tb> lässt <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> bieg <SEP> 22 <SEP> hydnolysienen. <SEP> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel
<tb> 1;0, <SEP> abr <SEP> mit <SEP> 2-n. <SEP> Sahiäurie-A <SEP> lkahol <SEP> {1:,l) <SEP> sxaitt <SEP> (2:1),
<tb> dunchgefühzüe <SEP> Aufamlxeitung <SEP> ignbt <SEP> 1,.114 <SEP> g <SEP> Rohprodukt,
<tb> saus <SEP> dem <SEP> durch <SEP> Verzeihen <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> 7.10 <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 54 <SEP> /o <SEP> d.
<tb> TI.) <SEP> Teint <SEP> 7 <SEP> Anvino-cephalospioransäure-ibmchydryl=
<tb> esiteir <SEP> :
enha2iten <SEP> wird. <SEP> Ein <SEP> krMagissimt <SEP> aus <SEP> Äther <SEP> in <SEP> Du <SEP> Dru sen <SEP> vereinigten <SEP> Nadeln.; <SEP> F. <SEP> 122-124 . <SEP> Er <SEP> kann, <SEP> wie <SEP> in
<tb> Beispiel <SEP> 11 <SEP> gezeigt, <SEP> zu <SEP> 7 <SEP> Amino-cephalosporansäure <SEP> ver seift <SEP> wenden.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 13</I>
<tb> (L6,3 <SEP> g <SEP> (0,03 <SEP> Mol) <SEP> kristalisierter <SEP> N <SEP> Phthaloyl aephaliosp'orin <SEP> C-idibenzhydryllesmer <SEP> wemdien <SEP> in <SEP> 1 <SEP> Liter
<tb> abs. <SEP> Methylenahlorld <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 29,0 <SEP> ml <SEP> (0,36 <SEP> Mol)
<tb> Pyddin <SEP> und <SEP> unter <SEP> Kühlen <SEP> mit <SEP> 187 <SEP> m <SEP> 10%vgem <SEP> Pihos phonpientaahilcriid <SEP> (0,,09 <SEP> Mod) <SEP> in <SEP> Meeyl!enahllonid <SEP> ver setzt. <SEP> Man <SEP> bielüsst <SEP> 1/2 <SEP> Stunden <SEP> im <SEP> Wassembiaid <SEP> vorn <SEP> 20, ,
<tb> gibt <SEP> unter <SEP> Kühlen <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> zu <SEP> und <SEP> lässt <SEP> weitere
<tb> 6 <SEP> Stunden <SEP> stehen. <SEP> Dann <SEP> igieiet <SEP> man <SEP> idile <SEP> Reakbilonslösung
<tb> auf <SEP> lein:
<SEP> gut <SEP> ,g _rühmtes <SEP> Gzniis!ch <SEP> von <SEP> 1,3 <SEP> Liter <SEP> lYioxan <SEP> und
<tb> 0,5 <SEP> Liter <SEP> 7- /oiger <SEP> wässrigar <SEP> Phosphtorsäwe, <SEP> eaffemt <SEP> das
<tb> Meeylenchlioini;d <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> bis <SEP> zur <SEP> I-Tomolgenütät <SEP> rund
<tb> lässt <SEP> 17 <SEP> Stunden <SEP> ,bei <SEP> 22 <SEP> hydnolycsiieren. <SEP> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel
<tb> 1-2 <SEP> durchgeführte <SEP> Aufamb.A'4wnla <SEP> igibt <SEP> 17,7 <SEP> g <SEP> rohen <SEP> 7 Ammvnoaaephaloisporansiäume-Ibiemahydryle,s;
ter, <SEP> ,der <SEP> sofort
<tb> verseift <SEP> wund. <SEP> Mannimmt <SEP> in <SEP> 17 <SEP> nll <SEP> Anissoll <SEP> auf, <SEP> versiem
<tb> unter <SEP> Kühlem. <SEP> mit <SEP> 85 <SEP> ml <SEP> Tmifluomelssmgsiäume <SEP> und <SEP> dampft
<tb> anschlmessiend <SEP> bei <SEP> 0,i1 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> iedan. <SEP> .Die <SEP> Kontaktzeit <SEP> mit
<tb> der <SEP> Säure <SEP> beträgt <SEP> ca. <SEP> 15 <SEP> Minuten. <SEP> Eine <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Ein in <SEP> 100 <SEP> mA <SEP> Essigester <SEP> 3owiie <SEP> ca.
<SEP> 30 <SEP> m11
<tb> 50 /%ge <SEP> wässrige <SEP> Trkaliumphoispihatlösung <SEP> werden
<tb> gleichzeitig <SEP> in <SEP> 10.0 <SEP> ml <SEP> gerüh>ete <SEP> 3o/ogewässrge <SEP> Dikalium hyidmoigenphosphatlö,sugg <SEP> gegossen <SEP> (End-PH <SEP> = <SEP> 6,5).
<tb> Man <SEP> trennt <SEP> die <SEP> beeiden <SEP> Phasen <SEP> und <SEP> emibahiert <SEP> idie <SEP> untiefe
<tb> mit <SEP> 2 <SEP> w- üeren <SEP> Portionen <SEP> Essmgester. <SEP> Die <SEP> Essiigesteraus züge <SEP> wenden <SEP> zweimal <SEP> ,mit <SEP> <B>je</B> <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> 3 /oiger <SEP> wässriger
<tb> Dikaüumhydroigenphoispihatläsun!g <SEP> gewaschen, <SEP> die <SEP> ver eimiighen <SEP> wässrigen <SEP> Phimen <SEP> .mit <SEP> konz. <SEP> Salzsäure <SEP> auf <SEP> pH
<tb> 3,5 <SEP> .ge;
sitellt <SEP> und <SEP> ,die <SEP> auf <SEP> ca. <SEP> 10,0 <SEP> m11 <SEP> ieimlgeengte <SEP> Lösung <SEP> bei
<tb> 0 <SEP> zur <SEP> Kr@isetallisation <SEP> ;gebracht. <SEP> Mann <SEP> ,erhält <SEP> so <SEP> 6,14 <SEP> g
<tb> (= <SEP> 75 <SEP> <B>"/u <SEP> .d.</B> <SEP> Th.) <SEP> reine <SEP> 7-Amiao@cephaloispocansäurz.
<tb> UV.-Ab3orptionissp:e(nn:0"1-n. <SEP> Nabicarbonat Msung): <SEP> Am". <SEP> 263 <SEP> imu <SEP> (e <SEP> = <SEP> 8300). <SEP> i[a]1) <SEP> = <SEP> +118 <SEP> (c <SEP> =
<tb> 1 <SEP> in <SEP> 0,5-,n. <SEP> Natriumbiaambomat).
EMI0006.0003
<I>Beispiel <SEP> 14</I>
<tb> In <SEP> gleicher <SEP> Weisie, <SEP> wie <SEP> in <SEP> B,eisipiel <SEP> 13 <SEP> beschriebiem,
<tb> kann <SEP> Neihthaloyl <SEP> cephalosp;orin <SEP> C-idi-teeahydropyrani
<tb> 2-yl-iesteir <SEP> in <SEP> 7-Amino@aephalosp@oriansiäuzeite#tnahyd@ro pyran-2-yl"egter <SEP> übeulgeführt <SEP> wemden. <SEP> Im <SEP> Dünnsichicht .chmomatognam-m <SEP> im <SEP> Sys#bem <SEP> II <SEP> is. <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,4,1.
<tb>
Das <SEP> Ausgaagsmaterlal <SEP> kann <SEP> wie <SEP> foIgt <SEP> hergesteut
<tb> wenden:
<tb> ,2,73 <SEP> g <SEP> N-Phthaioyl-cephalosporin <SEP> C <SEP> wenden <SEP> mit
<tb> 10 <SEP> ml <SEP> 2,3-Dihydm-4-Pyran <SEP> überlgosseen, <SEP> .mit <SEP> Eis-Koch sa>vz-Misiahung <SEP> auf <SEP> -10, <SEP> ,abgeküh <SEP> lit <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rühmen <SEP> mit
<tb> <B>510</B> <SEP> mg <SEP> p-Toluoilsugonsäure <SEP> :
siowie <SEP> nach <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> mit
<tb> weiteren <SEP> 50 <SEP> Trug <SEP> p-T <SEP> olwolusulfonsiäure <SEP> vemsietzt. <SEP> Man <SEP> rührt
<tb> unter <SEP> Fcuchtigkeitsiausisehluss <SEP> 3 <SEP> Stunden <SEP> im <SEP> Kältebad,
<tb> vemdümnt <SEP> idann <SEP> mit <SEP> 20 <SEP> nul <SEP> Dioxan <SEP> und <SEP> gleisst <SEP> in <SEP> dünnem
<tb> Strahl <SEP> in <SEP> einen <SEP> eiskalten, <SEP> kräftig <SEP> gerührten <SEP> und <SEP> ca. <SEP> 1011/o
<tb> igen <SEP> Phosphatpuffer <SEP> vom <SEP> pH <SEP> 9,5. <SEP> Die <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> vom onganischenl <SEP> Lösum;gsmitbel <SEP> befreite, <SEP> wässrige <SEP> Phase <SEP> wird
<tb> mit <SEP> Benzol-Essigester <SEP> (5:
2) <SEP> extrahiert. <SEP> Der <SEP> durch <SEP> Zu satz <SEP> von <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Pyriidin <SEP> ibasasah <SEP> gemachto <SEP> Extrakt <SEP> gibt
<tb> beim <SEP> Trocknen <SEP> ülbt;x <SEP> Natniunlsuhat <SEP> rund <SEP> Eindampfen <SEP> im
<tb> Vakuum <SEP> e'vn <SEP> newtrnalles <SEP> Rollprodukt, <SEP> Idas <SEP> durch <SEP> Digemi>
<tb> ren <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> /o <SEP> Pyri;din <SEP> enthaltenden <SEP> Gemiisichen <SEP> von <SEP> Pietro1 äther <SEP> iunid <SEP> Äther <SEP> (zuemst <SEP> 98:2, <SEP> dann <SEP> 3:;
1) <SEP> von <SEP> in <SEP> dien <SEP> Ge mischen <SEP> löslüchen <SEP> Bagllehstaffien <SEP> beifreit <SEP> wird. <SEP> Man <SEP> er,
<tb> hält <SEP> so <SEP> 2,36g <SEP> N-Phthaloyl-cephalosporin <SEP> C-di-tetrahy drapyranylester. <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> weist <SEP> bei <SEP> Dünnschicht chromatograpIne <SEP> an <SEP> Silivagel <SEP> im <SEP> System <SEP> Benzol <SEP> Aceton
<tb> (7:3),einen <SEP> Rf-Wemit <SEP> von <SEP> 0,40 <SEP> auf. <SEP> Das <SEP> IR."AbsiOrptions s#piektmm <SEP> in <SEP> Methylenehloriid <SEP> zeigt <SEP> u. <SEP> ia. <SEP> Banden <SEP> bieg <SEP> 5,64,
<tb> 5,75, <SEP> 5,82, <SEP> 5,9.1., <SEP> 7,.27, <SEP> 7,4,1, <SEP> 8,35, <SEP> 8,49, <SEP> 8,86, <SEP> 8,98,
<tb> 9,08, <SEP> 9,4,1, <SEP> 9,48, <SEP> 9,70, <SEP> <B>10,65</B> <SEP> und <SEP> 1!1,60;u.
EMI0006.0004
<I>Beispiel <SEP> 15</I>
<tb> Verendet <SEP> man <SEP> b i <SEP> dem <SEP> Verführen <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 13
<tb> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> N-2,4-Dinitrophenyl-cephalosporin <SEP> C idi <SEP> p-eiitroph <SEP> ienyacistem, <SEP> so <SEP> erhält <SEP> man <SEP> Iden <SEP> 7 <SEP> A,mno aephadloispiomansäume-p-niitrophenylleasiter. <SEP> RAWert <SEP> im <SEP> Pa
<tb> piemchmnlatogramlm, <SEP> System <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,,26;
<tb> Fär bunig <SEP> mit <SEP> Nimhydrin-iColhdin <SEP> ,oder <SEP> ibiolautoigraphisaher
<tb> Nachweis <SEP> mit <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> nach <SEP> Besprühen <SEP> mit <SEP> 1-m.
<tb> Pyridin <SEP> in <SEP> Aceton-Wasser <SEP> (1:
1) <SEP> und <SEP> 1 /oigem <SEP> Phenyl acetylchlorid <SEP> in <SEP> Aceton. <SEP> Im <SEP> UV-Spektrum <SEP> Maximum <SEP> bei
<tb> <B>263</B> <SEP> mg <SEP> <I>(e <SEP> =</I> <SEP> 7900).
<tb>
Das <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt
<tb> werden:
<tb> 115 <SEP> ig <SEP> N@2,4-Dinitrlophenylitaephalloispiorin <SEP> C <SEP> wenden
<tb> in <SEP> 600 <SEP> ml <SEP> abis. <SEP> Pyridin <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 8 <SEP> ig <SEP> p-Ninolphmos <SEP> und
<tb> 20 <SEP> g <SEP> N,N'-Dicyclohexylcarbodümid <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> 14
<tb> Stunden <SEP> bei <SEP> 22 <SEP> stehen <SEP> gelassen. <SEP> Dann <SEP> filtriert <SEP> man <SEP> vom
<tb> auskristallisierten <SEP> Dicyclohexylhamstoff <SEP> (F.220 ) <SEP> ab
<tb> und <SEP> dampft <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein. <SEP> Die <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Rückstan des <SEP> in <SEP> 1 <SEP> Liter <SEP> Essigester <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 2-n.
<SEP> Salzsäure, <SEP> Wasser
<tb> und <SEP> gmänigter <SEP> KoichsaMö,sumg <SEP> -gewiasahen, <SEP> über <SEP> Na üiumsuäat <SEP> geitno;ckneit, <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> eingedamnpft, <SEP> in
<tb> Acetonaufgenommen <SEP> und <SEP> von <SEP> weitemem"ausigefallenem
<tb> DicyUohiexylhamnstoff <SEP> durch <SEP> Filtration <SEP> befreit. <SEP> Das <SEP> :ein gedampfo <SEP> Filtrat <SEP> <B>(22,8</B> <SEP> .g) <SEP> wind <SEP> un <SEP> 1 <SEP> kg <SEP> Silicagel <SEP> chro matographiert. <SEP> Die <SEP> mit <SEP> je <SEP> 700 <SEP> ml <SEP> Benzol-Chloroform
<tb> (1:Q) <SEP> eluierten <SEP> Frak <SEP> tiogen
<tb> 8,49g <SEP> igAben, <SEP> amür phero: <SEP> N <SEP> 2,4-Dinitrophenyl.,cephaloaporiin <SEP> C-idi-p-nitro phenylcstez. <SEP> Rf-Wert <SEP> im <SEP> Dünnschichtchromabo!gramm <SEP> an
<tb> Silnic;agel, <SEP> System:
<SEP> Chlomofonn <SEP> Miethanol <SEP> i(95:5) <SEP> = <SEP> 0,70.
<tb> Das <SEP> IR-Spektrum <SEP> in <SEP> Nujol <SEP> weist <SEP> u. <SEP> a. <SEP> Banden <SEP> auf <SEP> bei
<tb> 5,63, <SEP> 5,70, <SEP> 5,85, <SEP> 6,00, <SEP> 6,,16, <SEP> 6,27, <SEP> <B>6,5,6</B> <SEP> und <SEP> 7,44,u.
EMI0007.0001
<I>Beispiel <SEP> 16</I>
<tb> In <SEP> ;gleicher <SEP> Weise, <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 13beschneben,
<tb> wird <SEP> N@P,hIenyla-oetyl-;ae <SEP> phalosp,ortn <SEP> C-monmathylester desiacetyllacton <SEP> behandelt. <SEP> Man <SEP> ierhält <SEP> dass <SEP> bereits <SEP> be schriebene <SEP> 7-Amino-cephalosporansäure-desacetyllacton.
<tb>
Das <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt
<tb> wefrden:
<tb> Man <SEP> löst <SEP> 1 <SEP> .g <SEP> N@Phenylaaettyl-cephalasporin <SEP> C <SEP> in <SEP> 24
<tb> .ml <SEP> Dioxan, <SEP> versetzt <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> mit <SEP> überschüssiger
<tb> ätherisches <SEP> Diazomethanlösung <SEP> und <SEP> lässt <SEP> 30 <SEP> Minuten
<tb> bei <SEP> 22 istehen. <SEP> Dann <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 0,5 <SEP> :ml <SEP> Eisessig <SEP> versetzt
<tb> und <SEP> im <SEP> Vakuum. <SEP> eingedampft. <SEP> Eine <SEP> Chlorofornlösung
<tb> tdes <SEP> Eindampfrückstandes <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 1-n. <SEP> Salzsäure, <SEP> 1-n.
<tb> Natmiumsbicarb:onait <SEP> und <SEP> Wasserneutral <SEP> gewaschien, <SEP> über
<tb> Nartriumsulfattgetrocknet <SEP> und <SEP> :
eingedampft. <SEP> Man <SEP> erhält
<tb> so <SEP> 97.2 <SEP> mg <SEP> N-Phenylncotyl-ioephalosp:orin <SEP> C-diarnethyl ester.
<tb>
506 <SEP> mg <SEP> N-Phenylaceityl-ceph:alMorin <SEP> C-dnmethyl ,eisser <SEP> werden. <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml: <SEP> MetthanolrtDioxan <SEP> (3:.1).,gelöst, <SEP> rk
<tb> 1 <SEP> arnl <SEP> konzentdiemtex <SEP> Salzsäure <SEP> versetzt <SEP> und. <SEP> 21/2 <SEP> Tage <SEP> bei
<tb> 2 <SEP> stehen <SEP> ,gelassen. <SEP> Dann <SEP> vemdünat <SEP> man <SEP> mit <SEP> 60 <SEP> ml <SEP> Was ser <SEP> und <SEP> engt <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> auf <SEP> ca. <SEP> 40 <SEP> m1 <SEP> ein. <SEP> Der <SEP> Chloro formextrakt <SEP> der <SEP> sauren <SEP> wässrigen <SEP> Phase <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 1-n.
<tb> Natriumbizarbonatlösumg <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> über
<tb> Natriumsulfat <SEP> getrockmet <SEP> und <SEP> eingedampft.
<SEP> Man <SEP> .erhält
<tb> so <SEP> 468 <SEP> mg <SEP> Eindampfrückstand, <SEP> der <SEP> an <SEP> 50 <SEP> g <SEP> Silicagel
<tb> chmomatographmert <SEP> wund. <SEP> Die <SEP> mit <SEP> Chlorofoinm-Methanod
<tb> 98:2 <SEP> eluuiemten <SEP> Fraktionen <SEP> .enthalten <SEP> N-Phenyllaaettyl> cephalQsp;ohn <SEP> C-monomathylcster-tdcsiaootyUaoton.
<tb>
.Das <SEP> IR"Spiektrum <SEP> in <SEP> Nujol <SEP> zeigt <SEP> leinte <SEP> Lactonb,anide
<tb> bei <SEP> 5,62,u. <SEP> Weitere <SEP> Banden <SEP> sind <SEP> u.,a. <SEP> b <SEP> ei <SEP> 3,03,u, <SEP> 3,371c,
<tb> 3,451c, <SEP> 5,57,u, <SEP> 5,701c, <SEP> 5,93,u, <SEP> 6,.11,u, <SEP> 6,36,u, <SEP> 6,50,u,
<tb> 6,85<I>7,24,u, <SEP> 7,57 <SEP> 1c, <SEP> 7,76 <SEP> ,u,</I> <SEP> 7,95<I>,u,</I> <SEP> 8,28<I>,u,</I>
<tb> <I>8,478,74 <SEP> ,u, <SEP> 8,93,u,</I> <SEP> 9,10 <SEP> ,u, <SEP> 9,23 <SEP> ,u., <SEP> 9,79 <SEP> <I>,u,</I>
<tb> 10,111c, <SEP> 13,63,u; <SEP> (die <SEP> Branden <SEP> 3,371c <SEP> <I>3,451c,</I> <SEP> 6,851c, <SEP> <I>7,241c</I>
<tb> und <SEP> 13,63,u <SEP> gehören <SEP> zum <SEP> Nujol). <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> ist
<tb> nach <SEP> Papierchromatogramm <SEP> einheitlich <SEP> (System:
<SEP> n-But
<tb> anol-Merohanol-@Wasser <SEP> 2:1:2, <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,88).
EMI0007.0002
<I>Beispiel <SEP> 17</I>
<tb> 1162 <SEP> mg <SEP> <I>(0,296</I> <SEP> mMol) <SEP> 7-I[4-(1-Pheny142,thioma-5 oxo-ä mdazohdins-, <SEP> 4-y1) <SEP> -ibutyryll] <SEP> -am.imio-.aephajosporlan säuremetthyleste,r <SEP> werden <SEP> in <SEP> 11 <SEP> ml <SEP> Methylenchlorid <SEP> zu sammen <SEP> ritt <SEP> 237 <SEP> mg <SEP> (3;
0 <SEP> mMol) <SEP> Pymüdin <SEP> und <SEP> 154 <SEP> mg
<tb> (1 <SEP> mol) <SEP> Phosphomoxychlorid <SEP> 6 <SEP> Tage <SEP> bei <SEP> 22 <SEP> stehen
<tb> gelassen. <SEP> Nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> iabsolutem <SEP> Alkohol
<tb> lässit <SEP> man <SEP> weitere <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> stehen, <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> ml
EMI0007.0003
Pyridin <SEP> und <SEP> verdampft <SEP> im <SEP> Vakuum. <SEP> 'Der <SEP> Rückstand <SEP> wird
<tb> 15 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 20 <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Di oxan <SEP> und <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> 3a/aiger <SEP> wässriger <SEP> Phosphorsäure <SEP> hydro lysiert. <SEP> Zu <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> analog <SEP> Aufarbeitung <SEP> gibt
<tb> Amnn;oephalospotnansiäure-m!ethy <SEP> les@ter.
<tb>
In <SEP> ,gleicher <SEP> Weise <SEP> werden <SEP> dem <SEP> .Athhyl- <SEP> und <SEP> n <SEP> Butyl ester <SEP> dem <SEP> 7-.[4-,(1-Phenyl-2-thiiono-5@oxo-vrnidazolidin-4 yl)-;butyryl]-amino-cephal,.osponansäure <SEP> in <SEP> dien <SEP> 7 <SEP> Amino cephalosporaasäune-äthyl- <SEP> resp. <SEP> -nrbutylester <SEP> überge tDie <SEP> salis <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> venwendesen <SEP> Ester <SEP> können
<tb> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt <SEP> weatden:
<tb> ;15 <SEP> #g <SEP> Cephaloisp.omin <SEP> C <SEP> werden <SEP> in <SEP> 150 <SEP> .m1 <SEP> Wasser <SEP> und
<tb> 150m1 <SEP> Pyridin <SEP> ;
gelöst <SEP> (pH <SEP> 7,5), <SEP> .stuf <SEP> 37 <SEP> iemwämmt <SEP> und
<tb> mit <SEP> 11,9 <SEP> ml <SEP> 1-n. <SEP> Nattnomllauge <SEP> versetzt <SEP> (pH <SEP> 9,0). <SEP> Nach
<tb> Zugabe <SEP> von <SEP> 7,5 <SEP> ml <SEP> Phenylisofihocyanat <SEP> hält <SEP> man <SEP> unter
<tb> Rühren <SEP> die <SEP> Temperatur <SEP> (37 ) <SEP> und <SEP> das <SEP> ;pH <SEP> (9) <SEP> .durch <SEP> Zu ;
triopfen <SEP> von <SEP> 1-n. <SEP> Natronlauge <SEP> konstant. <SEP> In <SEP> den <SEP> ersten
<tb> 1-0 <SEP> Minuten <SEP> werden <SEP> 6'0 <SEP> /o <SEP> sder <SEP> berechneten <SEP> Lauge <SEP> ver braucht. <SEP> Mann <SEP> 70 <SEP> Minuton <SEP> beträgt <SEP> dier <SEP> Laugenverbrauch
<tb> 71, <SEP> 0/a <SEP> der <SEP> Theorie. <SEP> Man <SEP> verdünnt <SEP> mit <SEP> 400 <SEP> ml <SEP> Wassier
<tb> und <SEP> schüttelt <SEP> 3mal. <SEP> mit <SEP> je <SEP> 1 <SEP> Liter <SEP> Benzol <SEP> und <SEP> 1 <SEP> mal <SEP> mit
<tb> 5'00 <SEP> rnl <SEP> Ätheraus. <SEP> Dann <SEP> stellt <SEP> .man <SEP> die <SEP> wässerige <SEP> Phase
<tb> .mit <SEP> konz. <SEP> Salzsäure <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 1,7, <SEP> bringt <SEP> ;
das <SEP> dabei <SEP> ausge fallzm.e <SEP> Produkt <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 600 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> wie der <SEP> in <SEP> Lösung <SEP> und <SEP> läse <SEP> 21/2 <SEP> Stundenbei <SEP> 22 <SEP> ,stehen. <SEP> Die
<tb> im <SEP> Vakkuu@um,etwa-s <SEP> eingeengte <SEP> und <SEP> idann, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> wie der <SEP> verdünnte <SEP> Lösugg <SEP> wird <SEP> erschöpfend <SEP> mit <SEP> Esisigester
<tb> zusgezogen. <SEP> Die <SEP> mtit <SEP> gesättiigteir <SEP> $oichsaMösung <SEP> gewa schenienr, <SEP> idann <SEP> übler <SEP> Natriumsulfat <SEP> geeotckneten <SEP> Auszüge
<tb> geben <SEP> 17,07 <SEP> g <SEP> Eindampfrückstand.
<SEP> Die <SEP> farblose, <SEP> amor phe <SEP> 7-#[4-(1-Phenyl-2-thiono!-5-oxo4msdazohdin <SEP> 4-yl) butyryl]-amino-cephalosporans,äure <SEP> ist <SEP> nach <SEP> Papierchro- matogramm, <SEP> biotautographisah <SEP> ientwickel't <SEP> (Staph. <SEP> aumeus),
<tb> einhielt <SEP> hch <SEP> und <SEP> hat <SEP> im. <SEP> System. <SEP> n-Butanol-Metham,ol Wassier <SEP> (2:.1:2)i <SEP> einen <SEP> Rf <SEP> Wert <SEP> von <SEP> 0g68, <SEP> im <SEP> System
<tb> n-Butantol-(gesiättigt <SEP> mit <SEP> Wasser)-Eisiesisig-i(98:2) <SEP> Rf <SEP> =
<tb> 0,4,1. <SEP> Hemmzonen <SEP> vom, <SEP> la/oigen <SEP> Lösungen <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> ,auf
<tb> 6 <SEP> mm <SEP> Papierroadeuün: <SEP> Staph. <SEP> aurcus: <SEP> 24 <SEP> mm, <SEP> Bac. <SEP> sub tilis: <SEP> <B>30</B> <SEP> mm, <SEP> Staph. <SEP> :auneus <SEP> (Pienicillin@mestistent):
<SEP> 21 <SEP> mm.
<tb> Durch <SEP> Behianndliung <SEP> mit <SEP> Diazamethan, <SEP> Diazotäthan <SEP> oder
<tb> Diazobutan <SEP> analog <SEP> idem <SEP> im; <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> ibeschrleibenen <SEP> Ver fahren <SEP> erhält <SEP> man <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> Alkylester.