CH433316A - New process for the production of 7-aminocephalosporan compounds - Google Patents

New process for the production of 7-aminocephalosporan compounds

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Publication number
CH433316A
CH433316A CH199263A CH199263A CH433316A CH 433316 A CH433316 A CH 433316A CH 199263 A CH199263 A CH 199263A CH 199263 A CH199263 A CH 199263A CH 433316 A CH433316 A CH 433316A
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CH
Switzerland
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sep
man
acid
mmol
amino
Prior art date
Application number
CH199263A
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German (de)
Inventor
Bruno Dr Fechtig
Ernst Dr Vischer
Hans Dr Bickel
Rolf Dr Bosshardt
Jakob Dr Urech
Original Assignee
Ciba Geigy
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  

  Neues Verfahren     zur        Herstellung    von     7-Aminocephalosporanverbindungen     
EMI0001.0004     
  
    Gegenstand <SEP> der <SEP> Fxfindung <SEP> ist <SEP> ein <SEP> ,neues <SEP> Verfahren
<tb>  zur <SEP> Heistellung <SEP> von <SEP> 7 <SEP> Amin;

  o@ephadosporanverbindun-     
EMI0001.0005     
  
EMI0001.0006     
  
    woiriin <SEP> Z <SEP> eine <SEP> Amnnois.chutzgruppie <SEP> und <SEP> @COOR <SEP> ,einig <SEP> ver  esterte <SEP> Carbloxyigruppe
<tb>  mit <SEP> ihalegeinisierenden
<tb>  Mitteln <SEP> behandielt, <SEP> das <SEP> gebildete, <SEP> Imidhalogenid <SEP> in <SEP> einten
<tb>  iIimi@noäther <SEP> überführt <SEP> und <SEP> idiesen <SEP> ver <SEP> ,steift. <SEP> Aus <SEP> Odem <SEP> er  halitenen <SEP> 7-Amino-icephailoisproiansäiwmester <SEP> kann <SEP> .man
<tb>  die
<tb>  Carbiox <SEP> yllggtappie <SEP> freisetzen, <SEP> um <SEP> idie, <SEP> freie
<tb>  7 <SEP> Amiino#,ceph,alo.sip,ora;nsäure <SEP> zu <SEP> erhalt-.n.
<tb>  



  Eine <SEP> freie <SEP> Aiminoigrupipe <SEP> wird <SEP> z. <SEP> B. <SEP> durch <SEP> .niedere
<tb>  Alkyl-, <SEP> Aryl <SEP> ader <SEP> Acybeiste, <SEP> vorzugsweise <SEP> idurch <SEP> Reste,
<tb>  -die <SEP> die <SEP> Rasizität <SEP> ider <SEP> AminQgruppe <SEP> herabsietzen, <SEP> ge  schützt. <SEP> Arylreste <SEP> sind <SEP> ib,eispiiel;

  swesie <SEP> Naphthyl- <SEP> oder
<tb>  Ph <SEP> mylreisite, <SEP> idie <SEP> unswbisititnxient <SEP> @odeir <SEP> durch <SEP> Nitro'-, <SEP> Cyano-,
<tb>  Sulfoxydgruppen, <SEP> Haloigenatome, <SEP> Garbonamid-, <SEP> Carbo  nieideralkyl- <SEP> oder <SEP> Garb,o-nie,deralikoxyguppen <SEP> -subsiti  tuiert <SEP> sind, <SEP> wie <SEP> der <SEP> 2,4,Dinitnophenyl-, <SEP> dier <SEP> 2,4,6-Tri  nitroph,enyl-, <SEP> der <SEP> 2,4-Dinitro@6-meithaxypihimyl-, <SEP> der <SEP> 4  Cyanop,henyl <SEP> oder <SEP> der <SEP> 4-Carbomethoxyphenylrest.
<tb>  Acylreste <SEP> sind <SEP> insbesondere <SEP> Niederalkanoylreste, <SEP> z. <SEP> B.

       
EMI0001.0007     
  
EMI0001.0008     
  
    gen. <SEP> Es <SEP> ist <SEP> dadurch <SEP> ;gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 7 <SEP> Acyl  amin-ocephal,o,sporansäunem <SEP> der <SEP> Formel     
EMI0001.0009     
  
    Ac;etyl" <SEP> Propionyl, <SEP> Butyryl, <SEP> ferner <SEP> Aroylreste, <SEP> wie <SEP> Benz
<tb>  ,oyl, <SEP> sowie <SEP> ,durch <SEP> Nütro-, <SEP> Cyan <SEP> (o-, <SEP> Sulfoxylgruppen, <SEP> Hadio  ,genatcme, <SEP> Nieidieradikyl- <SEP> :oder <SEP> Niederalikoxygruppen <SEP> sub,
<tb>  s;tituiertes <SEP> Bienzoyl; <SEP> weiter <SEP> Aryl-nieideralkoylreisse, <SEP> vor
<tb>  zu;,o"sweis,e <SEP> Phenylaceityl; <SEP> idar <SEP> Carb-oib@onzoxy- <SEP> arid <SEP> tert.

    Biu@tyloxycarbony@ineist; <SEP> ;der <SEP> Benzol- <SEP> und <SEP> Toiuo.isulfonyl  rest. <SEP> Die <SEP> verestierten <SEP> Carboxylgruppen <SEP> leiten <SEP> such <SEP> ab <SEP> ins  besondere <SEP> vorn <SEP> alkalisch <SEP> leicht <SEP> hydrioifysierbiaren <SEP> Alkoh <SEP> o  ,len <SEP> .oider <SEP> Phenioli-.n, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> ewektronenainzi,eihegde <SEP> Suibsti  ,tuenten, <SEP> wie <SEP> :die <SEP> Nätroigruppe, <SEP> idwe <SEP> Cyanoigrupp'e, <SEP> idie <SEP> Sulf  oxylgnuppe <SEP> odier <SEP> vexeistorte <SEP> Carbioxyltgruppen <SEP> ;aufweäsen  ,diem, <SEP> Alkoholren <SEP> oder <SEP> Phenolen, <SEP> <B>wie</B> <SEP> Cyanmethylalkohol
<tb>  ioidex <SEP> .p@Nitro:phenoil;

   <SEP> weiter <SEP> können <SEP> idies.- <SEP> Esbergru,ppen
<tb>  sich <SEP> mit <SEP> Vorteil <SEP> von <SEP> hydrogemolytisch <SEP> ialbsp,alitbaren <SEP> A1ko  ho'zn, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Böen <SEP> izylajkohiol, <SEP> ,abilesten.
<tb>  



  Die <SEP> Reaktion <SEP> kann, <SEP> ausgehend <SEP> z. <SEP> B. <SEP> von <SEP> Cephalo  sporin <SEP> C <SEP> und <SEP> Phosphoroxychlorid, <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> dargestellt
<tb>  wanden:       
EMI0002.0001     
  
EMI0002.0002     
  
    ;COOR <SEP> biedertet <SEP> ieöne <SEP> veresterte <SEP> Gamboxylgrupp@e, <SEP> wie
<tb>  ,ohen <SEP> erwähnt, <SEP> ROH <SEP> ein <SEP> Alkanol, <SEP> in,sbesiondere <SEP> NM'er  alkanol, <SEP> wde <SEP> Methanol, <SEP> Äthanol, <SEP> Propanol <SEP> Gd <SEP> r <SEP> Benzyl  ;alkoh-ol; <SEP> Z <SEP> ist <SEP> eine <SEP> Aminoechutmgruppe, <SEP> wie <SEP> oben <SEP> er  wähnt <SEP> Falls <SEP> Z <SEP> ein <SEP> Auylrest <SEP> ist, <SEP> werden <SEP> auch <SEP> ,an <SEP> ,dieser
<tb>  Stete <SEP> ein <SEP> Imidhal,ogenid <SEP> und <SEP> ein <SEP> Iminaäther <SEP> gebildet.
<tb>  



  Hal,ogenisierende <SEP> .Mittel <SEP> sind <SEP> vor <SEP> alliem <SEP> Haloigemde
<tb>  von, <SEP> ano[qganssch;en <SEP> Sauemskoffsäuren., <SEP> wie <SEP> dem <SEP> Saurstoff  säuren <SEP> des <SEP> Phosphors, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Phosphoroxychlorid, <SEP> Phos  phorpienta- <SEP> und <SEP> Phosphomtriahlorid.
<tb>  



  ,Die <SEP> Umse<U>tam</U>g <SEP> ,der <SEP> Cephalosp;oiine <SEP> mit <SEP> den <SEP> genarm..
<tb>  ,Bei <SEP> halogenisierenden. <SEP> MitT6eln <SEP> wird <SEP> vomugsweis!e <SEP> in
<tb>  Gagenwart <SEP> tertiärer <SEP> Amine, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Triäthylamin, <SEP> Pymvdin,
<tb>  Dime,Ghylamilin, <SEP> vollgenommen.
<tb>  



  Die <SEP> Imiidhaloigen@de <SEP> wenden <SEP> in <SEP> bekannter <SEP> Wise <SEP> mit
<tb>  Alkoholen <SEP> zu <SEP> den <SEP> Iminokhem <SEP> uumigesetzt.
<tb>  



  .Die <SEP> Hydrolyse <SEP> ;dr <SEP> Imvin!oiäther <SEP> zum <SEP> 7,Amnn;o@cepha  loisp;oransäur5ester <SEP> wird <SEP> in <SEP> bekannter <SEP> Weise <SEP> mit <SEP> sauren
<tb>  .oder <SEP> hasischen <SEP> Mitteln <SEP> -,dumcb;geführt. <SEP> Als <SEP> saure <SEP> Agenzien
<tb>  venwemdeit <SEP> man <SEP> vorzugsweis;e <SEP> Mineralsäuren <SEP> c;der <SEP> starke
<tb>  borganische <SEP> Säuren, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Salmäure, <SEP> Schwefelriäume, <SEP> Phos
<tb>  phorsiäure, <SEP> Barflnuorwassiersto@fsäume, <SEP> Triüuenessi:gsäure,
<tb>  p-Tolu,ol-sulfonsäune. <SEP> An <SEP> basischzn <SEP> Agenzien <SEP> verwendet
<tb>  man <SEP> vor <SEP> allem. <SEP> SaJze <SEP> von, <SEP> schwachen <SEP> Säuren <SEP> mit <SEP> Alkaä  oder <SEP> Fndalkalimetafllen.
<tb>  



  In <SEP> Aden, <SEP> naaMol;geuden <SEP> Beispielen <SEP> isind <SEP> @dme <SEP> Tempera  t;wwen <SEP> in. <SEP> Celsi:u@graden <SEP> .aggqgeben.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb>  674 <SEP> mg <SEP> (1mMol) <SEP> kristallisierter <SEP> Phenylacetylcephalo  sphorin <SEP> C-dibenzylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Methylen  chlicriid, <SEP> enthaltend <SEP> 674 <SEP> mg <SEP> (6 <SEP> mMol) <SEP> Pyridin, <SEP> igeiiöst <SEP> und
<tb>  nach <SEP> Versztzen <SEP> mit <SEP> @eüner <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 3108 <SEP> .zig <SEP> (2 <SEP> mMol)
<tb>  Phwphoroxychlorid <SEP> in <SEP> 1.5 <SEP> ml <SEP> Methylemchloriid <SEP> 16 <SEP> Stun-     
EMI0002.0003     
  
    den <SEP> bei <SEP> <B>23'</B> <SEP> stehen <SEP> gelassien. <SEP> Man <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> ml
<tb>  absolutem <SEP> Äthanol <SEP> ,und. <SEP> lässt <SEP> weitere <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> stehen.
<tb>  Dann <SEP> wird <SEP> Idas <SEP> Gemisch <SEP> ,12ä.

   <SEP> 0,.1 <SEP> mm <SEP> Quecksilbersäume
<tb>  ei <SEP> igeidampft <SEP> und <SEP> in <SEP> 20 <SEP> mill <SEP> Dioxan <SEP> mit <SEP> 10 <SEP> m:1 <SEP> 5o/oiger,
<tb>  wässrigee <SEP> Pho;sphorsiäure <SEP> 19 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 20  <SEP> hydroly  siieTit. <SEP> Nach <SEP> Veedünnen <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> wird <SEP> dass <SEP> Dioxan <SEP> im
<tb>  Vakuum <SEP> entfemt, <SEP> die <SEP> wässrige <SEP> Phase <SEP> mit <SEP> festem <SEP> Tri  kalnumphusphat <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 3,3 <SEP> ,gestellt <SEP> und <SEP> dreireal <SEP> nut
<tb>  Chloroform-Ä,thr <SEP> (1:

  3) <SEP> extrahmemt. <SEP> Die <SEP> mit <SEP> Phosphat  pn <SEP> fem <SEP> pH <SEP> 3,3 <SEP> gewasiahenen <SEP> omgamlis!ahen <SEP> Phasen <SEP> zieht
<tb>  unan <SEP> dreimal. <SEP> .mit <SEP> 3 <SEP> o/oigeg <SEP> Phoispihoirsiäume <SEP> zus,
<tb>  Der <SEP> über <SEP> Natäumsu.Aat <SEP> getmackneiUe <SEP> und <SEP> einge  idaanpfte <SEP> Chlomoform-Ather-Auszu;g <SEP> ;gibt <SEP> beim <SEP> Eindamp  ften <SEP> 540 <SEP> mg <SEP> nach <SEP> Dünnsahichtchnomatoigramm <SEP> einheit  lieheiS <SEP> Ausgangsmaiterüal. <SEP> Das <SEP> Dünnsichichbchromato  gramrn <SEP> wurde <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> in <SEP> Iden <SEP> Systemyen <SEP> I <SEP> .(n-Butanol=
<tb>  Essiigsäure <SEP> 10:,1, <SEP> igesiät#gt <SEP> mit <SEP> Wassier) <SEP> rund <SEP> II <SEP> (Bünaol  AcciOn <SEP> 6:

  4) <SEP> aufgenommen, <SEP> vgl. <SEP> Tabelle <SEP> I. <SEP> Der <SEP> wäs,siri!ge
<tb>  Extrakt <SEP> mit <SEP> ,pH <SEP> 3,3 <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Tmikahumphosphat <SEP> auf <SEP> pH
<tb>  8,5 <SEP> gestellt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> extrahiert. <SEP> Die <SEP> getrockne  ten: <SEP> !und <SEP> -eingedampften <SEP> EEssiigesterauszüge <SEP> ;gerben <SEP> 19,9 <SEP> mg
<tb>  einer <SEP> im <SEP> Dümschi,chtchromatoigramm <SEP> in <SEP> den <SEP> Syst=en
<tb>  I <SEP> rund <SEP> II <SEP> mit <SEP> Cephalosiporin <SEP> C@dibemizylesüer <SEP> idexutisschen
<tb>  Substanz.
<tb>  



  Der <SEP> phosphorsaure, <SEP> wässrige <SEP> Extrakt <SEP> wird <SEP> ,mit <SEP> Tri
<tb>  kaliiump#hu#sphat <SEP> ,auf <SEP> pH <SEP> 8,5 <SEP> gestellt <SEP> und <SEP> mit <SEP> Essigester
<tb>  extrlahiimt. <SEP> Die <SEP> @getnoicknete <SEP> und <SEP> eingedampfte <SEP> ionganische
<tb>  Phase <SEP> gibt <SEP> 47 <SEP> mg <SEP> Rückstand, <SEP> Iden <SEP> im. <SEP> Dünnsichichtchro  ,maitoigram, <SEP> im <SEP> den <SEP> S,ysitemen <SEP> I <SEP> und <SEP> 1I <SEP> nur <SEP> einen <SEP> als
<tb>  7-Amüno,-,cephalo,sp;

  oransäure-ibienzyllester <SEP> identifizierten
<tb>  Heck <SEP> aufweist. <SEP> Das <SEP> IR.-Absiomptionsspiektmum <SEP> in <SEP> Meth  ylenahlioiri!d <SEP> zeigt <SEP> u. <SEP> .a. <SEP> Bunden <SEP> bei <SEP> <B>2,83</B> <SEP> mg <SEP> (NH2  Grapp,e), <SEP> 5,62 <SEP> mu <SEP> 0-Lactam) <SEP> und <SEP> 5,77 <SEP> mu <SEP> (Ester) <SEP> in
<tb>  Gegenwart <SEP> zum <SEP> Ausigangsmeerlal <SEP> aber <SEP> kenne <SEP> Banden
<tb>  bieii <SEP> 2,98, <SEP> 5,95 <SEP> und <SEP> 6,70 <SEP> mu.

         
EMI0003.0001     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb>  <I><U>Dünnschichtchromatogramme <SEP> an <SEP> Silicagel</U></I>
<tb>  ö
<tb>  Ü <SEP> Ü <SEP> @s
<tb>  <B>Ü <SEP> #0 <SEP> y</B> <SEP> <I>¯ <SEP> <B>n@ <SEP> in.</B></I>
<tb>  <B><I>c <SEP> v, <SEP> p, <SEP> v, <SEP> U</I> <SEP> Z$</B>
<tb>  <B>cä <SEP> p <SEP> ..4 <SEP> C <SEP> @C. <SEP> c <SEP> N</B>
<tb>  a
<tb>  <B>p;</B> <SEP> äv <SEP> ' <SEP> U<B>.C</B>
<tb>  r20 <SEP> U <SEP> <B>'b</B> <SEP> l@ <SEP> rAn'.n
<tb>  System:
<tb>  n-Butanol- <SEP> R, <SEP> = <SEP> 0,76 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,52 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,57
<tb>  Essigsäure <SEP> 10 <SEP> : <SEP> 1
<tb>  gesättigt <SEP> mit
<tb>  Wasser
<tb>  System:
<tb>  Benzol- <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,58 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,16 <SEP> R, <SEP> = <SEP> 0,55
<tb>  Aceton <SEP> 6 <SEP> :

   <SEP> 4
<tb>  Indikator:
<tb>  Ninhydrin-Collidin <SEP> fleischfarben <SEP> rotviolett <SEP> graugelb
<tb>  Indikator:
<tb>  Jodstärke <SEP> positiv <SEP> positiv <SEP> positiv     
EMI0003.0002     
  
    ,Das <SEP> Jodstärke-Reagens <SEP> wind <SEP> ,mich <SEP> R. <SEP> Thomas, <SEP> Na  ture <SEP> <I>191,</I> <SEP> 116.1 <SEP> (1961) <SEP> hergestellt.
<tb>  



  Der <SEP> 7 <SEP> Aminon,aephalosp@oransäunebenzyleseew <SEP> wird
<tb>  durch <SEP> Hydmiemumg <SEP> in <SEP> Eisiesswg <SEP> und <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von
<tb>  Pallaiäiumkohle <SEP> (10 <SEP> %) <SEP> in <SEP> die <SEP> 7-Amino-ioephaliosporan  sanune <SEP> übergeführt.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  200 <SEP> <B>Mg</B> <SEP> (0,3 <SEP> mMol) <SEP> knistallisierber <SEP> N-Phenylaoetyl  cephalosp;orin <SEP> C-,dibenzylester <SEP> wenden <SEP> in <SEP> 13 <SEP> ml <SEP> Methyl  enchlorid <SEP> :bei <SEP> 22  <SEP> 4 <SEP> Tage <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> mig <SEP> (0,65 <SEP> .mMol) <SEP> Phos  ph <SEP> oroxychlorid <SEP> -und <SEP> 158 <SEP> mg <SEP> (2 <SEP> mMo1) <SEP> Pynidin <SEP> unter
<tb>  Feuchtigkeitsaucs.chluss <SEP> und
<tb>  reagie  ren <SEP> gelassen. <SEP> Man <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> :abs. <SEP> Al:kiohol <SEP> .und
<tb>  lässt <SEP> weitere <SEP> 7 <SEP> Stunden <SEP> stehen. <SEP> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> durch  geführte <SEP> Aufarbeitung <SEP> .gibt <SEP> 155 <SEP> mg <SEP> Ausgangsmaterial,
<tb>  9,5 <SEP> mg <SEP> Cehphalonspo,nin <SEP> C-idibenzyd@ester <SEP> und, <SEP> 31;

  0 <SEP> mg
<tb>  reinen <SEP> 7-Amino-cephaloisp@omansiäuncibenzylester.
<tb>  



  In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> wemdcn <SEP> !der <SEP> Dimethyl-, <SEP> Diäthyl  und <SEP> Di-n-ibutylester <SEP> von <SEP> N-Phenylacetyhcephailiasp@orin
<tb>  C <SEP> in <SEP> die <SEP> en <SEP> tsiprechenden <SEP> 7-Amino,-(aepha#1,asporansäure  es:te:r <SEP> übe4geführt. <SEP> Diese <SEP> haben <SEP> follgende <SEP> Rf <SEP> Werte <SEP> im
<tb>  Papierchromatogramm, <SEP> System <SEP> I <SEP> (n-.Butaniol-Essigsäure
<tb>  10:1, <SEP> ge;sätti;gt <SEP> mit <SEP> Wasisex): <SEP> Methyllester <SEP> : <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,13;
<tb>  Äthyllester <SEP> : <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,15; <SEP> n <SEP> Butyleser <SEP> :

   <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,.16;
<tb>  gelbbraune <SEP> Färbung <SEP> mit <SEP> Niaahydrin-Collidin <SEP> oder <SEP> bio  autagraphi,scher <SEP> Nachweis <SEP> mit <SEP> Staph. <SEP> auraus <SEP> nach <SEP> Be  sprühen <SEP> mit <SEP> 1-.m. <SEP> Pyridin <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> Wasser <SEP> (1:1) <SEP> und
<tb>  l%i;ge,m <SEP> Phenyaace@tylchlorid <SEP> in <SEP> Aoeton. <SEP> Das <SEP> UV-Spek  trum <SEP> zeigt <SEP> ein <SEP> Maximum <SEP> bei <SEP> 263 <SEP> m,u. <SEP> (E <SEP> = <SEP> 8000).
<tb>  



  Die <SEP> ass <SEP> Ausgangsstoffie <SEP> verwendeten <SEP> Dieter <SEP> werden
<tb>  durch <SEP> Umsitzung <SEP> von <SEP> in <SEP> Methanol <SEP> gelöstem <SEP> N <SEP> Ph#c#n.yl  :ace,tyl <SEP> ,cephialoispioinin <SEP> C <SEP> mit,einer <SEP> 5%igen <SEP> ätherischen <SEP> Di  azomethan <SEP> , <SEP> Diazaäthan- <SEP> oder <SEP> Diazobutansösung <SEP> herge  stellt. <SEP> Die <SEP> Rf <SEP> Werte <SEP> der <SEP> N-,Phenyllacetyl-ceph <SEP> alospomin
<tb>  C-id#i,e,ster <SEP> ün <SEP> Papiercihromatognamm <SEP> im <SEP> System <SEP> I <SEP> (n-B.ut
<tb>  anol <SEP> Essigsäure <SEP> (10:1), <SEP> .gesättigt <SEP> mit <SEP> Wasser) <SEP> :bzw. <SEP> ,Sy  stem. <SEP> III <SEP> (n-Butanal, <SEP> gesättigt <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> + <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Eis  essig) <SEP> isind: <SEP> Dim .thylleister: <SEP> Rf <SEP> III <SEP> = <SEP> 0,76;

   <SEP> Diähtylester:
<tb>  Rf <SEP> 'I <SEP> = <SEP> 0,85; <SEP> Dibuty1i-sroer: <SEP> Rf <SEP> III <SEP> =e0,87 <SEP> (bieautlogra
<tb>  ,phischer <SEP> Nachweis <SEP> mvt <SEP> Staph. <SEP> aureus),.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 3</I>
<tb>  406 <SEP> mg <SEP> (0,59 <SEP> mMol) <SEP> kristalliner <SEP> N-Caribobenzoxy  cephalo:sparin <SEP> C-dbenzylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Meth.-     
EMI0003.0003     
  
    ylienchlorid <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> 316 <SEP> mg <SEP> (4;0 <SEP> mMal) <SEP> Pyridin
<tb>  und <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> (1,3 <SEP> mMal) <SEP> Phespho.roxyzhlorid <SEP> 88 <SEP> Stunden
<tb>  ,bei <SEP> <B>2511</B> <SEP> unter <SEP> Feuchegkeits- <SEP> und <SEP> Lichtausschluss <SEP> stehen
<tb>  gelassen. <SEP> Dann <SEP> versetzt <SEP> man <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> ml <SEP>  bsolubem <SEP> Alko  hol, <SEP> lässt <SEP> weäcre <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> stehen, <SEP> gibt <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Pyridin <SEP> da  zu <SEP> und <SEP> dampft <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein.

   <SEP> Zur <SEP> Hydrolyse <SEP> wird <SEP> der
<tb>  Rückstand <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dmoxan <SEP> und <SEP> 10 <SEP> rni <SEP> 2-proz. <SEP> wässriger
<tb>  Pho,sph <SEP> omsäureaufgenommen <SEP> und <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22 
<tb>  ,stehen <SEP> gelassen. <SEP> Aufambeitung <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> ,gibt
<tb>  65 <SEP> mg <SEP> (0,179 <SEP> m <SEP> iMol) <SEP> reinen <SEP> 7-Amino-cephalosporan
<tb>  säureibenzydester.
<tb>  



  ,Der <SEP> .als <SEP> Ausgangsmatefal <SEP> verwendete <SEP> N-Carbobemz  oxy <SEP> cephalosp,osin <SEP> C-idwbenzylle"ster <SEP> wird <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> er  halten:
<tb>  4,73 <SEP> g <SEP> (10m <SEP> Mol) <SEP> Cephalosporin <SEP> C-natriumsalz <SEP> wer  ,den <SEP> m <SEP> 200 <SEP> ni.l <SEP> 100/aiger <SEP> wässriger <SEP> Natriumbicarbonat  lösung <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 130 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> bei <SEP> 0  <SEP> mit <SEP> einer
<tb>  Lösung <SEP> von <SEP> 2,30 <SEP> g <SEP> (13,5 <SEP> mMol) <SEP> Chlorameisensäure  benzylester <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> langsam <SEP> versetzt. <SEP> Man <SEP> rührt
<tb>  weitere <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> 0 , <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 22  <SEP> und <SEP> dampft
<tb>  sodann <SEP> ,das <SEP> Aceton <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ab.

   <SEP> Die <SEP> wässrige <SEP> Phase
<tb>  wind <SEP> zuerst <SEP> mit <SEP> Essigester <SEP> gewaschen, <SEP> dann <SEP> bei <SEP> pH <SEP> 2,0
<tb>  unter <SEP> Ausisalzen <SEP> (Natr@umclüorvd) <SEP> mit <SEP> Essmgeszroer <SEP> extra  hiert. <SEP> Der <SEP> über <SEP> Natriumsufat <SEP> getrocknete <SEP> Extrakt <SEP> gibt
<tb>  beim <SEP> Eindampfen <SEP> 4,437 <SEP> g <SEP> N-Carbobenzoxycephalo  sporin <SEP> C. <SEP> Dünnschichtchromatogramm <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> im
<tb>  System <SEP> I: <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,30.
<tb>  



  4,42 <SEP> g <SEP> (8.,05 <SEP> mMol) <SEP> N-Carbobenzoxy-@cephalosp,orin
<tb>  C <SEP> werden <SEP> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 110 <SEP> ml
<tb>  einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 19,8 <SEP> mMol <SEP> Phenyldiazomethan <SEP> in
<tb>  D.ioxan <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> 11/2 <SEP> Suden <SEP> bei <SEP> 22  <SEP> reagieren <SEP> ger
<tb>  lassen. <SEP> Dann <SEP> verdampft <SEP> man <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne
<tb>  und <SEP> veorreibt <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Pe@tr,läth.er-,Äth.er <SEP> (1:1).
<tb>  Das <SEP> Unlösliche <SEP> wird <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> :Ather <SEP> (1:

  3) <SEP> aufge  nommen <SEP> und <SEP> mit <SEP> 2n. <SEP> Natriumbicarbonat <SEP> gen <SEP> schirm.
<tb>  Man <SEP> trocknet <SEP> die <SEP> oilganische <SEP> Phase <SEP> über <SEP> Natriumsulfat,
<tb>  dampft <SEP> ein <SEP> (4,96 <SEP> g) <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Aceton-Äther.
<tb>  Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> kristallinen <SEP> N-Carbobenzoxy-cephalo  sporin <SEP> C-dibenzylester, <SEP> F.133-135 .
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 4</I>
<tb>  216 <SEP> .mg <SEP> (0,.296 <SEP> rnMol) <SEP> kristafner <SEP> N-2,4 <SEP> Dinitro  phenyl"cephaliospomin <SEP> C-idiben:zylester <SEP> wenden <SEP> in <SEP> 11 <SEP> mA
<tb>  Methylenchhliorvd <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> 158 <SEP> mg <SEP> (2,0 <SEP> mMol) <SEP> Pyr  iidiin <SEP> und <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> (0,65 <SEP> mMol) <SEP> Phosplhoroxychlorid <SEP> 8
<tb>  Tage <SEP> bei <SEP> <B>23'</B> <SEP> unter <SEP> Feuchtigkeits- <SEP> und <SEP> Lichtausschluss
<tb>  -stehen <SEP> gelassen. <SEP> Nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> :

  absiolutem <SEP> Alkor
<tb>  hol <SEP> lässt <SEP> man <SEP> weitere <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> stehen, <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> ml
<tb>  Pyrid <SEP> in <SEP> und <SEP> verdampft <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne. <SEP> Der
<tb>  Rückstand <SEP> wind <SEP> 16 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22  <SEP> mit <SEP> einem. <SEP> Gemisch
<tb>  von <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> und <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> 30/aiger, <SEP> wässriger <SEP> Phos  phorsäure <SEP> hydrolysiert. <SEP> Zu <SEP> Bvispiaal <SEP> 1 <SEP> ,analoge <SEP> Aufarbei  tung <SEP> gibt <SEP> 62 <SEP> mg <SEP> (0,17.1 <SEP> mMol <SEP> = <SEP> 58 <SEP> 0/0 <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> reinen
<tb>  7 <SEP> Amino-ceph,alosporans:,ur@e-.benzyl.. st:ar.
<tb>  



  Der <SEP> als <SEP> Ausgalgsmatemiail <SEP> verwendete <SEP> N-2,4-Di  nitnoph <SEP> enyJ <SEP> cephalosporin <SEP> Cldibmzylesbem <SEP> kann <SEP> wie <SEP> Balgt
<tb>  hergestellt <SEP> werden:
<tb>  11,63g <SEP> N-2,4-iDinitmophenyl <SEP> icephalasporin <SEP> C <SEP> wer  den <SEP> in <SEP> 125 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> gelö,s@t <SEP> und <SEP> bei <SEP> 22  <SEP> unter <SEP> Rühren
<tb>  während <SEP> 25 <SEP> Minuten <SEP> mit <SEP> 250 <SEP> ml <SEP> feiner <SEP> 20/aigen <SEP> Lösung
<tb>  vorn <SEP> Phenyldiiazomahian <SEP> :

  in <SEP> Äther <SEP> versieM. <SEP> Nasch <SEP> beend>
<tb>  ter <SEP> Zugabe <SEP> lässt <SEP> man <SEP> noch <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> stehen <SEP> und <SEP> engt
<tb>  .dann <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> weiibgehend <SEP> ein. <SEP> Der <SEP> in <SEP> Chloroform
<tb>  aufgenommene <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> hierauf <SEP> je <SEP> dreimal <SEP> mit
<tb>  2.,n. <SEP> Salzsäure, <SEP> 1-,n. <SEP> Natriumbicarbonat:und <SEP> Wasser <SEP> ge  waschen. <SEP> Trocknen <SEP> der <SEP> organischen <SEP> Phase <SEP> und <SEP> Ein  dampfen <SEP> liefern <SEP> 15,54g <SEP> Rohproidukt. <SEP> Durch <SEP> Verreiben       
EMI0004.0001     
  
    mit <SEP> Äther <SEP> ien4femt <SEP> man <SEP> die <SEP> in <SEP> Afihex <SEP> löslichen <SEP> Anteile
<tb>  (2,42 <SEP> ,g),. <SEP> Die <SEP> in <SEP> Äther <SEP> nicht <SEP> löslichen <SEP> Anteile <SEP> (12,84 <SEP> g)
<tb>  ;

  geben. <SEP> jaus <SEP> Aceton@Ather <SEP> 9,98 <SEP> g <SEP> krism <SEP> #allinen <SEP> N <SEP> 2,4-Di  nitrophenyl@aephaliosip@omin. <SEP> C-cdnb;enzylwter, <SEP> ider <SEP> nasch <SEP> Um  krisita.llius,ation <SEP> bei <SEP> 1.09-1i11  <SEP> isehmilzt; <SEP> ,[ä]25D <SEP> = <SEP> +31,5 
<tb>  1 <SEP>   <SEP> .(c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in. <SEP> Chtorofomm).
<tb>  



  In <SEP> ;gleicher <SEP> Weise <SEP> wenden <SEP> ider <SEP> Dianebhyl-, <SEP> Diäthyl  und <SEP> Di-n-butylester <SEP> von <SEP> N <SEP> 2,4-Dinitrophenyl-cephalo  sporin <SEP> C <SEP> in <SEP> den <SEP> 7-Amino-cephalosporansäure-methyl-,
<tb>  -aäthyl <SEP> b#zw. <SEP> -n7"butyleMex <SEP> übergeführt.
<tb>  



  iDiie <SEP> :als
<tb>  verwendeten <SEP> Diesroer <SEP> können
<tb>  durch <SEP> U <SEP> mw@etaumg <SEP> eÄner <SEP> methanofschen <SEP> Lösung <SEP> von
<tb>  N <SEP> 2,4-Dinitmophenyl-,eephaaosp:orin <SEP> C <SEP> mit <SEP> cenner <SEP> 5o/oilgen
<tb>  ätherischen <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> Diazomethan, <SEP> Diiamoiäthan <SEP> oder
<tb>  Di;azobuton <SEP> hergestellt <SEP> werden.
<tb>  



  Der <SEP> Rf-Werte <SEP> der <SEP> N-2,4-Dinitrophenyl-cephalo  sporin <SEP> C-diester <SEP> im <SEP> Papierchromatogramm <SEP> in <SEP> den <SEP> Syste  men <SEP> I <SEP> bzv. <SEP> III <SEP> ,sind: <SEP> Dimethylester: <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,73; <SEP> Rf <SEP> III
<tb>  = <SEP> <B>0,76;</B> <SEP> Diäthylester: <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,78; <SEP> Dilbutylesiter: <SEP> Rf <SEP> i
<tb>  = <SEP> 0,82; <SEP> Rf <SEP> IH <SEP> = <SEP> 0.,85. <SEP> F. <SEP> 1,031i04 .
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb>  .216 <SEP> .mg <SEP> (0,296 <SEP> mMol) <SEP> kristallmex <SEP> N <SEP> 2,4-Dinitro  phenyl <SEP> @czphaliwporin <SEP> C-idibenzylester <SEP> wenden <SEP> in <SEP> 11 <SEP> ml
<tb>  Meithydimchloräd <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> 158 <SEP> mg <SEP> (2,0 <SEP> mMol) <SEP> Pyr  idin <SEP> und <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> <B>(0"65</B> <SEP> mMol) <SEP> Phoisphoraxychliorid <SEP> 8
<tb>  Tage <SEP> bei <SEP> 20  <SEP> unter <SEP> Feuahtigkembsaussichämis <SEP> im <SEP> Dunkeln
<tb>  stechen. <SEP> gelasisen. <SEP> Man <SEP> versetzt <SEP> <B>mitl</B> <SEP> 2 <SEP> ml.aibisoliubem <SEP> Alko  hol, <SEP> lässt <SEP> weitierz <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> ;s,tehen <SEP> und <SEP> gibt <SEP> ,dann <SEP> :

  ein
<tb>  Gemisch <SEP> von. <SEP> 26 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> und <SEP> 13 <SEP> ml <SEP> 5o/olger <SEP> Phosphom  säuxte <SEP> hinzu. <SEP> Die <SEP> im <SEP> Valmum <SEP> Ibis <SEP> zur <SEP> Einphasigkeit <SEP> vom
<tb>  Mebhyleuuchlonüd <SEP> befreite <SEP> Lösunlg <SEP> wind <SEP> zur <SEP> Hydrolysie <SEP> 16
<tb>  Stunden <SEP> b.ei <SEP> 22  <SEP> ,stehen <SEP> .gelaslsen. <SEP> Man <SEP> verdünnt <SEP> mit
<tb>  Wasser, <SEP> befreit <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> vom <SEP> organischen <SEP> Lösungs  mittel, <SEP> stellt <SEP> ,auf <SEP> piH <SEP> 3,3 <SEP> und <SEP> iextmahiert <SEP> mit <SEP> Bienzol-Essig  estem <SEP> (2:,1). <SEP> Diese <SEP> orlganische <SEP> Phasie <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 3o/olger
<tb>  wässriger <SEP> Phosphorsäure <SEP> :

  auslgezoigen <SEP> und <SEP> die <SEP> Phosphor  säurelösung <SEP> nach <SEP> <U>Eim</U>teUen <SEP> des <SEP> p.H <SEP> auf <SEP> 8,5 <SEP> mit <SEP> Essig  ester <SEP> iextrahiamt. <SEP> .Dar <SEP> über <SEP> Natnnumsulfat <SEP> geeoickn;ete <SEP> und
<tb>  .eingodampfbe <SEP> EssigesterextraLt <SEP> ienthält <SEP> 53 <SEP> mg <SEP> .(= <SEP> 49 <SEP> 0/0
<tb>  d. <SEP> Th.) <SEP> .neiauen <SEP> 7-,Amvinio:-aepiha7lascp:oransi@e^bienzylieistex.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb>  Nimmt <SEP> minn <SEP> 2 <SEP> nü <SEP> Methanol <SEP> ietavt <SEP> 2 <SEP> nü <SEP> Äthanol <SEP> für
<tb>  die <SEP> im <SEP> übrigen. <SEP> @gleich <SEP> wie <SEP> in:

   <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> idurchgeführte
<tb>  Reaktion, <SEP> und <SEP> Aufhemeugg, <SEP> sio <SEP> ierhäh <SEP> man <SEP> 59 <SEP> mg <SEP> (_
<tb>  55 <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7 <SEP> Amdnio-ceph <SEP> aloispioransäure-b,enzyllester.
<tb>  <I>Beispiel <SEP> 7</I>
<tb>  203 <SEP> mg <SEP> (0,296 <SEP> mMol) <SEP> N <SEP> iPhthaloyl <SEP> iaephalioispomin
<tb>  C,dibenzyliester <SEP> wer=den <SEP> im <SEP> Moth#enahlioaid <SEP> mit <SEP> Pyridin
<tb>  und <SEP> Phosp.oroxychloräidwie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> reagieren <SEP> ge  lassen <SEP> und <SEP> wie <SEP> dort <SEP> hydmolysiert <SEP> und <SEP> iaufgeamb#züet. <SEP> Man,
<tb>  erhält <SEP> 48 <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 45 <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> reinen <SEP> 7 <SEP> Amino-cephalo  sporansäuremethylester.
<tb>  



  her <SEP> als <SEP> Ausgangsistoff <SEP> verwendete <SEP> N-Phthalloyl  cephaloispioxin <SEP> C4dib:enzylestem <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt
<tb>  wenden:
<tb>  473 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMol) <SEP> Cephalioisp!orin <SEP> C <SEP> werd=en <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml
<tb>  .einem <SEP> 10o/agen, <SEP> wäsisrülgen <SEP> Dikahumhydrogenphoisphat  lösugg <SEP> ,aufgenommm <SEP> und <SEP> Idas <SEP> p1 <SEP> ,des <SEP> Giemnsiches <SEP> mit
<tb>  Trikallumphasphat <SEP> .auf <SEP> 9 <SEP> gestellt. <SEP> Main:

   <SEP> ,gibst <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> Aceton,
<tb>  ,dann <SEP> unier <SEP> Rühren <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> Aceton, <SEP> ,enbhalbmd <SEP> 285 <SEP> anlg <SEP> (1,3
<tb>  mMol) <SEP> N-Carbiäthoacy-phthgim@d, <SEP> zu. <SEP> und <SEP> rührt <SEP> 1 <SEP> Sunde
<tb>  bei <SEP> 22 , <SEP> wobei <SEP> das <SEP> pH <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> weiterem <SEP> Tri  kaliumphosphat <SEP> konstant <SEP> ;gehalten <SEP> wird. <SEP> Ms,chliess,end
<tb>  verdünnt <SEP> Iman <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> stellt <SEP> mit <SEP> Phoisphomscäure <SEP> auf     
EMI0004.0002     
  
    pH <SEP> 7, <SEP> entfernt <SEP> das <SEP> Aceton <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> und <SEP> wäscht <SEP> die
<tb>  wäsisri;

  ge <SEP> Lösung <SEP> 3mal. <SEP> mit <SEP> Fisisigester <SEP> .aufs. <SEP> .Siodann,stellt
<tb>  man <SEP> die <SEP> wässrige <SEP> Phase <SEP> mit <SEP> Phosphorsäure <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 2 <SEP> und
<tb>  ,extrahiee <SEP> das <SEP> Produkt <SEP> mit <SEP> Esswgesrooor. <SEP> Dier <SEP> über <SEP> Natrium  sulfat <SEP> getrocknete <SEP> und <SEP> eingedampfibe <SEP> Extrakt <SEP> ienthält
<tb>  <B><I>505</I></B> <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 93 <SEP> % <SEP> <B>(</B>d. <SEP> Th.) <SEP> N-Phbh,al!ovvllaephaloisp,orin <SEP> C.
<tb>  



  Nach <SEP> Dünms;chichtchmomatoigramm <SEP> ian <SEP> Silmcagel <SEP> im
<tb>  System <SEP> I <SEP> isst <SEP> ,das <SEP> Proidukt <SEP> ,einheitlich; <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,21 <SEP> (farb  loisier <SEP> Fleck <SEP> auf <SEP> violettem <SEP> Unbeilgrnoud <SEP> nach <SEP> Biesprühen
<tb>  mit <SEP> Joid-Stärke-Reagens; <SEP> Ausführung: <SEP> R. <SEP> Thomas, <SEP> Na  t>ure <SEP> <I>191,</I> <SEP> <B>1161</B> <SEP> 1 <SEP> [1961]).
<tb>  



  5 <SEP> g <SEP> (9,16 <SEP> mMol) <SEP> N@Phbhalioyl-cephalospiorin <SEP> C <SEP> wer  den <SEP> in <SEP> 1,00 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> gelöst, <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> anilt <SEP> 160 <SEP> anli
<tb>  feiner <SEP> Ütherischen <SEP> Lösung <SEP> vorn <SEP> 22 <SEP> mMol! <SEP> Phenyldiazo  methan <SEP> versietzt <SEP> und <SEP> 1/2 <SEP> Stunde <SEP> meagiemen,gelassen. <SEP> Nach
<tb>  Zggabc <SEP> von <SEP> 2 <SEP> .m7. <SEP> Eisiesisig <SEP> idampf <SEP> man <SEP> tun <SEP> Vakuum <SEP> .ein,
<tb>  nimmt <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> Äther <SEP> (1:3) <SEP> ,auf <SEP> und <SEP> wäscht <SEP> nach  einander <SEP> mit <SEP> 5o/oiger <SEP> wäsisriger <SEP> Phoisphorsäure, <SEP> 1,0o/o%ger
<tb>  wä;sisn;

  ger <SEP> Dikaliumphoispihatlösu <SEP> ug <SEP> endgesättigter, <SEP> wäss  riger <SEP> Koahsalzlösu <SEP> g. <SEP> Ne <SEP> übler <SEP> Magniesiumsalfat <SEP> getrock  nete <SEP> organische <SEP> Phase <SEP> gibt <SEP> 8,52g <SEP> Eindampfrückstand,
<tb>  ider <SEP> #zuiexist <SEP> mit <SEP> Petroläbher, <SEP> dann <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> digerlext <SEP> wind.
<tb>  Der <SEP> in <SEP> Iden <SEP> beiden <SEP> LösuggsinuGteln <SEP> unlösliche <SEP> Rückstand
<tb>  (5,06 <SEP> ,g) <SEP> ,enthält <SEP> N-Phthaloyhcephialioisp,orin <SEP> C-.dmbemzyl  oseer. <SEP> Das <SEP> Proidukt <SEP> .ist <SEP> nasch <SEP> Dünnschvchüchsamatoigramm
<tb>  an <SEP> 'Silicagel <SEP> (System <SEP> II:

   <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,74) <SEP> :eüuheiihlieh <SEP> und <SEP> absor  blemt <SEP> im <SEP> UV-Absioalptions,spceikbrum <SEP> bei <SEP> 264 <SEP> m@c <SEP> (a <SEP> =
<tb>  820i0).
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 8</I>
<tb>  ,660 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMo1) <SEP> N.B,enzoyl-iaeph <SEP> aliasploatin <SEP> C-cdi  benzylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Memhyliench;omüd <SEP> zusammen
<tb>  mit <SEP> 593 <SEP> mg <SEP> (7,5 <SEP> mMol) <SEP> Py4dinund <SEP> 368 <SEP> mg <SEP> (2,4 <SEP> mMal)
<tb>  PhoisphoroxychloAd <SEP> 7 <SEP> Talge <SEP> biet <SEP> <B>25'</B> <SEP> unter <SEP> Licht <SEP> und'
<tb>  Feuahhilgkeidttsiaus,s;chlusis <SEP> stehen <SEP> gelassen. <SEP> Dann <SEP> versetzt
<tb>  man <SEP> mit <SEP> 7 <SEP> ml <SEP> ;

  ab,s,. <SEP> Äthanol, <SEP> ,lässt <SEP> weitere <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> ste  hen, <SEP> .gibt <SEP> 3 <SEP> ml <SEP> Pyddin <SEP> @daza <SEP> und <SEP> dampft <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein.
<tb>  Zur <SEP> Hydmolys!e <SEP> wind <SEP> ider <SEP> Rückstand <SEP> =in <SEP> 70 <SEP> ml <SEP> Dioxan
<tb>  und <SEP> 35 <SEP> m1 <SEP> 3o/oüg <SEP> er <SEP> wässeriger <SEP> Phoisphomsiäme <SEP> .aufgenom  men <SEP> und <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> biet <SEP> 22' <SEP> stehen <SEP> .gelassen. <SEP> Auf <SEP> arbei
<tb>  tune <SEP> wie, <SEP> in <SEP> Beisiipel <SEP> 1 <SEP> gibt <SEP> 114 <SEP> Trig <SEP> (= <SEP> 32 <SEP>  /a <SEP> <B>(</B>d. <SEP> Th.) <SEP> rei  nem. <SEP> 7-Amino-cephaloispomansiäune-b@enzylleister.
<tb>  



  Der <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> N-Benzoyl-cepha  losporin <SEP> C-dibenzylester <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt <SEP> wer  den:
<tb>  Eine <SEP> Lösung <SEP> vom <SEP> 5 <SEP> .g <SEP> (1i0,5 <SEP> mMol) <SEP> Cephallosponn <SEP> C  natriumsalz <SEP> in <SEP> 150 <SEP> ml <SEP> l0o/oiger <SEP> wässriger <SEP> Dikaliumhydro=
<tb>  genphosphatlösung <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> bei
<tb>  0--5  <SEP> langsam <SEP> tunt <SEP> ,einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 2,1 <SEP> ,g <SEP> (15 <SEP> mMoil)
<tb>  Bienzylichlorid <SEP> in <SEP> 21 <SEP> iml <SEP> Acaton;

   <SEP> vezsietzt. <SEP> Man <SEP> belässt
<tb>  1/2 <SEP> Stunde <SEP> ,biet <SEP> 0-5 <SEP>   <SEP> ,sowie <SEP> 1/2 <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 22  <SEP> (Wasse@baid)
<tb>  und <SEP> -emltfieirnt <SEP> dann <SEP> Idas <SEP> Aceton <SEP> im <SEP> Vakuum. <SEP> Die <SEP> wässrnge
<tb>  Phase <SEP> wind <SEP> mült <SEP> Esisigeister <SEP> ,gewaschen, <SEP> bei <SEP> pH <SEP> 3,3 <SEP> mit
<tb>  Bienzol <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> schliesslich <SEP> biet <SEP> piH <SEP> 2,0 <SEP> mit <SEP> Essig  ester <SEP> :

  extrahiert. <SEP> Der <SEP> Extakt <SEP> gibt <SEP> beim <SEP> Trocknen <SEP> über
<tb>  Natriumsulfat <SEP> und <SEP> Ein=dampfen <SEP> 4,24 <SEP> g <SEP> (= <SEP> 78 <SEP> % <SEP> id. <SEP> Th.)
<tb>  N <SEP> Bienzoyl <SEP> aephalospioinin <SEP> C, <SEP> Idas <SEP> ,aus <SEP> Esisigester <SEP> in <SEP> Na  ,deln <SEP> käsitalksiert, <SEP> F. <SEP> 113-41i17 .
<tb>  



  Zur <SEP> Vemesterung <SEP> wenden <SEP> 3,5 <SEP> ;g <SEP> (6,7 <SEP> mMol) <SEP> N <SEP> Biemz  ioyl-,cephalaspioir'n <SEP> C <SEP> in <SEP> 150 <SEP> ml: <SEP> Dioxan <SEP> ,gelöst <SEP> und <SEP> wäb.  rend <SEP> 45 <SEP> Minuten <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 13,5 <SEP> mMol
<tb>  Phenylidmazomethan <SEP> in <SEP> 9,0 <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> reagiezen <SEP> gelassene.
<tb>  Mai. <SEP> idampft <SEP> lein, <SEP> nimrnt <SEP> in <SEP> Chlo,noform <SEP> Äther <SEP> (1:

  3) <SEP> auf
<tb>  und <SEP> wäscht <SEP> nacheinander <SEP> -mit <SEP> 1Oo/oigem <SEP> wässAger <SEP> Phos  phorsäure, <SEP> 10o/oiger <SEP> wässriger <SEP> Dikaliumhydrogenphos  phablösung <SEP> und <SEP> gesläübügbeir <SEP> KoichsiaMöisunig. <SEP> Trocknen
<tb>  ,der <SEP> ,or=ganischen <SEP> Phasie, <SEP> Eindampfen <SEP> und <SEP> Vemeiben <SEP> des
<tb>  Rückstandes <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> gibt <SEP> 4,35g <SEP> N-Benzoyl-cephalo-       
EMI0005.0001     
  
    sporin <SEP> C-dibenzylester, <SEP> der <SEP> aus <SEP> Aceton <SEP> kristallisiert.
<tb>  F. <SEP> 178-181c>.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 9</I>
<tb>  746 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMol) <SEP> N-#Phthaloyl <SEP> cephafiosporin <SEP> C-di  (p-m thoxy <SEP> b,e;nzybeister) <SEP> werden <SEP> in <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Merohylen  chl,orid <SEP> bei <SEP> 22  <SEP> 8 <SEP> Tage <SEP> .mit <SEP> 538 <SEP> m!g <SEP> (6,8 <SEP> mMol) <SEP> Pyridin
<tb>  Bund <SEP> 338 <SEP> mg <SEP> (2,2 <SEP> mMol) <SEP> Phioisphosroxychlloriid <SEP> reagieren
<tb>  gelassen. <SEP> Man <SEP> lässt <SEP> mit <SEP> 6 <SEP> nil <SEP> Alkohol <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22 
<tb>  stchen <SEP> und <SEP> versietzt <SEP> .zur <SEP> Hydroslysie <SEP> mit <SEP> 120 <SEP> ml <SEP> Dioxan  Wasser <SEP> (2:1). <SEP> Analog <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> durchgeführte <SEP> Hydro  lyse <SEP> und <SEP> Aufarbeitung <SEP> mit <SEP> Benzol-Essigester <SEP> (5:

  2) <SEP> gibt
<tb>  184 <SEP> mg <SEP> (48 <SEP> 0/0 <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7 <SEP> Arnino-cephalosp.oraneäurre-p  m3thoxy <SEP> ibenzydiayter. <SEP> Dünnschichtehromatogramm <SEP> an
<tb>  Silicag <SEP> 1 <SEP> im <SEP> System <SEP> II: <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,50; <SEP> im <SEP> System <SEP> I: <SEP> Rf <SEP> =
<tb>  0,72. <SEP> Der <SEP> Ester <SEP> wird <SEP> durch <SEP> 5minütige <SEP> Einwirkung <SEP> von
<tb>  wasserfreier <SEP> Trifluoressigsäure <SEP> zur <SEP> 7-Amino-cephalo  sporansäure <SEP> abgespalten.
<tb>  



  Der <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> N-PihthaJioyl  cephalosporin <SEP> C-di-(p-methoxy-benzylester) <SEP> kann <SEP> wie
<tb>  folgt <SEP> hergestellt <SEP> wenden:
<tb>  s2,73 <SEP> g <SEP> (5 <SEP> mMoll) <SEP> N <SEP> Phthad1oy <SEP> l- <SEP> aephas,oispiorin <SEP> C <SEP> und
<tb>  1,66 <SEP> g <SEP> (12 <SEP> mMol) <SEP> An)isyilalikobioil <SEP> werden <SEP> in <SEP> 30 <SEP> ml
<tb>  Dioxan <SEP> :

  gelöst. <SEP> Nasch <SEP> dem <SEP> Abkühlen <SEP> auf <SEP> 10  <SEP> wird <SEP> in
<tb>  einer <SEP> Portion <SEP> ein-, <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 2,88 <SEP> g <SEP> (14 <SEP> mMol) <SEP> Di  cyclohexylcarbcdiimid <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> zugesetzt. <SEP> Man
<tb>  lässt <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> 10  <SEP> und <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> bei
<tb>  RaumtenlpeTatur <SEP> (stehen. <SEP> Der <SEP> gebildete <SEP> Dicyclohexyl  harn:stoff <SEP> wird <SEP> abfiltriert, <SEP> das <SEP> Filtrat <SEP> lyophilisiert, <SEP> der
<tb>  Rückstand <SEP> in <SEP> Benzol <SEP> Essi,gester <SEP> (5:

  2) <SEP> aufgenommen,
<tb>  viermal <SEP> mit <SEP> ls0%iger <SEP> wässriger <SEP> isekundärer <SEP> Kaliumphios  phat <SEP> und <SEP> zweimal <SEP> mit <SEP> Ko@ehsaWöisung <SEP> gewasichen. <SEP> Der
<tb>  über <SEP> Natriummfat <SEP> ,getrocknete <SEP> und <SEP> eingedampfte <SEP> Ex  trakt <SEP> enthält <SEP> 3,44 <SEP> ,g <SEP> .(92,4 <SEP> %) <SEP> N-Phthaloyl-aephalosp:orin
<tb>  C-di-,(p-methoxybienzylie"siter). <SEP> Dass <SEP> Produkt <SEP> wird <SEP> in
<tb>  Benzol-Petro1ätherc <SEP> (6:4) <SEP> saufgenommen. <SEP> und <SEP> an <SEP> Silicngel
<tb>  (Merck) <SEP> gereinigt. <SEP> Die <SEP> .Ssubistanz <SEP> lässt <SEP> isich <SEP> mit <SEP> Bsenzol  Chl;orofoirm <SEP> (2:8),elul-erm.
<tb>  



  Gemäss <SEP> Dünnschichtahromatdgramm <SEP> an <SEP> Silicagel <SEP> in
<tb>  n-Butylacetat <SEP> als <SEP> Fliessmittel <SEP> ist <SEP> das <SEP> Produkt <SEP> einheitlich;
<tb>  Rf <SEP> = <SEP> 0,55 <SEP> (farbloser <SEP> Fleck <SEP> auf <SEP> violettem <SEP> Untergrund
<tb>  nach <SEP> Beisprühen <SEP> mit
<tb>  vgl. <SEP> R. <SEP> Tho  mas, <SEP> Nature <SEP> <I>191,</I> <SEP> 1161 <SEP> [1961]).
<tb>  



  Die <SEP> Substanz <SEP> kristallisiiert <SEP> in <SEP> Drussen <SEP> asus <SEP> Meithylen
<tb>  chloni;d-Petrollä <SEP> ther, <SEP> F. <SEP> 124--.127 . <SEP> UV. <SEP> -A;bsiorptions  spektrum, <SEP> in <SEP> Feinsprit: <SEP> dm1., <SEP> 258 <SEP> <I>mu <SEP> (E <SEP> =</I> <SEP> 8700).     
EMI0005.0002     
  
    zeigt <SEP> im <SEP> Carbonyl"gebiet <SEP> nur <SEP> Banden <SEP> :bei <SEP> 5,b3, <SEP> 5,76 <SEP> und
<tb>  <I>5,78 <SEP> lt</I> <SEP> (Schulter). <SEP> Im <SEP> Dünasahchtahnumatogramm <SEP> an
<tb>  Silicagel <SEP> im <SEP> System <SEP> I <SEP> ist <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,58 <SEP> und <SEP> im <SEP> Sy & tem <SEP> Benz  ol-A,ceiton <SEP> (7:3): <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,5.1.
<tb>  



  Der <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> N-Phthaloyl  ceph <SEP> alosporin <SEP> C-,diibsenzhydrylessteir <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> henge  stelllt <SEP> wenden:
<tb>  a) <SEP> .1.,;09 <SEP> g <SEP> 2 <SEP> mMol) <SEP> N-4Phrhaloyl-cephalbispohn <SEP> C
<tb>  (Reinheit <SEP> ca. <SEP> 78 <SEP> %) <SEP> werden <SEP> in <SEP> 16,5 <SEP> ml. <SEP> Dioxan <SEP> ,gelöst
<tb>  und <SEP> mit <SEP> 776 <SEP> mg <SEP> (4 <SEP> .m <SEP> a1) <SEP> Diphenydiazomethan <SEP> in <SEP> 12
<tb>  ml <SEP> Dioxan <SEP> versetzt. <SEP> Die <SEP> tief <SEP> .purpur-violl@eite <SEP> Reaktions  lösung <SEP> wird <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22  <SEP> im <SEP> Dunkeln <SEP> stehen <SEP> ge  lasssen.

   <SEP> Man <SEP> dampft <SEP> die <SEP> nur <SEP> noch <SEP> schwach <SEP> rosa <SEP> gefärbte
<tb>  Lösnmsg <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein, <SEP> nimmst <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ml
<tb>  Chloroform <SEP> auf, <SEP> wäscht <SEP> zweimal <SEP> mit <SEP> .eiskalter <SEP> 5%i:ger
<tb>  Phosphorsäure, <SEP> Wasser, <SEP> dreimal <SEP> mit <SEP> ieiskaltem <SEP> n.-Na  triumbicambonait <SEP> und
<tb>  mit <SEP> 10%iger <SEP> Natrisum  chloridlösung. <SEP> Der <SEP> mit <SEP> Natriumsulfat <SEP> getrocknete <SEP> Chlo  roformauszug <SEP> wird <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> eingedampft <SEP> und <SEP> der
<tb>  Rückstand, <SEP> 1,66,g, <SEP> dmeimed <SEP> .mit <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Äther <SEP> verrieben.
<tb>  Deir <SEP> Digerllerungsrückstand, <SEP> 1,23 <SEP> ig, <SEP> wind <SEP> :

  aus <SEP> Aceton-di  n-piropylästhier <SEP> umkristallisiert, <SEP> wobei <SEP> 1,12 <SEP> ;g <SEP> N <SEP> Fhthalyl  ceph;alo,sp.orin <SEP> C-idibe,azhydryleistesr, <SEP> F. <SEP> 158,5u160  <SEP> er  halten <SEP> w.-rd-,--n. <SEP> IR <SEP> Absorptionsss-pektnum <SEP> in <SEP> Nujol: <SEP> Ban  den <SEP> u. <SEP> :a. <SEP> bei <SEP> 3;05,c1, <SEP> 5,62,u, <SEP> 5,71,u, <SEP> 5,80,u., <SEP> 6,0%c, <SEP> 6,07,u
<tb>  (Schulter), <SEP> <I>6,44,u,</I> <SEP> 8,65;c <SEP> (breit), <SEP> 7,26/t, <SEP> 7,66,u, <SEP> 7,90,u,
<tb>  8,21,u.
<tb>  



  UV-Absorptionssp.ektrum <SEP> in <SEP> Äthanol: <SEP> J1 <SEP> max <SEP> 259
<tb>  <I>mp. <SEP> (s <SEP> =</I> <SEP> 9100), <SEP> ):z <SEP> m:ax <SEP> 264 <SEP> m,u. <SEP> (E <SEP> = <SEP> 9.100).
<tb>  



  ,Rf-W <SEP> erte <SEP> im <SEP> Dünnschisc <SEP> ,tchroimatogramm <SEP> auf <SEP> Sili  ;calgeil: <SEP> System <SEP> Bionzod-Aceton <SEP> (8:2): <SEP> 0,49, <SEP> System <SEP> Cyclo  hexan-Athylacetat(1:1): <SEP> 0,28.
<tb>  



  Reiaktion <SEP> nach <SEP> Reindel <SEP> und <SEP> Hoppe <SEP> grau-violett.
<tb>  Reaktion <SEP> mit <SEP> JoidStärke-Essigs@we <SEP> (nach <SEP> R. <SEP> Thomas,
<tb>  1. <SEP> c..): <SEP> sahwaich <SEP> positiv.
<tb>  



  sb) <SEP> <B>10</B> <SEP> g <SEP> (18,3 <SEP> mM.od) <SEP> N-Phthadoyl <SEP> scephal'ospiorin <SEP> C
<tb>  wemdz#nin <SEP> 150 <SEP> ml <SEP> Dioxan-Mothanol <SEP> (9:1)gelöst <SEP> und <SEP> bei
<tb>  20  <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> während <SEP> 1!2 <SEP> Stunden <SEP> mit <SEP> einer <SEP> klar
<tb>  filtrierten <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> <B>8,5.-</B> <SEP> (43,8 <SEP> mMo1) <SEP> Diphanyldazo  meth@an <SEP> in <SEP> 5.0 <SEP> ml <SEP> Peitroläther <SEP> versetzt. <SEP> Man <SEP> gibt <SEP> 20 <SEP> ml
<tb>  Methanol <SEP> zu <SEP> und <SEP> rührt <SEP> eine <SEP> weitere <SEP> Stunde. <SEP> Dann
<tb>  dampft <SEP> man <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein, <SEP> kristallisiert <SEP> aus <SEP> Essigester
<tb>  und <SEP> wäscht <SEP> die <SEP> Kristalle <SEP> mit <SEP> Äther.

   <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> kri  stallinem <SEP> N-Phthalyl-,cephalospiomin <SEP> C-dibenzhydrylester
<tb>  beträgt <SEP> 84 <SEP> % <SEP> d. <SEP> Th., <SEP> farblose <SEP> Nadeln, <SEP> F. <SEP> <B>160-161'.</B>     
EMI0005.0003     
  
    <I>Beispiel <SEP> 10</I>
<tb>  2,63 <SEP> g <SEP> (3 <SEP> mMol) <SEP> kristalliner <SEP> N-Phthaloyl-cephalo  sporin <SEP> C-dibenzhydrylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 110 <SEP> ml <SEP> Methylen  chlorid <SEP> <B>10</B> <SEP> Tage <SEP> mit <SEP> 1,58 <SEP> ,g <SEP> (20 <SEP> mM <SEP> od) <SEP> Pyridin <SEP> und
<tb>  1,0.0 <SEP> g <SEP> (6,5 <SEP> .mMol) <SEP> Phosphoroxychlorid <SEP> bei <SEP> 20  <SEP> reagie  ren <SEP> gelassen. <SEP> Man:

   <SEP> vemsetat <SEP> mit <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> und <SEP> lässt
<tb>  weitere <SEP> 81/. <SEP> Stunden <SEP> stehen. <SEP> Dann <SEP> wird <SEP> 260 <SEP> ml <SEP> Dioxan
<tb>  un:d <SEP> 130 <SEP> ml <SEP> 5%ige <SEP> wässrige <SEP> Phosphorsäure <SEP> zugegeben,
<tb>  kurz <SEP> aufgeshüttelt <SEP> .und <SEP> ,im <SEP> Vakuum <SEP> bis <SEP> zur <SEP> Homogeni  tät <SEP> eingeenigi. <SEP> Man <SEP> lässt <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 22c <SEP> stehen, <SEP> ver  dünnt <SEP> mit <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> dampft <SEP> dass <SEP> Dsoxan <SEP> im
<tb>  Vakuum <SEP> ab. <SEP> Die <SEP> wässAge <SEP> Phaise <SEP> (140 <SEP> g) <SEP> wird <SEP> .mit <SEP> 70 <SEP> ml
<tb>  Alkohosl <SEP> versietzt <SEP> und <SEP> dreinmal <SEP> mit <SEP> Benzol-Es@ssigesiter <SEP> (5:

  2)
<tb>  alusgesichnittelt. <SEP> Die,orqganisichen <SEP> Phasen <SEP> wenden <SEP> viermal
<tb>  mit <SEP> 2-n. <SEP> Salzsäume-iAlkohol <SEP> (2:.1) <SEP> gewaschen. <SEP> Die <SEP> ver  einigten <SEP> wässrigem <SEP> Phasen <SEP> wenden: <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> .neutralisiert,
<tb>  im <SEP> Vakuum <SEP> vom <SEP> Alkoihiol <SEP> befreit <SEP> .und <SEP> bei <SEP> p:

  H <SEP> 8,0 <SEP> mit
<tb>  Essigester <SEP> extrahiert, <SEP> sder <SEP> über <SEP> Nartriumsulfat <SEP> getrocknet
<tb>  und <SEP> dann <SEP> eingedampft <SEP> wird. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> 871 <SEP> mg <SEP> (_
<tb>  66 <SEP> 0!o <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7 <SEP> Ammo-c.ephalosporan-säure-benzhydryl  estar. <SEP> Das <SEP> IR. <SEP> Absorptionsspektrum <SEP> (Methylenchlorid)     
EMI0005.0004     
  
    <I>Beispiel <SEP> 11</I>
<tb>  Der <SEP> gemäss <SEP> Beispiel <SEP> 10 <SEP> erhaltene <SEP> 7-Amino-cephalo  sporansäure-benzhydrylester <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> verseift <SEP> wer  den:
<tb>  438 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMül) <SEP> 7-Amino-cophalüsporansäuro  ;

  benzhydry.lester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 5 <SEP> ml. <SEP> Anisol <SEP> gelöst, <SEP> .mit <SEP> 20 <SEP> ml
<tb>  wasseirfreier <SEP> Trifluoressigssäure <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> nach <SEP> 5 <SEP> Mi  nuten <SEP> rasch <SEP> eingedampft <SEP> (0,1 <SEP> mm <SEP> Hg). <SEP> Der <SEP> in <SEP> Essigester
<tb>  aufgenommene <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> mit <SEP> l0higer <SEP> wässriger
<tb>  Trifluoressi.gsäure <SEP> extrahiert. <SEP> Aus <SEP> der <SEP> mit <SEP> Pyridin <SEP> auf
<tb>  pH <SEP> 3,5 <SEP> ges@tedilroen, <SEP> idann <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> stamk,eingoengaen,
<tb>  wässrigen <SEP> Phase <SEP> ,scheiden <SEP> sich <SEP> 248 <SEP> <B>mg</B> <SEP> (= <SEP> 91 <SEP> %,d. <SEP> Th.)
<tb>  7,Amino-,cephalio;sip,omainsäure <SEP> .ab. <SEP> Sie <SEP> isst <SEP> nach <SEP> Dünn  scliichtchmomato,gramm <SEP> (an <SEP> Sicagesl <SEP> im <SEP> System:

   <SEP> n-Bu <SEP> st  ianiol-Pyriidin-@E,iise,ssig-Wasse;r <SEP> (30:20:6:24); <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,45;
<tb>  Braunfärbung <SEP> mit <SEP> Ninhydrin-Collmdin) <SEP> seinheitlich <SEP> und
<tb>  identisch <SEP> mit <SEP> authentischem <SEP> Material. <SEP> Der <SEP> rnikrobiolo  gisiche <SEP> Plafenteiit <SEP> (Stap.hyloccccus <SEP> aurous) <SEP> gibt <SEP> nach
<tb>  Phenyacztyüerung <SEP> gleiche <SEP> Hemmzonen.
<tb>  



  Zur <SEP> weiteren <SEP> Charakterisierung <SEP> wird <SEP> düear <SEP> 7-Amino  cephalosporansäume@benzhydryles,ter <SEP> analog <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> in       
EMI0006.0001     
  
    den <SEP> 7-(B-ChloräthyJnrreido)-eephrallosporamsäune-bcaz  hydryllester <SEP> überigeführt. <SEP> Dieses <SEP> Produkt <SEP> ist <SEP> nach <SEP> Dünn
<tb>  sahichtichnomatoignamm <SEP> (an <SEP> Süiaageill <SEP> im <SEP> System: <SEP> R,emrzol  Aaeton <SEP> (8:2):

   <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,3.2) <SEP> ieinheitlich <SEP> und <SEP> identisch <SEP> mit
<tb>  dem <SEP> Produkt, <SEP> das <SEP> aus <SEP> authentischer <SEP> 7 <SEP> Amino-cephalo  sporansäure <SEP> durch <SEP> Umsatz <SEP> mit <SEP> Chloräthylisocyanat <SEP> und
<tb>  naaMolgeadeir <SEP> Veiresterunig <SEP> mit <SEP> Diphenyldiazomethan
<tb>  llemgestallt <SEP> wondan <SEP> .ist. <SEP> Auch <SEP> ;dieser <SEP> Ester <SEP> läsest <SEP> sich, <SEP> wie
<tb>  --,bau <SEP> besahrieiben, <SEP> :mi't <SEP> Tniüuoressigsiäure <SEP> deicht <SEP> zas <SEP> freien
<tb>  Caebonsäure <SEP> hyd@rolysieren.

       
EMI0006.0002     
  
    <I>Beispiel <SEP> 12</I>
<tb>  2,63 <SEP> g <SEP> (3 <SEP> mMol) <SEP> kristallisierter <SEP> N-Phthaloyl-cephalo  sporin <SEP> C-dibenzhydrylester <SEP> werden <SEP> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Methylen  chlorid <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 2,4 <SEP> ml <SEP> (30 <SEP> mMol) <SEP> Pyridin <SEP> und <SEP> unter
<tb>  Kühlen <SEP> mit <SEP> 12,5 <SEP> ml <SEP> 10 /oigem <SEP> Phosphorpentachlorid
<tb>  (6 <SEP> .mMosl) <SEP> in <SEP> Methylmchilord <SEP> versetzt. <SEP> Man <SEP> l'ä,ssit <SEP> 20 <SEP> Mi  nutem. <SEP> ib i <SEP> 20  <SEP> stehen, <SEP> gibt <SEP> unter <SEP> Kuhlen <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Methanol
<tb>  zu <SEP> und <SEP> lässt <SEP> weitere <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> stehen.

   <SEP> Dann <SEP> giesst <SEP> man
<tb>  das <SEP> Gemisch <SEP> -auf <SEP> gut <SEP> gerührte <SEP> 4510 <SEP> n111 <SEP> Dioxan-5 /oige
<tb>  wässdga <SEP> Phoispihorsi:inne <SEP> (2:;1), <SEP> engere <SEP> Idas <SEP> Mebhylen  ahlori!d <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> bis <SEP> zur <SEP> Homogenität <SEP> ideir <SEP> Lösung <SEP> und
<tb>  lässt <SEP> 15 <SEP> Stunden <SEP> bieg <SEP> 22  <SEP> hydnolysienen. <SEP> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel
<tb>  1;0, <SEP> abr <SEP> mit <SEP> 2-n. <SEP> Sahiäurie-A <SEP> lkahol <SEP> {1:,l) <SEP> sxaitt <SEP> (2:1),
<tb>  dunchgefühzüe <SEP> Aufamlxeitung <SEP> ignbt <SEP> 1,.114 <SEP> g <SEP> Rohprodukt,
<tb>  saus <SEP> dem <SEP> durch <SEP> Verzeihen <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> 7.10 <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 54 <SEP>  /o <SEP> d.
<tb>  TI.) <SEP> Teint <SEP> 7 <SEP> Anvino-cephalospioransäure-ibmchydryl=
<tb>  esiteir <SEP> :

  enha2iten <SEP> wird. <SEP> Ein <SEP> krMagissimt <SEP> aus <SEP> Äther <SEP> in <SEP> Du <SEP> Dru  sen <SEP> vereinigten <SEP> Nadeln.; <SEP> F. <SEP> 122-124 . <SEP> Er <SEP> kann, <SEP> wie <SEP> in
<tb>  Beispiel <SEP> 11 <SEP> gezeigt, <SEP> zu <SEP> 7 <SEP> Amino-cephalosporansäure <SEP> ver  seift <SEP> wenden.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 13</I>
<tb>  (L6,3 <SEP> g <SEP> (0,03 <SEP> Mol) <SEP> kristalisierter <SEP> N <SEP> Phthaloyl  aephaliosp'orin <SEP> C-idibenzhydryllesmer <SEP> wemdien <SEP> in <SEP> 1 <SEP> Liter
<tb>  abs. <SEP> Methylenahlorld <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 29,0 <SEP> ml <SEP> (0,36 <SEP> Mol)
<tb>  Pyddin <SEP> und <SEP> unter <SEP> Kühlen <SEP> mit <SEP> 187 <SEP> m <SEP> 10%vgem <SEP> Pihos  phonpientaahilcriid <SEP> (0,,09 <SEP> Mod) <SEP> in <SEP> Meeyl!enahllonid <SEP> ver  setzt. <SEP> Man <SEP> bielüsst <SEP> 1/2 <SEP> Stunden <SEP> im <SEP> Wassembiaid <SEP> vorn <SEP> 20, ,
<tb>  gibt <SEP> unter <SEP> Kühlen <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> zu <SEP> und <SEP> lässt <SEP> weitere
<tb>  6 <SEP> Stunden <SEP> stehen. <SEP> Dann <SEP> igieiet <SEP> man <SEP> idile <SEP> Reakbilonslösung
<tb>  auf <SEP> lein:

   <SEP> gut <SEP> ,g _rühmtes <SEP> Gzniis!ch <SEP> von <SEP> 1,3 <SEP> Liter <SEP> lYioxan <SEP> und
<tb>  0,5 <SEP> Liter <SEP> 7- /oiger <SEP> wässrigar <SEP> Phosphtorsäwe, <SEP> eaffemt <SEP> das
<tb>  Meeylenchlioini;d <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> bis <SEP> zur <SEP> I-Tomolgenütät <SEP> rund
<tb>  lässt <SEP> 17 <SEP> Stunden <SEP> ,bei <SEP> 22  <SEP> hydnolycsiieren. <SEP> Wie <SEP> in <SEP> Beispiel
<tb>  1-2 <SEP> durchgeführte <SEP> Aufamb.A'4wnla <SEP> igibt <SEP> 17,7 <SEP> g <SEP> rohen <SEP> 7  Ammvnoaaephaloisporansiäume-Ibiemahydryle,s;

  ter, <SEP> ,der <SEP> sofort
<tb>  verseift <SEP> wund. <SEP> Mannimmt <SEP> in <SEP> 17 <SEP> nll <SEP> Anissoll <SEP> auf, <SEP> versiem
<tb>  unter <SEP> Kühlem. <SEP> mit <SEP> 85 <SEP> ml <SEP> Tmifluomelssmgsiäume <SEP> und <SEP> dampft
<tb>  anschlmessiend <SEP> bei <SEP> 0,i1 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> iedan. <SEP> .Die <SEP> Kontaktzeit <SEP> mit
<tb>  der <SEP> Säure <SEP> beträgt <SEP> ca. <SEP> 15 <SEP> Minuten. <SEP> Eine <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Ein  in <SEP> 100 <SEP> mA <SEP> Essigester <SEP> 3owiie <SEP> ca.

   <SEP> 30 <SEP> m11
<tb>  50 /%ge <SEP> wässrige <SEP> Trkaliumphoispihatlösung <SEP> werden
<tb>  gleichzeitig <SEP> in <SEP> 10.0 <SEP> ml <SEP> gerüh>ete <SEP> 3o/ogewässrge <SEP> Dikalium  hyidmoigenphosphatlö,sugg <SEP> gegossen <SEP> (End-PH <SEP> = <SEP> 6,5).
<tb>  Man <SEP> trennt <SEP> die <SEP> beeiden <SEP> Phasen <SEP> und <SEP> emibahiert <SEP> idie <SEP> untiefe
<tb>  mit <SEP> 2 <SEP> w- üeren <SEP> Portionen <SEP> Essmgester. <SEP> Die <SEP> Essiigesteraus  züge <SEP> wenden <SEP> zweimal <SEP> ,mit <SEP> <B>je</B> <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> 3 /oiger <SEP> wässriger
<tb>  Dikaüumhydroigenphoispihatläsun!g <SEP> gewaschen, <SEP> die <SEP> ver  eimiighen <SEP> wässrigen <SEP> Phimen <SEP> .mit <SEP> konz. <SEP> Salzsäure <SEP> auf <SEP> pH
<tb>  3,5 <SEP> .ge;

  sitellt <SEP> und <SEP> ,die <SEP> auf <SEP> ca. <SEP> 10,0 <SEP> m11 <SEP> ieimlgeengte <SEP> Lösung <SEP> bei
<tb>  0  <SEP> zur <SEP> Kr@isetallisation <SEP> ;gebracht. <SEP> Mann <SEP> ,erhält <SEP> so <SEP> 6,14 <SEP> g
<tb>  (= <SEP> 75 <SEP> <B>"/u <SEP> .d.</B> <SEP> Th.) <SEP> reine <SEP> 7-Amiao@cephaloispocansäurz.
<tb>  UV.-Ab3orptionissp:e(nn:0"1-n. <SEP> Nabicarbonat  Msung): <SEP> Am". <SEP> 263 <SEP> imu <SEP> (e <SEP> = <SEP> 8300). <SEP> i[a]1) <SEP> = <SEP> +118  <SEP> (c <SEP> =
<tb>  1 <SEP> in <SEP> 0,5-,n. <SEP> Natriumbiaambomat).

       
EMI0006.0003     
  
    <I>Beispiel <SEP> 14</I>
<tb>  In <SEP> gleicher <SEP> Weisie, <SEP> wie <SEP> in <SEP> B,eisipiel <SEP> 13 <SEP> beschriebiem,
<tb>  kann <SEP> Neihthaloyl <SEP> cephalosp;orin <SEP> C-idi-teeahydropyrani
<tb>  2-yl-iesteir <SEP> in <SEP> 7-Amino@aephalosp@oriansiäuzeite#tnahyd@ro  pyran-2-yl"egter <SEP> übeulgeführt <SEP> wemden. <SEP> Im <SEP> Dünnsichicht  .chmomatognam-m <SEP> im <SEP> Sys#bem <SEP> II <SEP> is. <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,4,1.
<tb>  



  Das <SEP> Ausgaagsmaterlal <SEP> kann <SEP> wie <SEP> foIgt <SEP> hergesteut
<tb>  wenden:
<tb>  ,2,73 <SEP> g <SEP> N-Phthaioyl-cephalosporin <SEP> C <SEP> wenden <SEP> mit
<tb>  10 <SEP> ml <SEP> 2,3-Dihydm-4-Pyran <SEP> überlgosseen, <SEP> .mit <SEP> Eis-Koch  sa>vz-Misiahung <SEP> auf <SEP> -10,  <SEP> ,abgeküh <SEP> lit <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rühmen <SEP> mit
<tb>  <B>510</B> <SEP> mg <SEP> p-Toluoilsugonsäure <SEP> :

  siowie <SEP> nach <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> mit
<tb>  weiteren <SEP> 50 <SEP> Trug <SEP> p-T <SEP> olwolusulfonsiäure <SEP> vemsietzt. <SEP> Man <SEP> rührt
<tb>  unter <SEP> Fcuchtigkeitsiausisehluss <SEP> 3 <SEP> Stunden <SEP> im <SEP> Kältebad,
<tb>  vemdümnt <SEP> idann <SEP> mit <SEP> 20 <SEP> nul <SEP> Dioxan <SEP> und <SEP> gleisst <SEP> in <SEP> dünnem
<tb>  Strahl <SEP> in <SEP> einen <SEP> eiskalten, <SEP> kräftig <SEP> gerührten <SEP> und <SEP> ca. <SEP> 1011/o
<tb>  igen <SEP> Phosphatpuffer <SEP> vom <SEP> pH <SEP> 9,5. <SEP> Die <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> vom  onganischenl <SEP> Lösum;gsmitbel <SEP> befreite, <SEP> wässrige <SEP> Phase <SEP> wird
<tb>  mit <SEP> Benzol-Essigester <SEP> (5:

  2) <SEP> extrahiert. <SEP> Der <SEP> durch <SEP> Zu  satz <SEP> von <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Pyriidin <SEP> ibasasah <SEP> gemachto <SEP> Extrakt <SEP> gibt
<tb>  beim <SEP> Trocknen <SEP> ülbt;x <SEP> Natniunlsuhat <SEP> rund <SEP> Eindampfen <SEP> im
<tb>  Vakuum <SEP> e'vn <SEP> newtrnalles <SEP> Rollprodukt, <SEP> Idas <SEP> durch <SEP> Digemi>
<tb>  ren <SEP> mit <SEP> 1 <SEP>  /o <SEP> Pyri;din <SEP> enthaltenden <SEP> Gemiisichen <SEP> von <SEP> Pietro1  äther <SEP> iunid <SEP> Äther <SEP> (zuemst <SEP> 98:2, <SEP> dann <SEP> 3:;

  1) <SEP> von <SEP> in <SEP> dien <SEP> Ge  mischen <SEP> löslüchen <SEP> Bagllehstaffien <SEP> beifreit <SEP> wird. <SEP> Man <SEP> er,
<tb>  hält <SEP> so <SEP> 2,36g <SEP> N-Phthaloyl-cephalosporin <SEP> C-di-tetrahy  drapyranylester. <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> weist <SEP> bei <SEP> Dünnschicht  chromatograpIne <SEP> an <SEP> Silivagel <SEP> im <SEP> System <SEP> Benzol <SEP> Aceton
<tb>  (7:3),einen <SEP> Rf-Wemit <SEP> von <SEP> 0,40 <SEP> auf. <SEP> Das <SEP> IR."AbsiOrptions  s#piektmm <SEP> in <SEP> Methylenehloriid <SEP> zeigt <SEP> u. <SEP> ia. <SEP> Banden <SEP> bieg <SEP> 5,64,
<tb>  5,75, <SEP> 5,82, <SEP> 5,9.1., <SEP> 7,.27, <SEP> 7,4,1, <SEP> 8,35, <SEP> 8,49, <SEP> 8,86, <SEP> 8,98,
<tb>  9,08, <SEP> 9,4,1, <SEP> 9,48, <SEP> 9,70, <SEP> <B>10,65</B> <SEP> und <SEP> 1!1,60;u.

       
EMI0006.0004     
  
    <I>Beispiel <SEP> 15</I>
<tb>  Verendet <SEP> man <SEP> b i <SEP> dem <SEP> Verführen <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 13
<tb>  als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> N-2,4-Dinitrophenyl-cephalosporin <SEP> C  idi <SEP> p-eiitroph <SEP> ienyacistem, <SEP> so <SEP> erhält <SEP> man <SEP> Iden <SEP> 7 <SEP> A,mno  aephadloispiomansäume-p-niitrophenylleasiter. <SEP> RAWert <SEP> im <SEP> Pa
<tb>  piemchmnlatogramlm, <SEP> System <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,,26;
<tb>  Fär  bunig <SEP> mit <SEP> Nimhydrin-iColhdin <SEP> ,oder <SEP> ibiolautoigraphisaher
<tb>  Nachweis <SEP> mit <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> nach <SEP> Besprühen <SEP> mit <SEP> 1-m.
<tb>  Pyridin <SEP> in <SEP> Aceton-Wasser <SEP> (1:

  1) <SEP> und <SEP> 1 /oigem <SEP> Phenyl  acetylchlorid <SEP> in <SEP> Aceton. <SEP> Im <SEP> UV-Spektrum <SEP> Maximum <SEP> bei
<tb>  <B>263</B> <SEP> mg <SEP> <I>(e <SEP> =</I> <SEP> 7900).
<tb>  



  Das <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt
<tb>  werden:
<tb>  115 <SEP> ig <SEP> N@2,4-Dinitrlophenylitaephalloispiorin <SEP> C <SEP> wenden
<tb>  in <SEP> 600 <SEP> ml <SEP> abis. <SEP> Pyridin <SEP> gelöst, <SEP> mit <SEP> 8 <SEP> ig <SEP> p-Ninolphmos <SEP> und
<tb>  20 <SEP> g <SEP> N,N'-Dicyclohexylcarbodümid <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> 14
<tb>  Stunden <SEP> bei <SEP> 22  <SEP> stehen <SEP> gelassen. <SEP> Dann <SEP> filtriert <SEP> man <SEP> vom
<tb>  auskristallisierten <SEP> Dicyclohexylhamstoff <SEP> (F.220 ) <SEP> ab
<tb>  und <SEP> dampft <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> ein. <SEP> Die <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Rückstan  des <SEP> in <SEP> 1 <SEP> Liter <SEP> Essigester <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 2-n.

   <SEP> Salzsäure, <SEP> Wasser
<tb>  und <SEP> gmänigter <SEP> KoichsaMö,sumg <SEP> -gewiasahen, <SEP> über <SEP> Na  üiumsuäat <SEP> geitno;ckneit, <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> eingedamnpft, <SEP> in
<tb>  Acetonaufgenommen <SEP> und <SEP> von <SEP> weitemem"ausigefallenem
<tb>  DicyUohiexylhamnstoff <SEP> durch <SEP> Filtration <SEP> befreit. <SEP> Das <SEP> :ein  gedampfo <SEP> Filtrat <SEP> <B>(22,8</B> <SEP> .g) <SEP> wind <SEP> un <SEP> 1 <SEP> kg <SEP> Silicagel <SEP> chro  matographiert. <SEP> Die <SEP> mit <SEP> je <SEP> 700 <SEP> ml <SEP> Benzol-Chloroform
<tb>  (1:Q) <SEP> eluierten <SEP> Frak <SEP> tiogen
<tb>  8,49g <SEP> igAben, <SEP> amür  phero: <SEP> N <SEP> 2,4-Dinitrophenyl.,cephaloaporiin <SEP> C-idi-p-nitro  phenylcstez. <SEP> Rf-Wert <SEP> im <SEP> Dünnschichtchromabo!gramm <SEP> an
<tb>  Silnic;agel, <SEP> System:

   <SEP> Chlomofonn <SEP> Miethanol <SEP> i(95:5) <SEP> = <SEP> 0,70.
<tb>  Das <SEP> IR-Spektrum <SEP> in <SEP> Nujol <SEP> weist <SEP> u. <SEP> a. <SEP> Banden <SEP> auf <SEP> bei
<tb>  5,63, <SEP> 5,70, <SEP> 5,85, <SEP> 6,00, <SEP> 6,,16, <SEP> 6,27, <SEP> <B>6,5,6</B> <SEP> und <SEP> 7,44,u.       
EMI0007.0001     
  
    <I>Beispiel <SEP> 16</I>
<tb>  In <SEP> ;gleicher <SEP> Weise, <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 13beschneben,
<tb>  wird <SEP> N@P,hIenyla-oetyl-;ae <SEP> phalosp,ortn <SEP> C-monmathylester  desiacetyllacton <SEP> behandelt. <SEP> Man <SEP> ierhält <SEP> dass <SEP> bereits <SEP> be  schriebene <SEP> 7-Amino-cephalosporansäure-desacetyllacton.
<tb>  



  Das <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> kann <SEP> wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt
<tb>  wefrden:
<tb>  Man <SEP> löst <SEP> 1 <SEP> .g <SEP> N@Phenylaaettyl-cephalasporin <SEP> C <SEP> in <SEP> 24
<tb>  .ml <SEP> Dioxan, <SEP> versetzt <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> mit <SEP> überschüssiger
<tb>  ätherisches <SEP> Diazomethanlösung <SEP> und <SEP> lässt <SEP> 30 <SEP> Minuten
<tb>  bei <SEP> 22 istehen. <SEP> Dann <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 0,5 <SEP> :ml <SEP> Eisessig <SEP> versetzt
<tb>  und <SEP> im <SEP> Vakuum. <SEP> eingedampft. <SEP> Eine <SEP> Chlorofornlösung
<tb>  tdes <SEP> Eindampfrückstandes <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 1-n. <SEP> Salzsäure, <SEP> 1-n.
<tb>  Natmiumsbicarb:onait <SEP> und <SEP> Wasserneutral <SEP> gewaschien, <SEP> über
<tb>  Nartriumsulfattgetrocknet <SEP> und <SEP> :

  eingedampft. <SEP> Man <SEP> erhält
<tb>  so <SEP> 97.2 <SEP> mg <SEP> N-Phenylncotyl-ioephalosp:orin <SEP> C-diarnethyl  ester.
<tb>  



  506 <SEP> mg <SEP> N-Phenylaceityl-ceph:alMorin <SEP> C-dnmethyl  ,eisser <SEP> werden. <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml: <SEP> MetthanolrtDioxan <SEP> (3:.1).,gelöst, <SEP> rk
<tb>  1 <SEP> arnl <SEP> konzentdiemtex <SEP> Salzsäure <SEP> versetzt <SEP> und. <SEP> 21/2 <SEP> Tage <SEP> bei
<tb>  2  <SEP> stehen <SEP> ,gelassen. <SEP> Dann <SEP> vemdünat <SEP> man <SEP> mit <SEP> 60 <SEP> ml <SEP> Was  ser <SEP> und <SEP> engt <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> auf <SEP> ca. <SEP> 40 <SEP> m1 <SEP> ein. <SEP> Der <SEP> Chloro  formextrakt <SEP> der <SEP> sauren <SEP> wässrigen <SEP> Phase <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 1-n.
<tb>  Natriumbizarbonatlösumg <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> über
<tb>  Natriumsulfat <SEP> getrockmet <SEP> und <SEP> eingedampft.

   <SEP> Man <SEP> .erhält
<tb>  so <SEP> 468 <SEP> mg <SEP> Eindampfrückstand, <SEP> der <SEP> an <SEP> 50 <SEP> g <SEP> Silicagel
<tb>  chmomatographmert <SEP> wund. <SEP> Die <SEP> mit <SEP> Chlorofoinm-Methanod
<tb>  98:2 <SEP> eluuiemten <SEP> Fraktionen <SEP> .enthalten <SEP> N-Phenyllaaettyl>  cephalQsp;ohn <SEP> C-monomathylcster-tdcsiaootyUaoton.
<tb>  



  .Das <SEP> IR"Spiektrum <SEP> in <SEP> Nujol <SEP> zeigt <SEP> leinte <SEP> Lactonb,anide
<tb>  bei <SEP> 5,62,u. <SEP> Weitere <SEP> Banden <SEP> sind <SEP> u.,a. <SEP> b <SEP> ei <SEP> 3,03,u, <SEP> 3,371c,
<tb>  3,451c, <SEP> 5,57,u, <SEP> 5,701c, <SEP> 5,93,u, <SEP> 6,.11,u, <SEP> 6,36,u, <SEP> 6,50,u,
<tb>  6,85<I>7,24,u, <SEP> 7,57 <SEP> 1c, <SEP> 7,76 <SEP> ,u,</I> <SEP> 7,95<I>,u,</I> <SEP> 8,28<I>,u,</I>
<tb>  <I>8,478,74 <SEP> ,u, <SEP> 8,93,u,</I> <SEP> 9,10 <SEP> ,u, <SEP> 9,23 <SEP> ,u., <SEP> 9,79 <SEP> <I>,u,</I>
<tb>  10,111c, <SEP> 13,63,u; <SEP> (die <SEP> Branden <SEP> 3,371c <SEP> <I>3,451c,</I> <SEP> 6,851c, <SEP> <I>7,241c</I>
<tb>  und <SEP> 13,63,u <SEP> gehören <SEP> zum <SEP> Nujol). <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> ist
<tb>  nach <SEP> Papierchromatogramm <SEP> einheitlich <SEP> (System:

   <SEP> n-But
<tb>  anol-Merohanol-@Wasser <SEP> 2:1:2, <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,88).     
EMI0007.0002     
  
    <I>Beispiel <SEP> 17</I>
<tb>  1162 <SEP> mg <SEP> <I>(0,296</I> <SEP> mMol) <SEP> 7-I[4-(1-Pheny142,thioma-5  oxo-ä mdazohdins-, <SEP> 4-y1) <SEP> -ibutyryll] <SEP> -am.imio-.aephajosporlan  säuremetthyleste,r <SEP> werden <SEP> in <SEP> 11 <SEP> ml <SEP> Methylenchlorid <SEP> zu  sammen <SEP> ritt <SEP> 237 <SEP> mg <SEP> (3;

  0 <SEP> mMol) <SEP> Pymüdin <SEP> und <SEP> 154 <SEP> mg
<tb>  (1 <SEP> mol) <SEP> Phosphomoxychlorid <SEP> 6 <SEP> Tage <SEP> bei <SEP> 22  <SEP> stehen
<tb>  gelassen. <SEP> Nach <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> iabsolutem <SEP> Alkohol
<tb>  lässit <SEP> man <SEP> weitere <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> stehen, <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> ml     
EMI0007.0003     
  
    Pyridin <SEP> und <SEP> verdampft <SEP> im <SEP> Vakuum. <SEP> 'Der <SEP> Rückstand <SEP> wird
<tb>  15 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 20  <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Di  oxan <SEP> und <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> 3a/aiger <SEP> wässriger <SEP> Phosphorsäure <SEP> hydro  lysiert. <SEP> Zu <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> analog <SEP> Aufarbeitung <SEP> gibt
<tb>  Amnn;oephalospotnansiäure-m!ethy <SEP> les@ter.
<tb>  



  In <SEP> ,gleicher <SEP> Weise <SEP> werden <SEP> dem <SEP> .Athhyl- <SEP> und <SEP> n <SEP> Butyl  ester <SEP> dem <SEP> 7-.[4-,(1-Phenyl-2-thiiono-5@oxo-vrnidazolidin-4  yl)-;butyryl]-amino-cephal,.osponansäure <SEP> in <SEP> dien <SEP> 7 <SEP> Amino  cephalosporaasäune-äthyl- <SEP> resp. <SEP> -nrbutylester <SEP> überge  tDie <SEP> salis <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> venwendesen <SEP> Ester <SEP> können
<tb>  wie <SEP> folgt <SEP> hergestellt <SEP> weatden:
<tb>  ;15 <SEP> #g <SEP> Cephaloisp.omin <SEP> C <SEP> werden <SEP> in <SEP> 150 <SEP> .m1 <SEP> Wasser <SEP> und
<tb>  150m1 <SEP> Pyridin <SEP> ;

  gelöst <SEP> (pH <SEP> 7,5), <SEP> .stuf <SEP> 37  <SEP> iemwämmt <SEP> und
<tb>  mit <SEP> 11,9 <SEP> ml <SEP> 1-n. <SEP> Nattnomllauge <SEP> versetzt <SEP> (pH <SEP> 9,0). <SEP> Nach
<tb>  Zugabe <SEP> von <SEP> 7,5 <SEP> ml <SEP> Phenylisofihocyanat <SEP> hält <SEP> man <SEP> unter
<tb>  Rühren <SEP> die <SEP> Temperatur <SEP> (37 ) <SEP> und <SEP> das <SEP> ;pH <SEP> (9) <SEP> .durch <SEP> Zu  ;

  triopfen <SEP> von <SEP> 1-n. <SEP> Natronlauge <SEP> konstant. <SEP> In <SEP> den <SEP> ersten
<tb>  1-0 <SEP> Minuten <SEP> werden <SEP> 6'0 <SEP>  /o <SEP> sder <SEP> berechneten <SEP> Lauge <SEP> ver  braucht. <SEP> Mann <SEP> 70 <SEP> Minuton <SEP> beträgt <SEP> dier <SEP> Laugenverbrauch
<tb>  71, <SEP> 0/a <SEP> der <SEP> Theorie. <SEP> Man <SEP> verdünnt <SEP> mit <SEP> 400 <SEP> ml <SEP> Wassier
<tb>  und <SEP> schüttelt <SEP> 3mal. <SEP> mit <SEP> je <SEP> 1 <SEP> Liter <SEP> Benzol <SEP> und <SEP> 1 <SEP> mal <SEP> mit
<tb>  5'00 <SEP> rnl <SEP> Ätheraus. <SEP> Dann <SEP> stellt <SEP> .man <SEP> die <SEP> wässerige <SEP> Phase
<tb>  .mit <SEP> konz. <SEP> Salzsäure <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 1,7, <SEP> bringt <SEP> ;

  das <SEP> dabei <SEP> ausge  fallzm.e <SEP> Produkt <SEP> durch <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> 600 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> wie  der <SEP> in <SEP> Lösung <SEP> und <SEP> läse <SEP> 21/2 <SEP> Stundenbei <SEP> 22  <SEP> ,stehen. <SEP> Die
<tb>  im <SEP> Vakkuu@um,etwa-s <SEP> eingeengte <SEP> und <SEP> idann, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> wie  der <SEP> verdünnte <SEP> Lösugg <SEP> wird <SEP> erschöpfend <SEP> mit <SEP> Esisigester
<tb>  zusgezogen. <SEP> Die <SEP> mtit <SEP> gesättiigteir <SEP> $oichsaMösung <SEP> gewa  schenienr, <SEP> idann <SEP> übler <SEP> Natriumsulfat <SEP> geeotckneten <SEP> Auszüge
<tb>  geben <SEP> 17,07 <SEP> g <SEP> Eindampfrückstand.

   <SEP> Die <SEP> farblose, <SEP> amor  phe <SEP> 7-#[4-(1-Phenyl-2-thiono!-5-oxo4msdazohdin <SEP> 4-yl)  butyryl]-amino-cephalosporans,äure <SEP> ist <SEP> nach <SEP> Papierchro-  matogramm, <SEP> biotautographisah <SEP> ientwickel't <SEP> (Staph. <SEP> aumeus),
<tb>  einhielt <SEP> hch <SEP> und <SEP> hat <SEP> im. <SEP> System. <SEP> n-Butanol-Metham,ol  Wassier <SEP> (2:.1:2)i <SEP> einen <SEP> Rf <SEP> Wert <SEP> von <SEP> 0g68, <SEP> im <SEP> System
<tb>  n-Butantol-(gesiättigt <SEP> mit <SEP> Wasser)-Eisiesisig-i(98:2) <SEP> Rf <SEP> =
<tb>  0,4,1. <SEP> Hemmzonen <SEP> vom, <SEP> la/oigen <SEP> Lösungen <SEP> in <SEP> Aceton <SEP> ,auf
<tb>  6 <SEP> mm <SEP> Papierroadeuün: <SEP> Staph. <SEP> aurcus: <SEP> 24 <SEP> mm, <SEP> Bac. <SEP> sub  tilis: <SEP> <B>30</B> <SEP> mm, <SEP> Staph. <SEP> :auneus <SEP> (Pienicillin@mestistent):

   <SEP> 21 <SEP> mm.
<tb>  Durch <SEP> Behianndliung <SEP> mit <SEP> Diazamethan, <SEP> Diazotäthan <SEP> oder
<tb>  Diazobutan <SEP> analog <SEP> idem <SEP> im; <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> ibeschrleibenen <SEP> Ver  fahren <SEP> erhält <SEP> man <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> Alkylester.



  New process for the production of 7-aminocephalosporan compounds
EMI0001.0004
  
    The subject of <SEP> of the <SEP> finding <SEP> is <SEP> a <SEP>, new <SEP> procedure
<tb> for <SEP> preparation <SEP> of <SEP> 7 <SEP> amine;

  o @ ephadosporan connection
EMI0001.0005
  
EMI0001.0006
  
    woiriin <SEP> Z <SEP> one <SEP> amnnois.chutzgroupie <SEP> and <SEP> @COOR <SEP>, some <SEP> esterified <SEP> carbloxy group
<tb> with <SEP> ihalegeinizing
<tb> agents <SEP> treated, <SEP> the <SEP> formed, <SEP> imide halide <SEP> in <SEP>
<tb> iIimi @ noäther <SEP> transfers <SEP> and <SEP> i this <SEP> ver <SEP>, stiffened. <SEP> From <SEP> Odem <SEP> he halitenen <SEP> 7-Amino-icephailoisproiansäiwmester <SEP> can <SEP> .man
<tb> the
<tb> Carbiox <SEP> yllggtappie <SEP> release, <SEP> to <SEP> iie, <SEP> free
<tb> 7 <SEP> Amiino #, ceph, alo.sip, ora; näur <SEP> to <SEP> receive-.n.
<tb>



  A <SEP> free <SEP> Aiminoigrupipe <SEP> is <SEP> z. <SEP> B. <SEP> through <SEP> .lower
<tb> alkyl, <SEP> aryl <SEP> or <SEP> acylate, <SEP> preferably <SEP> i by <SEP> residues,
<tb> -the <SEP> reduce the <SEP> speediness <SEP> or the <SEP> amine group <SEP>, <SEP> protected. <SEP> aryl radicals <SEP> are <SEP> ib, ice cream;

  swesie <SEP> naphthyl- <SEP> or
<tb> Ph <SEP> mylreisite, <SEP> iie <SEP> unswbisititnxient <SEP> @odeir <SEP> by <SEP> Nitro'-, <SEP> Cyano-,
<tb> Sulphoxide groups, <SEP> haloigen atoms, <SEP> garbonamide-, <SEP> carbon nieideralkyl- <SEP> or <SEP> Garb, o-nie, deralikoxyguppen <SEP> -substituted <SEP> are, <SEP> like <SEP> der <SEP> 2,4, dinitnophenyl-, <SEP> dier <SEP> 2,4,6-tri nitroph, enyl-, <SEP> der <SEP> 2,4-dinitro @ 6-meithaxypihimyl -, <SEP> the <SEP> 4 Cyanop, henyl <SEP> or <SEP> the <SEP> 4-carbomethoxyphenyl radical.
<tb> Acyl radicals <SEP> are <SEP> in particular <SEP> lower alkanoyl radicals, <SEP> e.g. <SEP> B.

       
EMI0001.0007
  
EMI0001.0008
  
    gen. <SEP> Es <SEP> is <SEP> characterized by <SEP>;, <SEP> that <SEP> man <SEP> 7 <SEP> acyl amine-ocephal, o, sporic acid <SEP> der <SEP> formula
EMI0001.0009
  
    Ac; etyl "<SEP> propionyl, <SEP> butyryl, <SEP> also <SEP> aroyl residues, <SEP> like <SEP> Benz
<tb>, oyl, <SEP> and <SEP>, through <SEP> Nütro-, <SEP> Cyan <SEP> (o-, <SEP> sulfoxyl groups, <SEP> Hadio, genatcme, <SEP> Nieidieradikyl- < SEP>: or <SEP> lower alicoxy groups <SEP> sub,
<tb> s; titiated <SEP> bienzoyl; <SEP> continue <SEP> Aryl-nieideralkoylreisse, <SEP> vor
<tb> zu;, o "sweis, e <SEP> Phenylaceityl; <SEP> idar <SEP> Carb-oib @ onzoxy- <SEP> arid <SEP> tert.

    Biu @ tyloxycarbony @ ineist; <SEP>; the <SEP> Benzol- <SEP> and <SEP> Toiuo.isulfonyl rest. <SEP> The <SEP> esterified <SEP> carboxyl groups <SEP> derive <SEP> and <SEP> from <SEP> in particular <SEP> in front of <SEP> alkaline <SEP> slightly <SEP> hydriodisable <SEP> alcohol < SEP> o, len <SEP> .oider <SEP> Phenioli-.n, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> ewektronenainzi, eihegde <SEP> Suibsti, tuenten, <SEP> like <SEP>: the <SEP> Nätroigruppe, <SEP> idwe <SEP> Cyanoigrupp'e, <SEP> iie <SEP> Sulfoxylgnuppe <SEP> or <SEP> vexeistorte <SEP> Carbioxyltgruppen <SEP>; aufweäsen, diem, <SEP> alcoholren <SEP> or <SEP> phenols, <SEP> <B> like </B> <SEP> cyanomethyl alcohol
<tb> ioidex <SEP> .p @ Nitro: phenoil;

   <SEP> next <SEP> can <SEP> idies.- <SEP> Esbergru, ppen
<tb> <SEP> with <SEP> advantage <SEP> of <SEP> hydrogemolytic <SEP> ialbsp, alitbaren <SEP> A1ko ho'zn, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> gusts <SEP> izylajkohiol, <SEP>, abilesten.
<tb>



  The <SEP> response <SEP> can, <SEP> starting with <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> from <SEP> Cephalo sporin <SEP> C <SEP> and <SEP> phosphorus oxychloride, <SEP> as <SEP> followed by <SEP>
<tb> to wind:
EMI0002.0001
  
EMI0002.0002
  
    ; COOR <SEP> denotes <SEP> ieo <SEP> esterified <SEP> gamboxyl group @ e, <SEP> like
<tb>, without <SEP> mentioned, <SEP> ROH <SEP> a <SEP> alkanol, <SEP> in, sbesiondere <SEP> NM'er alkanol, <SEP> becomes <SEP> methanol, <SEP> ethanol , <SEP> propanol <SEP> Gd <SEP> r <SEP> benzyl; alcohol; <SEP> Z <SEP> is <SEP> a <SEP> amino acid group, <SEP> as <SEP> above <SEP> it mentions <SEP> If <SEP> Z <SEP> is a <SEP> Auylrest <SEP> , <SEP> will be <SEP> also <SEP>, at <SEP>, this one
<tb> Constant <SEP> a <SEP> Imidhal, ogenid <SEP> and <SEP> a <SEP> Iminaether <SEP> formed.
<tb>



  Hal, ogenizing <SEP> .Means <SEP> are <SEP> before <SEP> all <SEP> Haloigemde
<tb> of, <SEP> ano [qganssch; en <SEP> Sauemskoffsäuren., <SEP> like <SEP> the <SEP> Saurstoffsaäuren <SEP> of the <SEP> phosphorus, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Phosphorus oxychloride, <SEP> Phos phorpienta- <SEP> and <SEP> Phosphomtriahlorid.
<tb>



  , The <SEP> Umse <U> tam </U> g <SEP>, the <SEP> Cephalosp; oiine <SEP> with <SEP> the <SEP> denoted ..
<tb>, With <SEP> halogenating. <SEP> Pressing <SEP> causes <SEP> to be notified! E <SEP> in
<tb> Gagenwart <SEP> tertiary <SEP> amines, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> triethylamine, <SEP> pymvdin,
<tb> Dime, Ghylamilin, <SEP> completed.
<tb>



  The <SEP> Imiidhaloigen @ de <SEP> use <SEP> in <SEP> known <SEP> Wise <SEP>
<tb> Alcohols <SEP> converted to <SEP> the <SEP> Iminokhem <SEP>.
<tb>



  .The <SEP> hydrolysis <SEP>; dr <SEP> Imvin! Oiäther <SEP> to <SEP> 7, Amnn; o @ cepha loisp; oransäur5ester <SEP> becomes <SEP> in <SEP> known <SEP> way <SEP> with <SEP> acidic
<tb>. or <SEP> hasischen <SEP> means <SEP> -, dumcb; led. <SEP> As <SEP> acidic <SEP> agents
<tb> venwemdeit <SEP> man <SEP> preferably; e <SEP> mineral acids <SEP> c; the <SEP> strong
<tb> inorganic <SEP> acids, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> hydrochloric acid, <SEP> sulfur spaces, <SEP> phos
<tb> phosphoric acid, <SEP> barefluorohydric acid, <SEP> triüuenessi: g acid,
<tb> p-tolu, ol-sulfonic acid. <SEP> used on <SEP> basic <SEP> agents <SEP>
<tb> man <SEP> before <SEP> everything. <SEP> SaJze <SEP> of, <SEP> weak <SEP> acids <SEP> with <SEP> alkali or <SEP> alkali metal cases.
<tb>



  In <SEP> Aden, <SEP> naaMol; geuden <SEP> examples <SEP> isind <SEP> @dme <SEP> Tempera t; wwen <SEP> in. <SEP> Celsi: u @ graden <SEP> .aggq enter .
<tb>



  <I> Example <SEP> 1 </I>
<tb> 674 <SEP> mg <SEP> (1mMol) <SEP> crystallized <SEP> phenylacetylcephalo sphorin <SEP> C-dibenzyl ester <SEP> are <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> methylene chloride , <SEP> containing <SEP> 674 <SEP> mg <SEP> (6 <SEP> mmol) <SEP> pyridine, <SEP> contains <SEP> and
<tb> after <SEP> delayed <SEP> with <SEP> @ a green <SEP> solution <SEP> of <SEP> 3108 <SEP> .zig <SEP> (2 <SEP> mmol)
<tb> Phosphorus oxychloride <SEP> in <SEP> 1.5 <SEP> ml <SEP> methylemchloride <SEP> 16 <SEP> hours
EMI0002.0003
  
    Leave the <SEP> at <SEP> <B> 23 '</B> <SEP> <SEP>. <SEP> <SEP> is added to <SEP> with <SEP> 2 <SEP> ml
<tb> absolute <SEP> ethanol <SEP>, and. <SEP> leaves <SEP> for another <SEP> 6 <SEP> hours <SEP>.
<tb> Then <SEP> becomes <SEP> Idas <SEP> mixture <SEP>, 12ä.

   <SEP> 0, .1 <SEP> mm <SEP> mercury fringes
<tb> ei <SEP> igeidampft <SEP> and <SEP> in <SEP> 20 <SEP> mill <SEP> dioxane <SEP> with <SEP> 10 <SEP> m: 1 <SEP> 5o / oiger,
<tb> aqueous <SEP> phosphoric acid <SEP> 19 <SEP> hours <SEP> at <SEP> 20 <SEP> hydrolyte siieTit. <SEP> After <SEP> thinning <SEP> with <SEP> water <SEP>, <SEP> is that <SEP> dioxane <SEP> in the
<tb> Vacuum <SEP> removed, <SEP> the <SEP> aqueous <SEP> phase <SEP> with <SEP> solid <SEP> triangular phosphate <SEP> to <SEP> pH <SEP> 3.3 <SEP >, placed <SEP> and <SEP> three-way <SEP> groove
<tb> Chloroform-Ä, thr <SEP> (1:

  3) <SEP> extra suspended. <SEP> The <SEP> with <SEP> phosphate pn <SEP> fem <SEP> pH <SEP> 3.3 <SEP> washed <SEP> omgamlis! Ahen <SEP> phases <SEP> pulls
<tb> unan <SEP> three times. <SEP>. With <SEP> 3 <SEP> o / oigeg <SEP> Phoispihoirsiäume <SEP> add,
<tb> The <SEP> via <SEP> Natäumsu.Aat <SEP> getmackneiUe <SEP> and <SEP> idaanpfte <SEP> Chlomoform-Ather-Auszu; g <SEP>; gives <SEP> with <SEP> evaporation ften <SEP> 540 <SEP> mg <SEP> according to <SEP> thin-layer chromatogram <SEP> unit given <SEP> starting point. <SEP> The <SEP> thin sichromato gramrn <SEP> was <SEP> on <SEP> silica gel <SEP> in <SEP> Iden <SEP> Systemyen <SEP> I <SEP>. (N-butanol =
<tb> acetic acid <SEP> 10:, 1, <SEP> igesiät # gt <SEP> with <SEP> Wassier) <SEP> round <SEP> II <SEP> (Bünaol AcciOn <SEP> 6:

  4) <SEP> included, <SEP> cf. <SEP> Table <SEP> I. <SEP> The <SEP> what, sir! Ge
<tb> Extract <SEP> with <SEP>, pH <SEP> 3.3 <SEP>, <SEP> with <SEP> Micahumphosphate <SEP> becomes <SEP> pH
<tb> 8.5 <SEP> placed <SEP> and <SEP> extracted with <SEP> ethyl acetate <SEP>. <SEP> The <SEP> dried ones: <SEP>! And <SEP> -evaporated <SEP> ice cream jelly extracts <SEP>; tanning <SEP> 19.9 <SEP> mg
<tb> one <SEP> in <SEP> Dümschi, chtchromatoigramm <SEP> in <SEP> the <SEP> syst = en
<tb> I <SEP> round <SEP> II <SEP> with <SEP> Cephalosiporin <SEP> C @ dibemizylesüer <SEP> idexutisschen
<tb> substance.
<tb>



  The <SEP> phosphoric acid, <SEP> aqueous <SEP> extract <SEP> becomes <SEP>, with <SEP> Tri
<tb> kaliiump # hu # sphat <SEP>, set to <SEP> pH <SEP> 8.5 <SEP> <SEP> and <SEP> with <SEP> ethyl acetate
<tb> extrlahiimt. <SEP> The <SEP> @getnoicknete <SEP> and <SEP> evaporated <SEP> ionganische
<tb> Phase <SEP> gives <SEP> 47 <SEP> mg <SEP> residue, <SEP> Iden <SEP> im. <SEP> thin layer chro, maitoigram, <SEP> in <SEP> the <SEP> S, ysitemen <SEP> I <SEP> and <SEP> 1I <SEP> only <SEP> one <SEP> as
<tb> 7-Amüno, -, cephalo, sp;

  oranoic acid ibienzyl ester <SEP> identified
<tb> Heck <SEP> has. <SEP> The <SEP> IR.-Absiomptionsspiektmum <SEP> in <SEP> Meth ylenahlioiri! D <SEP> shows <SEP> u. <SEP> .a. <SEP> Bonds <SEP> at <SEP> <B> 2.83 </B> <SEP> mg <SEP> (NH2 Grapp, e), <SEP> 5.62 <SEP> mu <SEP> 0- Lactam) <SEP> and <SEP> 5.77 <SEP> mu <SEP> (ester) <SEP> in
<tb> Present <SEP> to the <SEP> exit sea <SEP> but <SEP> knows <SEP> bands
<tb> bieii <SEP> 2.98, <SEP> 5.95 <SEP> and <SEP> 6.70 <SEP> mu.

         
EMI0003.0001
  
    <I> Table <SEP> 1 </I>
<tb> <I> <U> Thin-layer chromatograms <SEP> on <SEP> silica gel </U> </I>
<tb> ö
<tb> Ü <SEP> Ü <SEP> @s
<tb> <B> Ü <SEP> # 0 <SEP> y </B> <SEP> <I> ¯ <SEP> <B> n @ <SEP> in. </B> </I>
<tb> <B> <I> c <SEP> v, <SEP> p, <SEP> v, <SEP> U </I> <SEP> Z $ </B>
<tb> <B> cä <SEP> p <SEP> ..4 <SEP> C <SEP> @C. <SEP> c <SEP> N </B>
<tb> a
<tb> <B> p; </B> <SEP> äv <SEP> '<SEP> U <B> .C </B>
<tb> r20 <SEP> U <SEP> <B> 'b </B> <SEP> l @ <SEP> rAn'.n
<tb> system:
<tb> n-butanol- <SEP> R, <SEP> = <SEP> 0.76 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.52 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.57
<tb> Acetic acid <SEP> 10 <SEP>: <SEP> 1
<tb> saturated <SEP> with
<tb> water
<tb> system:
<tb> Benzene- <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.58 <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.16 <SEP> R, <SEP> = <SEP> 0.55
<tb> Acetone <SEP> 6 <SEP>:

   <SEP> 4
<tb> indicator:
<tb> Ninhydrin-Collidin <SEP> flesh-colored <SEP> red-violet <SEP> gray-yellow
<tb> indicator:
<tb> Iodine starch <SEP> positive <SEP> positive <SEP> positive
EMI0003.0002
  
    , The <SEP> iodine starch reagent <SEP> wind <SEP>, me <SEP> R. <SEP> Thomas, <SEP> Nature <SEP> <I> 191, </I> <SEP> 116.1 <SEP > (1961) <SEP> produced.
<tb>



  The <SEP> 7 <SEP> Aminon, aephalosp @ oransäunebenzyleseew <SEP> becomes
<tb> by <SEP> Hydmiemumg <SEP> in <SEP> Eisiesswg <SEP> and <SEP> in <SEP> presence <SEP> of
<tb> Pallaium carbon <SEP> (10 <SEP>%) <SEP> in <SEP> the <SEP> 7-Amino-ioephaliosporan sanune <SEP> transferred.
<tb>



  <I> Example <SEP> 2 </I>
<tb> 200 <SEP> <B> Mg </B> <SEP> (0.3 <SEP> mmol) <SEP> crackling <SEP> N-phenylaoetyl cephalosp; orin <SEP> C-, dibenzyl ester <SEP> turn <SEP> in <SEP> 13 <SEP> ml <SEP> methylene chloride <SEP>: with <SEP> 22 <SEP> 4 <SEP> days <SEP> with <SEP> 100 <SEP> mig <SEP> (0.65 <SEP> .mMol) <SEP> Phos ph <SEP> oroxychloride <SEP> and <SEP> 158 <SEP> mg <SEP> (2 <SEP> mMo1) <SEP> Pynidine <SEP> under
<tb> moisture drainage <SEP> and
<tb> react <SEP> calmly. <SEP> <SEP> is added to <SEP> with <SEP> 1 <SEP> ml <SEP>: abs. <SEP> Al: kiohol <SEP> .and
<tb> leaves <SEP> for another <SEP> 7 <SEP> hours <SEP>. <SEP> As <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> through guided <SEP> processing <SEP>. Gives <SEP> 155 <SEP> mg <SEP> starting material,
<tb> 9.5 <SEP> mg <SEP> Cehphalonspo, nin <SEP> C-idibenzyd @ ester <SEP> and, <SEP> 31;

  0 <SEP> mg
<tb> pure <SEP> 7-amino-cephaloisp @ omansiäuncibenzylester.
<tb>



  In <SEP> the same <SEP> way, <SEP> wemdcn <SEP>! The <SEP> dimethyl, <SEP> diethyl and <SEP> di-n-ibutyl ester <SEP> from <SEP> N-phenylacetyhcephailiasp @ orin
<tb> C <SEP> in <SEP> the <SEP> en <SEP> corresponding <SEP> 7-amino, - (aepha # 1, asporanic acid es: te: r <SEP> carried out. <SEP> This <SEP > <SEP> have the following <SEP> Rf <SEP> values <SEP> im
<tb> paper chromatogram, <SEP> system <SEP> I <SEP> (n-butaniol-acetic acid
<tb> 10: 1, <SEP> ge; sätti; gt <SEP> with <SEP> Wasisex): <SEP> methyl ester <SEP>: <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0, 13;
<tb> Ethyl ester <SEP>: <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0.15; <SEP> n <SEP> Butyleser <SEP>:

   <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0, .16;
<tb> yellow-brown <SEP> coloring <SEP> with <SEP> niaahydrin-collidine <SEP> or <SEP> bio autagraphi, scher <SEP> proof <SEP> with <SEP> staph. <SEP> out of <SEP> after <SEP> spraying <SEP> with <SEP> 1-.m. <SEP> pyridine <SEP> in <SEP> acetone <SEP> water <SEP> (1: 1) <SEP> and
<tb> l% i; ge, m <SEP> Phenyaace @ tylchlorid <SEP> in <SEP> Aoeton. <SEP> The <SEP> UV spectrum <SEP> shows <SEP> a <SEP> maximum <SEP> at <SEP> 263 <SEP> m, u. <SEP> (E <SEP> = <SEP> 8000).
<tb>



  The <SEP> ass <SEP> starting materials <SEP> used are <SEP> Dieter <SEP>
<tb> by <SEP> changing <SEP> of <SEP> in <SEP> methanol <SEP> dissolved <SEP> N <SEP> Ph # c # n.yl: ace, tyl <SEP>, cephialoispioinin <SEP> C <SEP> with a <SEP> 5% <SEP> essential <SEP> diazomethane <SEP>, <SEP> diazaethane <SEP> or <SEP> diazobutane solution <SEP>. <SEP> The <SEP> Rf <SEP> values <SEP> of the <SEP> N-, phenyllacetyl-ceph <SEP> alospomin
<tb> C-id # i, e, ster <SEP> ün <SEP> paper chronograph <SEP> in the <SEP> system <SEP> I <SEP> (n-B.ut
<tb> anol <SEP> acetic acid <SEP> (10: 1), <SEP> .saturated <SEP> with <SEP> water) <SEP>: or. <SEP>, system. <SEP> III <SEP> (n-butanal, <SEP> saturated <SEP> with <SEP> water <SEP> + <SEP> 1 <SEP>% <SEP> glacial vinegar) <SEP> isind: <SEP> Dim .thylleiter: <SEP> Rf <SEP> III <SEP> = <SEP> 0.76;

   <SEP> diethyl ester:
<tb> Rf <SEP> 'I <SEP> = <SEP> 0.85; <SEP> Dibuty1i-sroer: <SEP> Rf <SEP> III <SEP> = e0,87 <SEP> (bieautlogra
<tb>, phischer <SEP> proof <SEP> mvt <SEP> staph. <SEP> aureus) ,.
<tb>



  <I> Example <SEP> 3 </I>
<tb> 406 <SEP> mg <SEP> (0.59 <SEP> mmol) <SEP> crystalline <SEP> N-Caribobenzoxy cephalo: sparin <SEP> C-dbenzyl ester <SEP> become <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> meth.
EMI0003.0003
  
    yliene chloride <SEP> together <SEP> with <SEP> 316 <SEP> mg <SEP> (4; 0 <SEP> mMal) <SEP> pyridine
<tb> and <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> (1.3 <SEP> mMal) <SEP> Phespho.roxyzhlorid <SEP> 88 <SEP> hours
<tb>, for <SEP> <B> 2511 </B> <SEP> under <SEP> Humidity <SEP> and <SEP> light exclusion <SEP> are listed
<tb> relaxed. <SEP> Then <SEP> <SEP>, <SEP> with <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> absolute <SEP> alcohol, <SEP> leaves <SEP> for longer <SEP> 8 <SEP> hours <SEP> stand, <SEP> gives <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> pyridine <SEP> there to <SEP> and <SEP> <SEP> evaporates in the <SEP> vacuum <SEP>.

   <SEP> <SEP> is used for <SEP> hydrolysis <SEP>
<tb> Residue <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Dmoxan <SEP> and <SEP> 10 <SEP> rni <SEP> 2 percent. <SEP> more watery
<tb> Pho, sph <SEP> omic acid absorbed <SEP> and <SEP> 15 <SEP> hours <SEP> at <SEP> 22
<tb>, let stand <SEP>. <SEP> processing <SEP> like <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> gives
<tb> 65 <SEP> mg <SEP> (0.179 <SEP> m <SEP> iMol) <SEP> pure <SEP> 7-amino-cephalosporan
<tb> acid dibenzydester.
<tb>



  , The <SEP> .as <SEP> starting material <SEP> <SEP> N-Carbobemz oxy <SEP> cephalosp, osin <SEP> C-idwbenzylle "ster <SEP> becomes <SEP> like <SEP> follows <SEP > he hold:
<tb> 4.73 <SEP> g <SEP> (10m <SEP> Mol) <SEP> Cephalosporin <SEP> C sodium salt <SEP> whoever, the <SEP> m <SEP> 200 <SEP> ni.l <SEP> 100 / aiger <SEP> aqueous <SEP> sodium bicarbonate solution <SEP> dissolved, <SEP> with <SEP> 130 <SEP> ml <SEP> acetone <SEP> and <SEP> with <SEP> 0 <SEP > with <SEP> one
<tb> Solution <SEP> of <SEP> 2.30 <SEP> g <SEP> (13.5 <SEP> mmol) <SEP> chloroformic acid benzyl ester <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> Acetone <SEP> slowly added <SEP>. <SEP> You <SEP> stir
<tb> another <SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> with <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> with <SEP> 22 <SEP> and <SEP> steams
<tb> then <SEP>, the <SEP> acetone <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP>.

   <SEP> The <SEP> aqueous <SEP> phase
<tb> wind <SEP> first <SEP> washed with <SEP> ethyl acetate <SEP>, <SEP> then <SEP> at <SEP> pH <SEP> 2.0
<tb> under <SEP> Ausisalzen <SEP> (Natr @ umclüorvd) <SEP> with <SEP> Essmgeszroer <SEP> separately. <SEP> The <SEP> gives <SEP> extract <SEP> dried over <SEP> sodium sulfate <SEP>
<tb> during <SEP> evaporation <SEP> 4,437 <SEP> g <SEP> N-carbobenzoxycephalo sporin <SEP> C. <SEP> thin layer chromatogram <SEP> on <SEP> silica gel <SEP> im
<tb> System <SEP> I: <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.30.
<tb>



  4.42 <SEP> g <SEP> (8th, 05 <SEP> mmol) <SEP> N-carbobenzoxy- @ cephalosp, orin
<tb> C <SEP> <SEP> are dissolved in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> dioxane <SEP>, <SEP> with <SEP> 110 <SEP> ml
<tb> of a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 19.8 <SEP> mmol <SEP> phenyldiazomethane <SEP> in
<tb> D.ioxane <SEP> offset <SEP> and <SEP> 11/2 <SEP> Suden <SEP> with <SEP> 22 <SEP> react <SEP> ger
<tb> let. <SEP> Then <SEP> <SEP> one <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP> to <SEP> dryness
<tb> and <SEP> drive <SEP> the <SEP> residue <SEP> with <SEP> Pe @ tr, läth.er-, Äth.er <SEP> (1: 1).
<tb> The <SEP> insoluble <SEP> becomes <SEP> in <SEP> chloroform <SEP>: ether <SEP> (1:

  3) <SEP> recorded <SEP> and <SEP> with <SEP> 2n. <SEP> sodium bicarbonate <SEP> gene <SEP> screen.
<tb> Man <SEP> dries <SEP> the <SEP> organic <SEP> phase <SEP> over <SEP> sodium sulfate,
<tb> steams <SEP> in <SEP> (4.96 <SEP> g) <SEP> and <SEP> crystallizes <SEP> from <SEP> acetone-ether.
<tb> <SEP> is obtained <SEP> so <SEP> crystalline <SEP> N-carbobenzoxy-cephalo sporin <SEP> C-dibenzyl ester, <SEP> F.133-135.
<tb>



  <I> Example <SEP> 4 </I>
<tb> 216 <SEP> .mg <SEP> (0, .296 <SEP> rnMol) <SEP> kristafner <SEP> N-2,4 <SEP> Dinitro phenyl "cephaliospomin <SEP> C-idiben: zylester < SEP> turn <SEP> into <SEP> 11 <SEP> mA
<tb> Methylenchhliorvd <SEP> together <SEP> with <SEP> 158 <SEP> mg <SEP> (2.0 <SEP> mmol) <SEP> pyrididine <SEP> and <SEP> 100 <SEP> mg < SEP> (0.65 <SEP> mmol) <SEP> phosphorus oxychloride <SEP> 8
<tb> Days <SEP> at <SEP> <B> 23 '</B> <SEP> under <SEP> moisture <SEP> and <SEP> exclusion of light
<tb> -stead <SEP>. <SEP> After <SEP> addition <SEP> of <SEP> 2 <SEP> ml <SEP>:

  absolute <SEP> alkor
<tb> get <SEP> leave <SEP>, <SEP> stand for another <SEP> 8 <SEP> hours <SEP>, <SEP> moves <SEP> with <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Pyrid <SEP> in <SEP> and <SEP> evaporates <SEP> in <SEP> vacuum <SEP> to <SEP> dryness. <SEP> The
<tb> Backlog <SEP> wind <SEP> 16 <SEP> hours <SEP> with <SEP> 22 <SEP> with <SEP> one. <SEP> mixture
<tb> of <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> dioxane <SEP> and <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> 30 / aiger, <SEP> aqueous <SEP> phosphoric acid <SEP> hydrolyzed. <SEP> For <SEP> Bvispiaal <SEP> 1 <SEP>, analogue <SEP> processing <SEP> gives <SEP> 62 <SEP> mg <SEP> (0.17.1 <SEP> mmol <SEP> = < SEP> 58 <SEP> 0/0 <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> pure
<tb> 7 <SEP> Amino-ceph, alosporans:, ur @ e-.benzyl .. st: ar.
<tb>



  The <SEP> used as <SEP> Ausgalgsmatemiail <SEP> <SEP> N-2,4-Di nitnoph <SEP> enyJ <SEP> cephalosporin <SEP> Cldibmzylesbem <SEP> can <SEP> like <SEP> Bellows
<tb> produced <SEP> are:
<tb> 11.63g <SEP> N-2,4-iDinitmophenyl <SEP> icephalasporin <SEP> C <SEP> are the <SEP> dissolved in <SEP> 125 <SEP> ml <SEP> dioxane <SEP>, s @ t <SEP> and <SEP> at <SEP> 22 <SEP> under <SEP> stir
<tb> during <SEP> 25 <SEP> minutes <SEP> with <SEP> 250 <SEP> ml <SEP> fine <SEP> 20 / aigen <SEP> solution
<tb> in front <SEP> Phenyldiiazomahian <SEP>:

  in <SEP> ether <SEP> versieM. <SEP> Nasch <SEP> finish>
<tb> after <SEP> addition <SEP> leave <SEP>, <SEP> <SEP> 20 <SEP> minutes <SEP> <SEP> and <SEP> narrowed
<tb>. then <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP> introducing <SEP>. <SEP> The <SEP> in <SEP> chloroform
<tb> recorded <SEP> residue <SEP> becomes <SEP> then <SEP> each <SEP> three times <SEP> with
<tb> 2., n. <SEP> hydrochloric acid, <SEP> 1-, n. <SEP> sodium bicarbonate: and <SEP> water <SEP> wash. <SEP> drying <SEP> the <SEP> organic <SEP> phase <SEP> and <SEP> steaming <SEP> deliver <SEP> 15.54g <SEP> raw product. <SEP> By <SEP> trituration
EMI0004.0001
  
    with <SEP> ether <SEP> ien4femt <SEP> man <SEP> the <SEP> <SEP> in <SEP> Afihex <SEP> soluble <SEP> parts
<tb> (2.42 <SEP>, g) ,. <SEP> The <SEP> in <SEP> ether <SEP> not <SEP> soluble <SEP> components <SEP> (12.84 <SEP> g)
<tb>;

  give. <SEP> jaus <SEP> acetone @ ether <SEP> 9.98 <SEP> g <SEP> krism <SEP> #allinen <SEP> N <SEP> 2,4-di nitrophenyl @ aephaliosip @ omin. <SEP> C-cdnb; enzylwter, <SEP> ider <SEP> nasch <SEP> Um krisita.llius, ation <SEP> at <SEP> 1.09-1i11 <SEP> isehmilzt; <SEP>, [ä] 25D <SEP> = <SEP> +31.5
<tb> 1 <SEP> <SEP>. (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> in. <SEP> Chtorofomm).
<tb>



  In <SEP>; same <SEP> way <SEP> turn <SEP> ider <SEP> dianebhyl-, <SEP> diethyl and <SEP> di-n-butyl ester <SEP> from <SEP> N <SEP> 2, 4-Dinitrophenyl-cephalo sporin <SEP> C <SEP> in <SEP> the <SEP> 7-amino-cephalosporanic acid-methyl-,
<tb> -aäthyl <SEP> b # betw. <SEP> -n7 "butyleMex <SEP> transferred.
<tb>



  iDiie <SEP>: as
<tb> used <SEP> Diesroer <SEP> can
<tb> through <SEP> U <SEP> mw @ etaumg <SEP> eÄner <SEP> methanofschen <SEP> solution <SEP> from
<tb> N <SEP> 2,4-Dinitmophenyl-, eephaaosp: orin <SEP> C <SEP> with <SEP> cenner <SEP> 5o / oilgen
<tb> essential <SEP> solution <SEP> of <SEP> diazomethane, <SEP> diiamoethane <SEP> or
<tb> Di; azobuton <SEP> are produced <SEP>.
<tb>



  The <SEP> Rf values <SEP> of the <SEP> N-2,4-dinitrophenyl-cephalo sporin <SEP> C-diester <SEP> in the <SEP> paper chromatogram <SEP> in <SEP> the <SEP> system men <SEP> I <SEP> or <SEP> III <SEP>, are: <SEP> dimethyl ester: <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0.73; <SEP> Rf <SEP> III
<tb> = <SEP> <B> 0.76; </B> <SEP> Diethyl ester: <SEP> Rf <SEP> I <SEP> = <SEP> 0.78; <SEP> Dilbutylesiter: <SEP> Rf <SEP> i
<tb> = <SEP> 0.82; <SEP> Rf <SEP> IH <SEP> = <SEP> 0., 85. <SEP> F. <SEP> 1.031i04.
<tb>



  <I> Example <SEP> 5 </I>
<tb> .216 <SEP> .mg <SEP> (0.296 <SEP> mmol) <SEP> crystal mex <SEP> N <SEP> 2,4-dinitro phenyl <SEP> @czphaliwporin <SEP> C-idibenzyl ester <SEP > turn <SEP> in <SEP> 11 <SEP> ml
<tb> Meithydimchloräd <SEP> together <SEP> with <SEP> 158 <SEP> mg <SEP> (2.0 <SEP> mmol) <SEP> Pyridin <SEP> and <SEP> 100 <SEP> mg < SEP> <B> (0 "65 </B> <SEP> mmol) <SEP> Phoisphoraxychloride <SEP> 8
<tb> days <SEP> at <SEP> 20 <SEP> under <SEP> Feuahtigkembsaussichämis <SEP> in the <SEP> in the dark
<tb> sting. <SEP> abandoned. <SEP> You <SEP> add <SEP> <B> with 1 </B> <SEP> 2 <SEP> ml.aibisoliubem <SEP> alcohol, <SEP> leave <SEP> more <SEP> 8 <SEP> Hours <SEP>; s, tehen <SEP> and <SEP> gives <SEP>, then <SEP>:

  one
<tb> Mixture <SEP> of. <SEP> 26 <SEP> ml <SEP> dioxane <SEP> and <SEP> 13 <SEP> ml <SEP> 5o / older <SEP> phosphome supplemented <SEP>. <SEP> The <SEP> in the <SEP> Valmum <SEP> Ibis <SEP> for the <SEP> single phase <SEP> from
<tb> Mebhyleuuchlonüd <SEP> released <SEP> solution <SEP> wind <SEP> for <SEP> hydrolysis <SEP> 16
<tb> hours <SEP> at <SEP> 22 <SEP>, <SEP>. are left out. <SEP> You <SEP> dilute <SEP> with
<tb> water, <SEP> frees <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP> from the <SEP> organic <SEP> solvent, <SEP> sets <SEP>, to <SEP> piH <SEP> 3,3 <SEP> and <SEP> ieextmahiert <SEP> with <SEP> Bienzol-Essig estem <SEP> (2:, 1). <SEP> This <SEP> organic <SEP> phase <SEP> becomes <SEP> with <SEP> 3o / olger
<tb> aqueous <SEP> phosphoric acid <SEP>:

  Extract <SEP> and <SEP> the <SEP> phosphoric acid solution <SEP> according to <SEP> <U> Eim </U> change <SEP> the <SEP> pH <SEP> to <SEP> 8.5 <SEP > with <SEP> ethyl acetate <SEP> iextrahiamt. <SEP> .Dar <SEP> approved via <SEP> sodium sulfate <SEP>; ete <SEP> and
<tb>. evaporated <SEP> ethyl acetate extraLt <SEP> contains <SEP> 53 <SEP> mg <SEP>. (= <SEP> 49 <SEP> 0/0
<tb> d. <SEP> Th.) <SEP> .new <SEP> 7-, Amvinio: -aepiha7lascp: oransi @ e ^ bienzylieistex.
<tb> <I> Example <SEP> 6 </I>
<tb> takes <SEP> minn <SEP> 2 <SEP> nü <SEP> methanol <SEP> ietavt <SEP> 2 <SEP> nü <SEP> ethanol <SEP> for
<tb> the <SEP> in the rest of the <SEP>. <SEP> @ same as <SEP> as <SEP> in:

   <SEP> Example <SEP> 5 <SEP> i performed
<tb> reaction, <SEP> and <SEP> Aufhemeugg, <SEP> sio <SEP> ierhäh <SEP> man <SEP> 59 <SEP> mg <SEP> (_
<tb> 55 <SEP>% <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7 <SEP> Amdnio-ceph <SEP> aloispioranic acid-b, enzyl ester.
<tb> <I> Example <SEP> 7 </I>
<tb> 203 <SEP> mg <SEP> (0.296 <SEP> mmol) <SEP> N <SEP> iPhthaloyl <SEP> iaephalioispomin
<tb> C, dibenzyliester <SEP> wer = the <SEP> in the <SEP> Moth # enahlioaid <SEP> with <SEP> pyridine
<tb> and <SEP> Phosp.oroxychloräid as <SEP> in <SEP> example <SEP> 5 <SEP> react <SEP> left <SEP> and <SEP> as <SEP> there <SEP> hydmolyzed <SEP> and <SEP> iaufgeamb # züet. <SEP> Man,
<tb> receives <SEP> 48 <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 45 <SEP>% <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> pure <SEP> 7 <SEP> Amino-cephalo sporic acid methyl ester.
<tb>



  <SEP> <SEP> used as <SEP> starting material <SEP> <SEP> N-phthalloyl cephaloispioxin <SEP> C4dib: enzylestem <SEP> can <SEP> as <SEP> follows <SEP>
<tb> turn:
<tb> 473 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mmol) <SEP> Cephalioisp! orin <SEP> C <SEP> are = en <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> .a <SEP> 10o / agen, <SEP> wäsisrülgen <SEP> Dikahumhydrogenphoisphatlösugg <SEP>, recorded <SEP> and <SEP> Idas <SEP> p1 <SEP>, of the <SEP> Giemnsiches <SEP> With
<tb> Trikallumphasphat <SEP>. set to <SEP> 9 <SEP>. <SEP> Main:

   <SEP>, give <SEP> 4 <SEP> ml <SEP> acetone,
<tb>, then <SEP> and <SEP> stirring <SEP> 6 <SEP> ml <SEP> acetone, <SEP>, enbhalbmd <SEP> 285 <SEP> appendix <SEP> (1.3
<tb> mmol) <SEP> N-Carbiäthoacy-phthgim @ d, <SEP> zu. <SEP> and <SEP> stirs <SEP> 1 <SEP> hour
<tb> at <SEP> 22, <SEP> where <SEP> the <SEP> pH <SEP> by <SEP> addition <SEP> of <SEP> further <SEP> tri potassium phosphate <SEP> constant <SEP>; held <SEP>. <SEP> Ms, close, end
<tb> dilutes <SEP> Iman <SEP> with <SEP> water, <SEP> sets up <SEP> with <SEP> Phoisphomic Acid <SEP>
EMI0004.0002
  
    pH <SEP> 7, <SEP> <SEP> removes the <SEP> acetone <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP> and <SEP> washes <SEP> the
<tb> wäsisri;

  ge <SEP> solution <SEP> 3 times. <SEP> with <SEP> Fisisigester <SEP>. <SEP> .So then, put
<tb> man <SEP> the <SEP> aqueous <SEP> phase <SEP> with <SEP> phosphoric acid <SEP> to <SEP> pH <SEP> 2 <SEP> and
<tb>, extract <SEP> the <SEP> product <SEP> with <SEP> Esswgesrooor. <SEP> which <SEP> contains <SEP> dried over <SEP> sodium sulfate <SEP> and <SEP> evaporated <SEP> extract <SEP>
<tb> <B><I>505</I> </B> <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 93 <SEP>% <SEP> <B> (</B> d. <SEP > Th.) <SEP> N-Phbh, al! Ovvllaephaloisp, orin <SEP> C.
<tb>



  According to <SEP> Dünms; chichtchmomatoigramm <SEP> ian <SEP> Silmcagel <SEP> im
<tb> System <SEP> I <SEP> is <SEP>, the <SEP> product <SEP>, uniform; <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.21 <SEP> (colored <SEP> spot <SEP> on <SEP> violet <SEP> flat green <SEP> after <SEP> Biesprn
<tb> with <SEP> joid starch reagent; <SEP> Execution: <SEP> R. <SEP> Thomas, <SEP> Na t> ure <SEP> <I> 191, </I> <SEP> <B> 1161 </B> <SEP> 1 < SEP> [1961]).
<tb>



  5 <SEP> g <SEP> (9.16 <SEP> mmol) <SEP> N @ Phbhalioyl-cephalospiorin <SEP> C <SEP> are the <SEP> in <SEP> 1.00 <SEP> ml <SEP > Dioxane <SEP> dissolved, <SEP> under <SEP> stirring <SEP> anilt <SEP> 160 <SEP> anli
<tb> fine <SEP> essential <SEP> solution <SEP> in front <SEP> 22 <SEP> mmol! <SEP> Phenyldiazo methane <SEP> offset <SEP> and <SEP> 1/2 <SEP> hour <SEP> meagain, left. <SEP> After
<tb> Zggabc <SEP> from <SEP> 2 <SEP> .m7. <SEP> Eisiesisig <SEP> idampf <SEP> man <SEP> do <SEP> vacuum <SEP> .on,
<tb> takes <SEP> in <SEP> chloroform <SEP> ether <SEP> (1: 3) <SEP>, on <SEP> and <SEP> washes <SEP> one after the other <SEP> with <SEP> 5o / oiger <SEP> aqueous <SEP> phosphoric acid, <SEP> 1.0o / o% ger
<tb> wä; sisn;

  ger <SEP> dipotassium phosphate solution <SEP> ug <SEP> fully saturated, <SEP> aqueous <SEP> coal salt solution <SEP> g. <SEP> Ne <SEP> bad <SEP> Magniesium Salfate <SEP> dried <SEP> organic <SEP> phase <SEP> gives <SEP> 8.52g <SEP> evaporation residue,
<tb> ider <SEP> #zuiexist <SEP> with <SEP> Petroläbher, <SEP> then <SEP> with <SEP> ether <SEP> digerlext <SEP> wind.
<tb> The <SEP> in <SEP> IDs <SEP> both <SEP> solutions <SEP> insoluble <SEP> residue
<tb> (5.06 <SEP>, g) <SEP>, contains <SEP> N-Phthaloyhcephialioisp, orin <SEP> C-.dmbemzyl oseer. <SEP> The <SEP> product <SEP>. Is <SEP> nasch <SEP> Dünnschvchüchsamatoigramm
<tb> to <SEP> 'silica gel <SEP> (system <SEP> II:

   <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.74) <SEP>: eüuheiihlieh <SEP> and <SEP> absor blemt <SEP> in <SEP> UV Absioalptions, spceikbrum <SEP> with <SEP> 264 < SEP> m @ c <SEP> (a <SEP> =
<tb> 820i0).
<tb>



  <I> Example <SEP> 8 </I>
<tb>, 660 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMo1) <SEP> NB, enzoyl-iaeph <SEP> aliasploatin <SEP> C-cdi benzyl ester <SEP> become <SEP> in <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Memhyliench; omüd <SEP> together
<tb> with <SEP> 593 <SEP> mg <SEP> (7.5 <SEP> mmol) <SEP> Py4din and <SEP> 368 <SEP> mg <SEP> (2.4 <SEP> mmol)
<tb> PhoisphoroxychloAd <SEP> 7 <SEP> Talge <SEP> offers <SEP> <B> 25 '</B> <SEP> under <SEP> light <SEP> and'
<tb> Feuahhilgkeidttsiaus, s; chlusis <SEP> stand <SEP> left. <SEP> Then <SEP> offset
<tb> man <SEP> with <SEP> 7 <SEP> ml <SEP>;

  Section,. <SEP> Ethanol, <SEP>, leaves <SEP> for another <SEP> 8 <SEP> hours <SEP>, <SEP>. Gives <SEP> 3 <SEP> ml <SEP> Pyddin <SEP> @daza <SEP> and <SEP> evaporate <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP>.
<tb> To <SEP> Hydmolys! e <SEP> wind <SEP> ider <SEP> residue <SEP> = in <SEP> 70 <SEP> ml <SEP> dioxane
<tb> and <SEP> 35 <SEP> m1 <SEP> 3o / oüg <SEP> er <SEP> aqueous <SEP> Phoisphomsiäme <SEP> .recorded <SEP> and <SEP> 15 <SEP> hours <SEP > offer <SEP> 22 '<SEP> stand <SEP>. left. <SEP> working on <SEP>
<tb> tune <SEP> like, <SEP> in <SEP> example <SEP> 1 <SEP> gives <SEP> 114 <SEP> Trig <SEP> (= <SEP> 32 <SEP> / a <SEP> <B> (</B> d. <SEP> Th.) <SEP> pure. <SEP> 7-Amino-cephaloispomansiäune-b @ enzylleister.
<tb>



  The <SEP> used as <SEP> starting material <SEP> <SEP> N-Benzoyl-cepha losporin <SEP> C-dibenzyl ester <SEP> can be produced <SEP> as <SEP> follows <SEP> <SEP>:
<tb> A <SEP> solution <SEP> of <SEP> 5 <SEP> .g <SEP> (1i0.5 <SEP> mmol) <SEP> Cephallosponn <SEP> C sodium salt <SEP> in <SEP> 150 <SEP> ml <SEP> 10o / oiger <SEP> aqueous <SEP> dipotassium hydro =
<tb> gene phosphate solution <SEP> becomes <SEP> with <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> acetone <SEP> and <SEP> with
<tb> 0--5 <SEP> slowly <SEP> tunt <SEP>, a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 2.1 <SEP>, g <SEP> (15 <SEP> mMoil)
<tb> Biencylichloride <SEP> in <SEP> 21 <SEP> iml <SEP> Acaton;

   <SEP> discontinued. <SEP> You leave <SEP>
<tb> 1/2 <SEP> hour <SEP>, offers <SEP> 0-5 <SEP> <SEP>, as well as <SEP> 1/2 <SEP> hour <SEP> with <SEP> 22 <SEP> (Wasse @ baid)
<tb> and <SEP> -emltfieirnt <SEP> then <SEP> Idas <SEP> acetone <SEP> in <SEP> vacuum. <SEP> The <SEP> watery
<tb> Phase <SEP> wind <SEP> garbage <SEP> Esisigeister <SEP>, washed, <SEP> at <SEP> pH <SEP> 3.3 <SEP> with
<tb> Bienzol <SEP> washed <SEP> and <SEP> finally <SEP> offers <SEP> piH <SEP> 2.0 <SEP> with <SEP> ethyl acetate <SEP>:

  extracted. <SEP> The <SEP> Extakt <SEP> transmits <SEP> during <SEP> drying <SEP>
<tb> sodium sulphate <SEP> and <SEP> Ein = steam <SEP> 4.24 <SEP> g <SEP> (= <SEP> 78 <SEP>% <SEP> id. <SEP> Th.)
<tb> N <SEP> Bienzoyl <SEP> aephalospioinin <SEP> C, <SEP> Idas <SEP>, from <SEP> Esisigester <SEP> in <SEP> Na, deln <SEP> caesitized, <SEP> F. <SEP> 113-41i17.
<tb>



  For <SEP> esterification <SEP> use <SEP> 3.5 <SEP>; g <SEP> (6.7 <SEP> mmol) <SEP> N <SEP> Biemz ioyl-, cephalaspioir'n <SEP> C <SEP> in <SEP> 150 <SEP> ml: <SEP> dioxane <SEP>, dissolved <SEP> and <SEP> wäb. rend <SEP> 45 <SEP> minutes <SEP> with <SEP> a <SEP> solution <SEP> of <SEP> 13.5 <SEP> mmol
<tb> Phenylidmazomethane <SEP> in <SEP> 9.0 <SEP> ml <SEP> ether <SEP> let react <SEP>.
<tb> May. <SEP> idampft <SEP> lein, <SEP> nimrnt <SEP> in <SEP> Chlo, noform <SEP> ether <SEP> (1:

  3) <SEP> on
<tb> and <SEP> washes <SEP> one after the other <SEP> -with <SEP> 10o / oiger <SEP> aqueous <SEP> phosphoric acid, <SEP> 10o / oiger <SEP> aqueous <SEP> dipotassium hydrogenphosphoric solution <SEP > and <SEP> gesräübügbeir <SEP> KoichsiaMöisunig. <SEP> drying
<tb>, the <SEP>, or = ganic <SEP> phasy, <SEP> evaporation <SEP> and <SEP> Vemeiben <SEP> des
<tb> Residue <SEP> with <SEP> ether <SEP> gives <SEP> 4.35g <SEP> N-benzoyl-cephalo-
EMI0005.0001
  
    sporin <SEP> C-dibenzyl ester, <SEP> which <SEP> crystallizes from <SEP> acetone <SEP>.
<tb> F. <SEP> 178-181c>.
<tb>



  <I> Example <SEP> 9 </I>
<tb> 746 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mmol) <SEP> N- # Phthaloyl <SEP> cephafiosporin <SEP> C-di (pm thoxy <SEP> b, e; nzybeister) <SEP> are <SEP> in <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Merohylen chl, orid <SEP> with <SEP> 22 <SEP> 8 <SEP> days <SEP>. with <SEP> 538 <SEP> m! g <SEP> (6.8 <SEP> mmol) <SEP> pyridine
<tb> Bund <SEP> 338 <SEP> mg <SEP> (2.2 <SEP> mmol) <SEP> Phioisphosroxychlloriid <SEP> react
<tb> relaxed. <SEP> You <SEP> leave <SEP> with <SEP> 6 <SEP> nil <SEP> alcohol <SEP> 8 <SEP> hours <SEP> with <SEP> 22
<tb> stitch <SEP> and <SEP> offset <SEP>. to <SEP> hydroslysis <SEP> with <SEP> 120 <SEP> ml <SEP> dioxane water <SEP> (2: 1). <SEP> Analog <SEP> Example <SEP> 5 <SEP> <SEP> hydrolysis <SEP> and <SEP> processing <SEP> performed with <SEP> benzene-ethyl acetate <SEP> (5:

  2) <SEP> gives
<tb> 184 <SEP> mg <SEP> (48 <SEP> 0/0 <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7 <SEP> Amino-cephalosp.oraneäurre-p m3thoxy <SEP> ibenzydiayter. <SEP> thin layer chromatogram <SEP> on
<tb> Silicag <SEP> 1 <SEP> in the <SEP> system <SEP> II: <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.50; <SEP> in the <SEP> system <SEP> I: <SEP> Rf <SEP> =
<tb> 0.72. <SEP> The <SEP> ester <SEP> becomes <SEP> by <SEP> 5 minute <SEP> action <SEP> of
<tb> anhydrous <SEP> trifluoroacetic acid <SEP> split off to <SEP> 7-amino-cephalo-sporanic acid <SEP>.
<tb>



  The <SEP> used as the <SEP> starting material <SEP> <SEP> N-PihthaJioyl cephalosporin <SEP> C-di- (p-methoxy-benzyl ester) <SEP> can <SEP> like
<tb> follows <SEP> established turn <SEP>:
<tb> s2,73 <SEP> g <SEP> (5 <SEP> mmoll) <SEP> N <SEP> Phthad1oy <SEP> l- <SEP> aephas, oispiorin <SEP> C <SEP> and
<tb> 1.66 <SEP> g <SEP> (12 <SEP> mmol) <SEP> An) isyilalikobioil <SEP> are <SEP> in <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> Dioxane <SEP>:

  solved. <SEP> Nasch <SEP> the <SEP> cooling down <SEP> to <SEP> 10 <SEP> becomes <SEP> in
<tb> one <SEP> portion of <SEP> one, <SEP> solution <SEP> of <SEP> 2.88 <SEP> g <SEP> (14 <SEP> mmol) <SEP> di cyclohexylcarbic diimide <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> dioxane <SEP> added. <SEP> Man
<tb> leaves <SEP> the <SEP> mixture <SEP> 30 <SEP> minutes <SEP> with <SEP> 10 <SEP> and <SEP> 1 <SEP> hour <SEP>
<tb> Room temperature <SEP> (stand. <SEP> The <SEP> formed <SEP> dicyclohexyl urine: substance <SEP> is <SEP> filtered off, <SEP> the <SEP> filtrate <SEP> lyophilized, <SEP> of the
<tb> residue <SEP> in <SEP> benzene <SEP> Essi, yesterday <SEP> (5:

  2) <SEP> recorded,
<tb> four times <SEP> with <SEP> ls0% iger <SEP> aqueous <SEP> isecondary <SEP> potassium-free <SEP> and <SEP> twice <SEP> with <SEP> Ko @ ehsaWöisung <SEP>. <SEP> The
<tb> via <SEP> sodium mfate <SEP>, dried <SEP> and <SEP> evaporated <SEP> extract <SEP> contains <SEP> 3.44 <SEP>, g <SEP>. (92.4 < SEP>%) <SEP> N-phthaloyl-aephalosp: orin
<tb> C-di -, (p-methoxybienzylie "siter). <SEP> That <SEP> product <SEP> will be <SEP> in
<tb> Benzene petroleum ether <SEP> (6: 4) <SEP> s added. <SEP> and <SEP> on <SEP> Silicngel
<tb> (Merck) <SEP> cleaned. <SEP> The <SEP> .substance <SEP> allows <SEP> isich <SEP> with <SEP> benzene chlorine; orofoirm <SEP> (2: 8), elul-erm.
<tb>



  According to <SEP> thin-layer method <SEP> on <SEP> silica gel <SEP> in
<tb> n-butyl acetate <SEP> as <SEP> superplasticizer <SEP> is <SEP> the <SEP> product <SEP> uniform;
<tb> Rf <SEP> = <SEP> 0.55 <SEP> (colorless <SEP> spot <SEP> on <SEP> violet <SEP> background
<tb> after <SEP> spraying <SEP> with
<tb> cf. <SEP> R. <SEP> Thomas, <SEP> Nature <SEP> <I> 191, </I> <SEP> 1161 <SEP> [1961]).
<tb>



  The <SEP> substance <SEP> crystallizes <SEP> in <SEP> glands <SEP> asus <SEP> Meithylen
<tb> chloni; d-Petrollä <SEP> ther, <SEP> F. <SEP> 124 -. 127. <SEP> UV. <SEP> -A; bsiorptions spectrum, <SEP> in <SEP> fine spirit: <SEP> dm1., <SEP> 258 <SEP> <I> mu <SEP> (E <SEP> = </I> <SEP > 8700).
EMI0005.0002
  
    shows <SEP> in the <SEP> Carbonyl "area <SEP> only <SEP> bands <SEP>: at <SEP> 5, b3, <SEP> 5,76 <SEP> and
<tb> <I> 5.78 <SEP> lt </I> <SEP> (shoulder). <SEP> In the <SEP> Dünasahchtahnumatogramm <SEP>
<tb> Silicagel <SEP> in the <SEP> system <SEP> I <SEP> is <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.58 <SEP> and <SEP> in the <SEP> system <SEP > Benzol-A, ceiton <SEP> (7: 3): <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.5.1.
<tb>



  The <SEP> used as <SEP> starting material <SEP> <SEP> N-Phthaloyl ceph <SEP> alosporin <SEP> C-, diibsenzhydrylessteir <SEP> can <SEP> as <SEP> follows <SEP> placed <SEP > turn:
<tb> a) <SEP> .1.,; 09 <SEP> g <SEP> 2 <SEP> mmol) <SEP> N-4Phrhaloyl-cephalbispohn <SEP> C
<tb> (purity <SEP> approx. <SEP> 78 <SEP>%) <SEP> are <SEP> dissolved in <SEP> 16.5 <SEP> ml. <SEP> dioxane <SEP>
<tb> and <SEP> with <SEP> 776 <SEP> mg <SEP> (4 <SEP> .m <SEP> a1) <SEP> Diphenydiazomethane <SEP> in <SEP> 12
<tb> ml <SEP> dioxane <SEP> added. <SEP> The <SEP> deep <SEP> .purpur-violl @ side <SEP> reaction solution <SEP> is <SEP> 5 <SEP> hours <SEP> at <SEP> 22 <SEP> in the <SEP> in the dark <SEP> stand <SEP> on.

   <SEP> You <SEP> steam <SEP> the <SEP> only <SEP> nor <SEP> faintly <SEP> pink <SEP> colored
<tb> Dissolve <SEP> in <SEP> vacuum <SEP>, <SEP> take <SEP> the <SEP> residue <SEP> in <SEP> 200 <SEP> ml
<tb> chloroform <SEP> on, <SEP> washes <SEP> twice <SEP> with <SEP>. ice cold <SEP> 5% i: ger
<tb> phosphoric acid, <SEP> water, <SEP> three times <SEP> with <SEP> icecold <SEP> n.-sodium bicambonaite <SEP> and
<tb> with <SEP> 10% <SEP> Natrisum chloride solution. <SEP> The <SEP> with <SEP> sodium sulfate <SEP> dried <SEP> chloroform extract <SEP> is <SEP> evaporated in the <SEP> vacuum <SEP> <SEP> and <SEP> the
<tb> residue, <SEP> 1,66, g, <SEP> dmeimed <SEP>. rubbed with <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> ether <SEP>.
<tb> Deir <SEP> digestion residue, <SEP> 1.23 <SEP> ig, <SEP> wind <SEP>:

  from <SEP> acetone-di n-piropylästhier <SEP> recrystallized, <SEP> where <SEP> 1.12 <SEP>; g <SEP> N <SEP> phthalyl ceph; alo, sp.orin <SEP> C- idibe, azhydryleistesr, <SEP> F. <SEP> 158,5u160 <SEP> receive <SEP> w.-rd -, - n. <SEP> IR <SEP> absorption pectnum <SEP> in <SEP> Nujol: <SEP> Ban den <SEP> u. <SEP>: a. <SEP> at <SEP> 3; 05, c1, <SEP> 5.62, u, <SEP> 5.71, u, <SEP> 5.80, u., <SEP> 6.0% c, <SEP> 6.07, u
<tb> (shoulder), <SEP> <I> 6.44, u, </I> <SEP> 8.65; c <SEP> (wide), <SEP> 7.26 / t, <SEP> 7.66, u, <SEP> 7.90, u,
<tb> 8.21, u.
<tb>



  UV absorption spectrum <SEP> in <SEP> ethanol: <SEP> J1 <SEP> max <SEP> 259
<tb> <I> mp. <SEP> (s <SEP> = </I> <SEP> 9100), <SEP>): z <SEP> m: ax <SEP> 264 <SEP> m, u. <SEP> (E <SEP> = <SEP> 9.100).
<tb>



  , Rf-W <SEP> erte <SEP> in <SEP> thin sheet <SEP>, tchroimatogramm <SEP> on <SEP> Sili; calgeil: <SEP> System <SEP> Bionzod-Aceton <SEP> (8: 2) : <SEP> 0.49, <SEP> system <SEP> cyclohexane ethyl acetate (1: 1): <SEP> 0.28.
<tb>



  Reaction <SEP> after <SEP> Reindel <SEP> and <SEP> Hoppe <SEP> gray-violet.
<tb> Reaction <SEP> with <SEP> JoidStärke-Essigs @ we <SEP> (after <SEP> R. <SEP> Thomas,
<tb> 1. <SEP> c ..): <SEP> sahwaich <SEP> positive.
<tb>



  sb) <SEP> <B> 10 </B> <SEP> g <SEP> (18.3 <SEP> mM.od) <SEP> N-Phthadoyl <SEP> scephal'ospiorin <SEP> C
<tb> wemdz # nin <SEP> 150 <SEP> ml <SEP> Dioxan-Mothanol <SEP> (9: 1) dissolved <SEP> and <SEP> at
<tb> 20 <SEP> under <SEP> stirring <SEP> for <SEP> 1! 2 <SEP> hours <SEP> with <SEP> one <SEP> clear
<tb> filtered <SEP> solution <SEP> of <SEP> <B> 8.5.- </B> <SEP> (43.8 <SEP> mMo1) <SEP> Diphanyldazo meth @ to <SEP> in <SEP> 5.0 <SEP> ml <SEP> Peitrolether <SEP> added. <SEP> Man <SEP> gives <SEP> 20 <SEP> ml
<tb> Methanol <SEP> to <SEP> and <SEP> stir <SEP> one <SEP> another <SEP> hour. <SEP> Then
<tb> <SEP> evaporates <SEP> in <SEP> vacuum <SEP>, <SEP> crystallizes <SEP> from <SEP> ethyl acetate
<tb> and <SEP> <SEP> washes the <SEP> crystals <SEP> with <SEP> ether.

   <SEP> The <SEP> yield <SEP> of <SEP> crystalline <SEP> N-phthalyl-, cephalospiomin <SEP> C-dibenzhydryl ester
<tb> is <SEP> 84 <SEP>% <SEP> d. <SEP> Th., <SEP> colorless <SEP> needles, <SEP> F. <SEP> <B> 160-161 '. </B>
EMI0005.0003
  
    <I> Example <SEP> 10 </I>
<tb> 2.63 <SEP> g <SEP> (3 <SEP> mmol) <SEP> crystalline <SEP> N-phthaloyl-cephalo sporin <SEP> C-dibenzhydryl ester <SEP> become <SEP> in <SEP> 110 <SEP> ml <SEP> methylene chloride <SEP> <B> 10 </B> <SEP> days <SEP> with <SEP> 1.58 <SEP>, g <SEP> (20 <SEP> mM < SEP> od) <SEP> pyridine <SEP> and
<tb> 1.0.0 <SEP> g <SEP> (6.5 <SEP> .mMol) <SEP> Phosphorus oxychloride <SEP> at <SEP> 20 <SEP> allowed to react <SEP>. <SEP> Man:

   <SEP> vemsetat <SEP> with <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> methanol <SEP> and <SEP>
<tb> further <SEP> 81 /. <SEP> hours <SEP> stand. <SEP> Then <SEP> becomes <SEP> 260 <SEP> ml <SEP> dioxane
<tb> un: d <SEP> 130 <SEP> ml <SEP> 5% <SEP> aqueous <SEP> phosphoric acid <SEP> added,
<tb> briefly <SEP> shaken up <SEP>. and <SEP>, in <SEP> vacuum <SEP> to <SEP> for <SEP> homogeneity <SEP> detailed. <SEP> You <SEP> allow <SEP> 15 <SEP> hours <SEP> to stand at <SEP> 22c <SEP>, <SEP> dilutes <SEP> with <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> water <SEP> and <SEP> steams <SEP> that <SEP> Dsoxan <SEP> in
<tb> Vacuum <SEP> off. <SEP> The <SEP> aqueous <SEP> phase <SEP> (140 <SEP> g) <SEP> becomes <SEP> with <SEP> 70 <SEP> ml
<tb> Alkohosl <SEP> alternates <SEP> and <SEP> three times <SEP> with <SEP> Benzol-Es @ ssigesiter <SEP> (5:

  2)
<tb> aluminum average. <SEP> The orqganisichen <SEP> phases <SEP> turn <SEP> four times
<tb> with <SEP> 2-n. <SEP> Salt fringes alcohol <SEP> (2: .1) <SEP> washed. <SEP> Turn the <SEP> combined <SEP> aqueous <SEP> phases <SEP>: <SEP> to <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> .neutralized,
<tb> in <SEP> vacuum <SEP> freed from <SEP> Alkoihiol <SEP> <SEP>. and <SEP> with <SEP> p:

  H <SEP> 8.0 <SEP> with
<tb> ethyl acetate <SEP> extracted, <SEP> sder <SEP> dried over <SEP> sodium sulphate <SEP>
<tb> and <SEP> then <SEP> is evaporated <SEP>. <SEP> You <SEP> get <SEP> so <SEP> 871 <SEP> mg <SEP> (_
<tb> 66 <SEP> 0! o <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 7 <SEP> Ammo-c.ephalosporan-acid-benzhydryl estar. <SEP> The <SEP> IR. <SEP> absorption spectrum <SEP> (methylene chloride)
EMI0005.0004
  
    <I> Example <SEP> 11 </I>
<tb> The <SEP> according to <SEP> example <SEP> 10 <SEP> obtained <SEP> 7-amino-cephalo-sporanic acid-benzhydryl ester <SEP> can <SEP> as <SEP> follows <SEP> saponified <SEP> will:
<tb> 438 <SEP> mg <SEP> (1 <SEP> mMul) <SEP> 7-amino-cophalusporanic acid;

  benzhydry.lester <SEP> are <SEP> dissolved in <SEP> 5 <SEP> ml. <SEP> anisole <SEP>, <SEP>. with <SEP> 20 <SEP> ml
<tb> anhydrous <SEP> trifluoroacetic acid <SEP> added <SEP> and <SEP> after <SEP> 5 <SEP> minutes <SEP> quickly <SEP> evaporated <SEP> (0.1 <SEP> mm <SEP > Hg). <SEP> The <SEP> in <SEP> ethyl acetate
<tb> absorbed <SEP> residue <SEP> becomes <SEP> with <SEP> l0higer <SEP> more aqueous
<tb> trifluoroacetic acid <SEP> extracted. <SEP> From <SEP> the <SEP> with <SEP> pyridine <SEP> on
<tb> pH <SEP> 3.5 <SEP> ges @ tedilroen, <SEP> i then <SEP> in <SEP> vacuum <SEP> stamk, in,
<tb> aqueous <SEP> phase <SEP>, separate <SEP> <SEP> 248 <SEP> <B> mg </B> <SEP> (= <SEP> 91 <SEP>%, d. <SEP > Th.)
<tb> 7, amino-, cephalio; sip, omainic acid <SEP> .ab. <SEP> you <SEP> eats <SEP> according to <SEP> thin scliichtchmomato, gram <SEP> (to <SEP> Sicagesl <SEP> in the <SEP> system:

   <SEP> n-Bu <SEP> stianiol-pyriidine- @ E, iise, ssig-water; r <SEP> (30: 20: 6: 24); <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.45;
<tb> Brown coloring <SEP> with <SEP> Ninhydrin-Collmdin) <SEP> uniformly <SEP> and
<tb> identical <SEP> with <SEP> authentic <SEP> material. <SEP> The <SEP> rnikrobiolo gisiche <SEP> Plafenteiit <SEP> (Stap.hyloccccus <SEP> aurous) <SEP> yields <SEP>
<tb> Phenyacztyüerung <SEP> same <SEP> inhibition zones.
<tb>



  For <SEP> further <SEP> characterization <SEP> <SEP> düear <SEP> 7-Amino cephalosporanäum @ benzhydryles, ter <SEP> analogous to <SEP> example <SEP> 1 <SEP> in
EMI0006.0001
  
    the <SEP> 7- (B-ChloräthyJnrreido) -eephrallosporamsäune-bcaz hydrylester <SEP> transferred. <SEP> This <SEP> product <SEP> is <SEP> after <SEP> thin
<tb> sahichtichnomatoignamm <SEP> (to <SEP> Süiaageill <SEP> in the <SEP> system: <SEP> R, emrzol Aaeton <SEP> (8: 2):

   <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,3.2) <SEP> iuniform <SEP> and <SEP> identical to <SEP> with
<tb> the <SEP> product, <SEP> the <SEP> from <SEP> authentic <SEP> 7 <SEP> amino-cephalo sporanic acid <SEP> through <SEP> conversion <SEP> with <SEP> chloroethyl isocyanate <SEP > and
<tb> naaMolgeadeir <SEP> Veiresterunig <SEP> with <SEP> diphenyldiazomethane
<tb> llemgestallt <SEP> wondan <SEP> .is. <SEP> Also <SEP>; this <SEP> ester <SEP> reads <SEP>, <SEP> like
<tb> -, build <SEP> keep <SEP>: with <SEP> Tniüuoracetic acid <SEP> dicht <SEP> zas <SEP> free
<tb> hyd @ rolyse caebonic acid <SEP>.

       
EMI0006.0002
  
    <I> Example <SEP> 12 </I>
<tb> 2.63 <SEP> g <SEP> (3 <SEP> mmol) <SEP> crystallized <SEP> N-phthaloyl-cephalo sporin <SEP> C-dibenzhydryl ester <SEP> become <SEP> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> methylene chloride <SEP> dissolved, <SEP> with <SEP> 2.4 <SEP> ml <SEP> (30 <SEP> mmol) <SEP> pyridine <SEP> and <SEP> under
<tb> Cooling <SEP> with <SEP> 12.5 <SEP> ml <SEP> 10 /% <SEP> phosphorus pentachloride
<tb> (6 <SEP> .mMosl) <SEP> moved to <SEP> Methylmchilord <SEP>. <SEP> Man <SEP> l'ä, ssit <SEP> 20 <SEP> Mi nutem. <SEP> ib i <SEP> 20 <SEP> stand, <SEP> gives <SEP> under <SEP> Kuhlen <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> methanol
<tb> to <SEP> and <SEP> leaves <SEP> another <SEP> 6 <SEP> hours <SEP>.

   <SEP> Then <SEP> pour <SEP>
<tb> the <SEP> mixture <SEP> -to <SEP> well <SEP> stirred <SEP> 4510 <SEP> n111 <SEP> dioxane-5 / oige
<tb> waterdga <SEP> Phoispihorsi: inside <SEP> (2:; 1), <SEP> narrower <SEP> Idas <SEP> Mebhylen ahlori! d <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP> to <SEP> for <SEP> homogeneity <SEP> ideir <SEP> solution <SEP> and
<tb> allows <SEP> 15 <SEP> hours <SEP> bend <SEP> 22 <SEP> hydnolysis. <SEP> Like <SEP> in <SEP> example
<tb> 1; 0, <SEP> abr <SEP> with <SEP> 2-n. <SEP> Sahiäurie-A <SEP> lkahol <SEP> {1:, l) <SEP> sxaitt <SEP> (2: 1),
<tb> dunchgefühzüe <SEP> Aufamlxeitung <SEP> ignbt <SEP> 1, .114 <SEP> g <SEP> raw product,
<tb> saus <SEP> the <SEP> by <SEP> forgive <SEP> with <SEP> ether <SEP> 7.10 <SEP> mg <SEP> (= <SEP> 54 <SEP> / o <SEP> d .
<tb> TI.) <SEP> complexion <SEP> 7 <SEP> anvino-cephalospioranic acid-ibmchydryl =
<tb> esiteir <SEP>:

  will include <SEP>. <SEP> A <SEP> krMagissimt <SEP> from <SEP> ether <SEP> in <SEP> you <SEP> nozzles <SEP> combined <SEP> needles .; <SEP> F. <SEP> 122-124. <SEP> He <SEP> can, <SEP> like <SEP> in
<tb> Example <SEP> 11 <SEP> shown, <SEP> to <SEP> 7 <SEP> Amino-cephalosporanic acid <SEP> soap <SEP>.
<tb>



  <I> Example <SEP> 13 </I>
<tb> (L6.3 <SEP> g <SEP> (0.03 <SEP> mol) <SEP> crystallized <SEP> N <SEP> Phthaloyl aephaliosp'orin <SEP> C-idibenzhydryllesmer <SEP> wemdien <SEP > in <SEP> 1 <SEP> liter
<tb> abs. <SEP> Methylenahlorld <SEP> dissolved, <SEP> with <SEP> 29.0 <SEP> ml <SEP> (0.36 <SEP> mol)
<tb> Pyddin <SEP> and <SEP> under <SEP> cooling <SEP> with <SEP> 187 <SEP> m <SEP> 10% vgem <SEP> Pihos phonpientaahilcriid <SEP> (0,, 09 <SEP> Mod) <SEP> moved to <SEP> Meeyl! Enahllonid <SEP>. <SEP> Man <SEP> gives <SEP> 1/2 <SEP> hours <SEP> in <SEP> Wassembiaid <SEP> in front <SEP> 20,,
<tb> gives <SEP> under <SEP> cooling <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> methanol <SEP> to <SEP> and <SEP> allows <SEP> more
<tb> 6 <SEP> hours <SEP> stand. <SEP> Then <SEP> igieiet <SEP> man <SEP> idile <SEP> reaction solution
<tb> on <SEP> lone:

   <SEP> good <SEP>, praised <SEP> Gzniis! Ch <SEP> of <SEP> 1.3 <SEP> liters <SEP> lyioxane <SEP> and
<tb> 0.5 <SEP> liter <SEP> 7- / oiger <SEP> aqueous <SEP> Phosphtorsäwe, <SEP> eaffemt <SEP> that
<tb> Meeylenchlioini; d <SEP> in <SEP> vacuum <SEP> to <SEP> for <SEP> I-tomolgenütät <SEP> round
<tb> allows <SEP> 17 <SEP> hours <SEP> to hydrolyze, with <SEP> 22 <SEP>. <SEP> Like <SEP> in <SEP> example
<tb> 1-2 <SEP> carried out <SEP> Aufamb.A'4wnla <SEP> igibt <SEP> 17,7 <SEP> g <SEP> raw <SEP> 7 Ammvnoaaephaloisporansiäum-Ibiemahydryle, s;

  ter, <SEP>, the <SEP> immediately
<tb> saponified <SEP> sore. <SEP> Man records <SEP> in <SEP> 17 <SEP> nll <SEP> Anisoll <SEP>, <SEP> versiem
<tb> under <SEP> cool. <SEP> with <SEP> 85 <SEP> ml <SEP> Tmifluomelssmgsiäume <SEP> and <SEP> steam
<tb> connected <SEP> at <SEP> 0, i1 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> iedan. <SEP>. The <SEP> contact time <SEP> with
<tb> of the <SEP> acid <SEP> is <SEP> approx. <SEP> 15 <SEP> minutes. <SEP> A <SEP> solution <SEP> of the <SEP> One in <SEP> 100 <SEP> mA <SEP> ethyl acetate <SEP> 3 and <SEP> approx.

   <SEP> 30 <SEP> m11
<tb> 50 /% ge <SEP> aqueous <SEP> potassium phosphate solution <SEP>
<tb> at the same time <SEP> in <SEP> 10.0 <SEP> ml <SEP> stirred> ete <SEP> 3o / o water <SEP> dipotassium hyidmoigenphosphatlö, sugg <SEP> poured <SEP> (final PH <SEP> = <SEP> 6.5).
<tb> One <SEP> separates <SEP> the <SEP> sworn <SEP> phases <SEP> and <SEP> empties <SEP> i the <SEP> shallow
<tb> with <SEP> 2 <SEP> would be <SEP> portions <SEP> eatmgester. <SEP> The <SEP> ethyl acetate extracts <SEP> turn <SEP> twice <SEP>, with <SEP> <B> each </B> <SEP> 50 <SEP> ml <SEP> 3 / oiger <SEP> waterier
<tb> Dikaüumhydroigenphoispihatläsun! g <SEP> washed, <SEP> seal the <SEP> <SEP> aqueous <SEP> phimes <SEP>. with <SEP> conc. <SEP> hydrochloric acid <SEP> to <SEP> pH
<tb> 3.5 <SEP> .ge;

  sitell <SEP> and <SEP>, the <SEP> on <SEP> approx. <SEP> 10.0 <SEP> m11 <SEP> the enclosed <SEP> solution <SEP>
<tb> 0 <SEP> to <SEP> Kr @ isetallisation <SEP>; brought. <SEP> man <SEP>, receives <SEP> so <SEP> 6,14 <SEP> g
<tb> (= <SEP> 75 <SEP> <B> "/ u <SEP> .d. </B> <SEP> Th.) <SEP> pure <SEP> 7-Amiao @ cephaloispocansäurz.
<tb> UV absorption sp: e (nn: 0 "1-n. <SEP> nabicarbonate solution): <SEP> Am". <SEP> 263 <SEP> imu <SEP> (e <SEP> = <SEP> 8300). <SEP> i [a] 1) <SEP> = <SEP> +118 <SEP> (c <SEP> =
<tb> 1 <SEP> in <SEP> 0.5-, n. <SEP> sodium bambomat).

       
EMI0006.0003
  
    <I> Example <SEP> 14 </I>
<tb> In <SEP> same <SEP> Weisie, <SEP> as <SEP> in <SEP> B, eisipiel <SEP> 13 <SEP> described,
<tb> can <SEP> Neihthaloyl <SEP> cephalosp; orin <SEP> C-idi-teeahydropyrani
<tb> 2-yl-iesteir <SEP> in <SEP> 7-Amino @ aephalosp @ oriansiäuzeite # tnahyd @ ro pyran-2-yl "egter <SEP> be dented <SEP>. <SEP> in <SEP> thin layer .chmomatognam-m <SEP> im <SEP> Sys # bem <SEP> II <SEP> is. <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0,4,1.
<tb>



  The <SEP> output material <SEP> can be <SEP> like <SEP> followed by <SEP>
<tb> turn:
<tb>, 2.73 <SEP> g <SEP> N-phthaioyl-cephalosporin <SEP> C <SEP> turn <SEP> with
<tb> 10 <SEP> ml <SEP> 2,3-Dihydm-4-Pyran <SEP> poured over, <SEP> .with <SEP> Eis-Koch sa> vz-Misiahung <SEP> on <SEP> -10 , <SEP>, cooled <SEP> lit <SEP> and <SEP> under <SEP> praise <SEP> with
<tb> <B> 510 </B> <SEP> mg <SEP> p-Toluoilsugonic acid <SEP>:

  as well as <SEP> after <SEP> 20 <SEP> minutes <SEP> with
<tb> another <SEP> 50 <SEP> carried <SEP> p-T <SEP> olvolusulphonic acid <SEP> added. <SEP> You <SEP> stir
<tb> under <SEP> moisture exclusion <SEP> 3 <SEP> hours <SEP> in the <SEP> cold bath,
<tb> vemdümnt <SEP> i then <SEP> with <SEP> 20 <SEP> zero <SEP> dioxane <SEP> and <SEP> tracks <SEP> in <SEP> thin
<tb> Jet <SEP> in <SEP> an <SEP> ice-cold, <SEP> vigorously <SEP> stirred <SEP> and <SEP> approx. <SEP> 1011 / o
<tb> igen <SEP> phosphate buffer <SEP> from <SEP> pH <SEP> 9.5. <SEP> The <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP> is freed from the organic <SEP> solution, <SEP> aqueous <SEP> phase <SEP>
<tb> with <SEP> benzene-ethyl acetate <SEP> (5:

  2) <SEP> extracted. <SEP> The <SEP> by <SEP> addition <SEP> of <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> pyriidine <SEP> ibasasah <SEP> made to <SEP> extract <SEP> gives
<tb> during <SEP> drying <SEP> ülbt; x <SEP> Natniunlsuhat <SEP> around <SEP> evaporation <SEP> im
<tb> vacuum <SEP> e'vn <SEP> newtrnalles <SEP> roll product, <SEP> Idas <SEP> through <SEP> Digemi>
<tb> ren <SEP> with <SEP> 1 <SEP> / o <SEP> Pyri; din <SEP> containing <SEP> mixtures <SEP> from <SEP> Pietro1 ether <SEP> iunid <SEP> ether <SEP > (first <SEP> 98: 2, <SEP> then <SEP> 3 :;

  1) <SEP> from <SEP> in <SEP> the <SEP> mixes <SEP> solutions <SEP> bagllehstaffien <SEP> with <SEP>. <SEP> Man <SEP> he,
<tb> holds <SEP> so <SEP> 2.36g <SEP> N-phthaloyl-cephalosporin <SEP> C-di-tetrahydrapyranyl ester. <SEP> The <SEP> connection <SEP> indicates <SEP> with <SEP> thin-layer chromatograpIne <SEP> <SEP> Silivagel <SEP> in the <SEP> system <SEP> benzene <SEP> acetone
<tb> (7: 3), a <SEP> Rf-Wemit <SEP> of <SEP> 0.40 <SEP> on. <SEP> The <SEP> IR. "AbsiOrptions s # piektmm <SEP> in <SEP> Methylenehloriid <SEP> shows <SEP> and <SEP> generally <SEP> bands <SEP> bend <SEP> 5,64 ,
<tb> 5.75, <SEP> 5.82, <SEP> 5.9.1., <SEP> 7, .27, <SEP> 7.4.1, <SEP> 8.35, <SEP> 8 .49, <SEP> 8.86, <SEP> 8.98,
<tb> 9.08, <SEP> 9.4.1, <SEP> 9.48, <SEP> 9.70, <SEP> <B> 10.65 </B> <SEP> and <SEP> 1! 1.60; u.

       
EMI0006.0004
  
    <I> Example <SEP> 15 </I>
<tb> Use <SEP> to <SEP> b i <SEP> the <SEP> seducing <SEP> from <SEP> example <SEP> 13
<tb> as <SEP> starting material <SEP> N-2,4-dinitrophenyl-cephalosporin <SEP> C idi <SEP> p-eiitroph <SEP> ienyacistem, <SEP> so <SEP> <SEP> you get <SEP > Iden <SEP> 7 <SEP> A, mno aephadloispiomansäum-p-niitrophenylleasiter. <SEP> RA value <SEP> in <SEP> Pa
<tb> piemchmnlatogramlm, <SEP> System <SEP> I <SEP> = <SEP> 0,, 26;
<tb> Bunig color <SEP> with <SEP> Nimhydrin-iColhdin <SEP>, or <SEP> ibiolautoigraphisaher
<tb> Proof <SEP> with <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> after <SEP> spraying <SEP> with <SEP> 1-m.
<tb> pyridine <SEP> in <SEP> acetone-water <SEP> (1:

  1) <SEP> and <SEP> 1 / oigem <SEP> phenyl acetyl chloride <SEP> in <SEP> acetone. <SEP> In the <SEP> UV spectrum <SEP> maximum <SEP> at
<tb> <B> 263 </B> <SEP> mg <SEP> <I> (e <SEP> = </I> <SEP> 7900).
<tb>



  The <SEP> starting material <SEP> can be produced as <SEP> like <SEP> follows <SEP>
<tb> will be:
<tb> 115 <SEP> ig <SEP> N @ 2,4-Dinitrlophenylitaephalloispiorin <SEP> C <SEP>
<tb> in <SEP> 600 <SEP> ml <SEP> abis. <SEP> pyridine <SEP> dissolved, <SEP> with <SEP> 8 <SEP> ig <SEP> p-ninolphmos <SEP> and
<tb> 20 <SEP> g <SEP> N, N'-dicyclohexylcarbodiimide <SEP> mixed with <SEP> and <SEP> 14
<tb> hours <SEP> at <SEP> 22 <SEP> stand <SEP> left. <SEP> Then <SEP> <SEP> and <SEP> filtered from
<tb> <SEP> dicyclohexylurea <SEP> (F.220) <SEP> crystallized out
<tb> and <SEP> evaporate <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP>. <SEP> The <SEP> solution <SEP> of the <SEP> residue of the <SEP> in <SEP> 1 <SEP> liter <SEP> ethyl acetate <SEP> becomes <SEP> with <SEP> 2-n.

   <SEP> hydrochloric acid, <SEP> water
<tb> and <SEP> approved <SEP> KoichsaMö, sumg <SEP> -gewiasahen, <SEP> about <SEP> Na üiumsuäat <SEP> geitno; ckneit, <SEP> in <SEP> vacuum <SEP> damnpft, < SEP> in
<tb> Acetone absorbed <SEP> and <SEP> from <SEP> far "failed
<tb> DicyUohiexylurea <SEP> freed by <SEP> filtration <SEP>. <SEP> The <SEP>: a steamed <SEP> filtrate <SEP> <B> (22.8 </B> <SEP> .g) <SEP> wind <SEP> and <SEP> 1 <SEP> kg <SEP> silica gel <SEP> chromatographed. <SEP> The <SEP> with <SEP> each <SEP> 700 <SEP> ml <SEP> benzene-chloroform
<tb> (1: Q) <SEP> eluted <SEP> fraction <SEP> tiogenic
<tb> 8.49g <SEP> igAben, <SEP> amür phero: <SEP> N <SEP> 2,4-dinitrophenyl., cephaloaporiin <SEP> C-idi-p-nitro phenylcstez. <SEP> Rf value <SEP> in the <SEP> thin-layer chroma! Gram <SEP>
<tb> Silnic; agel, <SEP> system:

   <SEP> Chlomofonn <SEP> Rental ethanol <SEP> i (95: 5) <SEP> = <SEP> 0.70.
<tb> The <SEP> IR spectrum <SEP> in <SEP> Nujol <SEP> shows <SEP> u. <SEP> a. <SEP> bands <SEP> on <SEP> at
<tb> 5.63, <SEP> 5.70, <SEP> 5.85, <SEP> 6.00, <SEP> 6,, 16, <SEP> 6.27, <SEP> <B> 6 , 5.6 </B> <SEP> and <SEP> 7.44, u.
EMI0007.0001
  
    <I> Example <SEP> 16 </I>
<tb> In <SEP>; same <SEP> way, <SEP> as <SEP> in <SEP> example <SEP> 13describe,
<tb> is treated with <SEP> N @ P, hIenyla-oetyl-; ae <SEP> phalosp, ortn <SEP> C-monomethyl ester desiacetyllactone <SEP>. <SEP> You <SEP> get <SEP> that <SEP> <SEP> already described <SEP> 7-amino-cephalosporanic acid-deacetyllactone.
<tb>



  The <SEP> starting material <SEP> can be produced as <SEP> like <SEP> follows <SEP>
<tb> would:
<tb> You <SEP> dissolve <SEP> 1 <SEP> .g <SEP> N @ Phenylaaettyl-cephalasporin <SEP> C <SEP> in <SEP> 24
<tb> .ml <SEP> dioxane, <SEP> mixes <SEP> with <SEP> stirring <SEP> with <SEP> excess
<tb> essential <SEP> diazomethane solution <SEP> and <SEP> leaves <SEP> 30 <SEP> minutes
<tb> is at <SEP> 22. <SEP> Then <SEP> is mixed with <SEP> 0.5 <SEP>: ml <SEP> glacial acetic acid <SEP>
<tb> and <SEP> in the <SEP> vacuum. <SEP> evaporated. <SEP> A <SEP> chloroform solution
<tb> tof the <SEP> evaporation residue <SEP> becomes <SEP> with <SEP> 1-n. <SEP> hydrochloric acid, <SEP> 1-n.
<tb> Natmium bicarb: onait <SEP> and <SEP> water neutral <SEP> washed, <SEP> over
<tb> Nartrium sulphate dried <SEP> and <SEP>:

  evaporated. <SEP> You get <SEP>
<tb> so <SEP> 97.2 <SEP> mg <SEP> N-phenylncotyl-ioephalosp: orin <SEP> C-diarnethyl ester.
<tb>



  506 <SEP> mg <SEP> N-phenylaceityl-ceph: alMorin <SEP> C-dnmethyl, eisser <SEP> be. <SEP> in <SEP> 50 <SEP> ml: <SEP> MetthanolrtDioxane <SEP> (3: .1)., Dissolved, <SEP> rk
<tb> 1 <SEP> arnl <SEP> konzentdiemtex <SEP> hydrochloric acid <SEP> offset <SEP> and. <SEP> 21/2 <SEP> days <SEP> at
<tb> 2 <SEP> stand <SEP>, leave it. <SEP> Then <SEP> vemdünat <SEP> man <SEP> with <SEP> 60 <SEP> ml <SEP> water <SEP> and <SEP> narrows <SEP> in <SEP> vacuum <SEP> to < SEP> approx. <SEP> 40 <SEP> m1 <SEP> a. <SEP> The <SEP> chloroform extract <SEP> of the <SEP> acidic <SEP> aqueous <SEP> phase <SEP> becomes <SEP> with <SEP> 1-n.
<tb> Sodium bicarbonate solution <SEP> and <SEP> water <SEP> washed, <SEP> over
<tb> Sodium sulfate <SEP> dried <SEP> and <SEP> evaporated.

   <SEP> Man <SEP> .receives
<tb> so <SEP> 468 <SEP> mg <SEP> evaporation residue, <SEP> the <SEP> on <SEP> 50 <SEP> g <SEP> silica gel
<tb> chmomatographmert <SEP> sore. <SEP> The <SEP> with <SEP> Chlorofoinm-Methanod
<tb> 98: 2 <SEP> eluted <SEP> fractions <SEP> .containing <SEP> N-Phenyllaaettyl> cephalQsp; ohn <SEP> C-monomathylcster-tdcsiaootyUaoton.
<tb>



  .The <SEP> IR "spectrum <SEP> in <SEP> Nujol <SEP> shows <SEP> leinte <SEP> Lactonb, anide
<tb> at <SEP> 5,62, u. <SEP> Further <SEP> bands <SEP> are <SEP> and others. <SEP> b <SEP> ei <SEP> 3.03, u, <SEP> 3.371c,
<tb> 3.451c, <SEP> 5.57, u, <SEP> 5.701c, <SEP> 5.93, u, <SEP> 6, .11, u, <SEP> 6.36, u, < SEP> 6.50, u,
<tb> 6.85 <I> 7.24, u, <SEP> 7.57 <SEP> 1c, <SEP> 7.76 <SEP>, u, </I> <SEP> 7.95 <I >, u, </I> <SEP> 8.28 <I>, u, </I>
<tb> <I> 8,478,74 <SEP>, u, <SEP> 8,93, u, </I> <SEP> 9,10 <SEP>, u, <SEP> 9,23 <SEP>, u., <SEP> 9.79 <SEP> <I>, u, </I>
<tb> 10.111c, <SEP> 13.63, u; <SEP> (the <SEP> brands <SEP> 3,371c <SEP> <I> 3,451c, </I> <SEP> 6,851c, <SEP> <I> 7,241c </I>
<tb> and <SEP> 13.63, u <SEP> belong <SEP> to <SEP> Nujol). <SEP> The <SEP> connection is <SEP>
<tb> according to <SEP> paper chromatogram <SEP> uniform <SEP> (system:

   <SEP> n-But
<tb> anol-Merohanol- @ water <SEP> 2: 1: 2, <SEP> Rf <SEP> = <SEP> 0.88).
EMI0007.0002
  
    <I> Example <SEP> 17 </I>
<tb> 1162 <SEP> mg <SEP> <I> (0.296 </I> <SEP> mmol) <SEP> 7-I [4- (1-Pheny142, thioma-5 oxo-ä mdazohdins-, <SEP > 4-y1) <SEP> -ibutyryll] <SEP> -am.imio-.aephajosporlan acid methyl esters, r <SEP> are <SEP> in <SEP> 11 <SEP> ml <SEP> methylene chloride <SEP> together < SEP> ritt <SEP> 237 <SEP> mg <SEP> (3;

  0 <SEP> mmol) <SEP> Pymüdin <SEP> and <SEP> 154 <SEP> mg
<tb> (1 <SEP> mol) <SEP> Phosphomoxychloride <SEP> 6 <SEP> days <SEP> at <SEP> 22 <SEP>
<tb> relaxed. <SEP> After <SEP> addition of <SEP> 2 <SEP> ml of <SEP> absolute <SEP> alcohol
<tb> let <SEP> stand <SEP> for another <SEP> 8 <SEP> hours <SEP>, <SEP> adds <SEP> 1 <SEP> ml to <SEP>
EMI0007.0003
  
    Pyridine <SEP> and <SEP> evaporate <SEP> in the <SEP> vacuum. <SEP> 'The <SEP> backlog is <SEP>
<tb> 15 <SEP> hours <SEP> with <SEP> 20 <SEP> with <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> dioxane <SEP> and < SEP> 10 <SEP> ml <SEP> 3a / aiger <SEP> aqueous <SEP> phosphoric acid <SEP> hydrolyzed. <SEP> For <SEP> example <SEP> 1 <SEP> analogous to <SEP> processing <SEP> gives
<tb> Amnn; oephalospotnansiäure-m! ethy <SEP> les @ ter.
<tb>



  In <SEP>, in the same <SEP> manner, <SEP> <SEP> becomes <SEP> .Athhyl- <SEP> and <SEP> n <SEP> butyl ester <SEP> <SEP> 7 -. [4- , (1-phenyl-2-thiiono-5 @ oxo-vrnidazolidin-4 yl) -; butyryl] -amino-cephal, .osponanic acid <SEP> in <SEP> diene <SEP> 7 <SEP> Amino cephalosporaasäune-ethyl- <SEP> resp. <SEP> -nrbutylester <SEP> transferred The <SEP> salis <SEP> starting materials <SEP> can use <SEP> ester <SEP>
<tb> like <SEP> follows <SEP> produced <SEP> weatden:
<tb>; 15 <SEP> #g <SEP> Cephaloisp.omin <SEP> C <SEP> are <SEP> in <SEP> 150 <SEP> .m1 <SEP> water <SEP> and
<tb> 150m1 <SEP> pyridine <SEP>;

  dissolved <SEP> (pH <SEP> 7.5), <SEP> .stuf <SEP> 37 <SEP> iemwammt <SEP> and
<tb> with <SEP> 11.9 <SEP> ml <SEP> 1-n. <SEP> Nattnomllauge <SEP> offset <SEP> (pH <SEP> 9.0). <SEP> After
<tb> Adding <SEP> of <SEP> 7.5 <SEP> ml <SEP> phenyl isophosphoric acid <SEP> holds <SEP> under <SEP>
<tb> Stir <SEP> the <SEP> temperature <SEP> (37) <SEP> and <SEP> the <SEP>; pH <SEP> (9) <SEP> .by <SEP> close;

  triopfen <SEP> from <SEP> 1-n. <SEP> sodium hydroxide <SEP> constant. <SEP> In <SEP> the <SEP> first
<tb> 1-0 <SEP> minutes <SEP> <SEP> 6'0 <SEP> / o <SEP> s of the <SEP> calculated <SEP> caustic solution <SEP> are used. <SEP> man <SEP> 70 <SEP> minute tone <SEP> is <SEP> the <SEP> lye consumption
<tb> 71, <SEP> 0 / a <SEP> of the <SEP> theory. <SEP> You <SEP> dilute <SEP> with <SEP> 400 <SEP> ml <SEP> Wassier
<tb> and <SEP> shakes <SEP> 3 times. <SEP> with <SEP> each <SEP> 1 <SEP> liter <SEP> benzene <SEP> and <SEP> 1 <SEP> times <SEP> with
<tb> 5'00 <SEP> rnl <SEP> ether out. <SEP> Then <SEP> <SEP> .man <SEP> sets the <SEP> aqueous <SEP> phase
<tb>. with <SEP> conc. <SEP> hydrochloric acid <SEP> to <SEP> pH <SEP> 1.7, <SEP> brings <SEP>;

  the <SEP> thereby <SEP> failed to fall zm.e <SEP> product <SEP> by <SEP> addition <SEP> of <SEP> 600 <SEP> ml <SEP> dioxane <SEP> like the <SEP> in < SEP> solution <SEP> and <SEP> read <SEP> 21/2 <SEP> hours at <SEP> 22 <SEP>. <SEP> The
<tb> in <SEP> Vakkuu @ um, about-s <SEP> narrowed <SEP> and <SEP> i then, <SEP> with <SEP> water <SEP> like the <SEP> diluted <SEP> Lösugg <SEP > becomes <SEP> exhaustive <SEP> with <SEP> Esisigester
<tb> tightened. <SEP> Wash the <SEP> with <SEP> saturated <SEP> $ oichsa solution <SEP>, <SEP> then <SEP> bad <SEP> sodium sulphate <SEP> dried <SEP> extracts
<tb> give <SEP> 17.07 <SEP> g <SEP> evaporation residue.

   <SEP> The <SEP> colorless, <SEP> amor phe <SEP> 7 - # [4- (1-phenyl-2-thiono! -5-oxo4msdazohdin <SEP> 4-yl) butyryl] -amino-cephalosporans, äure <SEP> is <SEP> according to <SEP> paper chromatogram, <SEP> biotautographisah <SEP> ientwickel't <SEP> (Staph. <SEP> aumeus),
<tb> complied with <SEP> hch <SEP> and <SEP> has <SEP> im. <SEP> system. <SEP> n-butanol-metham, ol Wassier <SEP> (2: .1: 2) i <SEP> a <SEP> Rf <SEP> value <SEP> of <SEP> 0g68, <SEP> in the <SEP > System
<tb> n-Butantol- (saturated <SEP> with <SEP> water) -Eisiesisig-i (98: 2) <SEP> Rf <SEP> =
<tb> 0,4,1. <SEP> Inhibition zones <SEP> from, <SEP> la / oigen <SEP> solutions <SEP> in <SEP> acetone <SEP>
<tb> 6 <SEP> mm <SEP> paper route: <SEP> staph. <SEP> aurcus: <SEP> 24 <SEP> mm, <SEP> Bac. <SEP> sub tilis: <SEP> <B> 30 </B> <SEP> mm, <SEP> staph. <SEP>: auneus <SEP> (Pienicillin @ mestistent):

   <SEP> 21 <SEP> mm.
<tb> By <SEP> treatment <SEP> with <SEP> diazamethane, <SEP> diazotethane <SEP> or
<tb> Diazobutane <SEP> analogue <SEP> idem <SEP> im; <SEP> Example <SEP> 2 <SEP> the specified <SEP> procedure <SEP> receives <SEP> you <SEP> the <SEP> corresponding <SEP> alkyl esters.

Claims (1)

EMI0007.0004 PATENTANSPRUCH <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 7-Amino-cephalo sporanverbindungen, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <tb> 7-Acylamino-cepthialospoman5#äuneester <SEP> der <SEP> Folrmel EMI0007.0005 EMI0007.0006 worin. <SEP> Z <SEP> eine <SEP> Aminosahutzgruppe <SEP> und <SEP> COOR <SEP> .eine <SEP> ver esterte <SEP> Canboxylgmuppe <SEP> sbedeutet, <SEP> mit <SEP> halogenisiemenden <tb> Mitteln <SEP> behandelt, <SEP> Idas <SEP> gebüdetäe <SEP> Imidhallotgenid <SEP> in <SEP> einen <tb> Aminoäther <SEP> überführt <SEP> und <SEP> diesen <SEP> verseift. <tb> UNTERANSPRÜCHE <tb> il. EMI0007.0004 PATENT CLAIM <tb> Process <SEP> for <SEP> production <SEP> of <SEP> 7-amino-cephalo sporan compounds, <SEP> characterized by <SEP>, <SEP> that <SEP> man <tb> 7-Acylamino-cepthialospoman5 # äuneester <SEP> the <SEP> folrmel EMI0007.0005 EMI0007.0006 wherein. <SEP> Z <SEP> a <SEP> amino protective group <SEP> and <SEP> COOR <SEP>. A <SEP> esterified <SEP> canboxyl group <SEP> means, <SEP> with <SEP> halogenating ends <tb> means <SEP> treated, <SEP> Idas <SEP> gebüdetäe <SEP> Imidhallotgenid <SEP> in <SEP> one <tb> Aminoether <SEP> transfers <SEP> and <SEP> saponifies this <SEP>. <tb> SUBCLAIMS <tb> il. <SEP> Verfahmennach <SEP> Patemtanspruch, <SEP> dadurch <SEP> gekeinn zeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> in <SEP> dem <SEP> erhaltenen <SEP> 7-Amino-cephalo- EMI0007.0007 sporansäureester <SEP> die <SEP> veresterte <SEP> Carboxylgruppe <SEP> in <SEP> die <tb> fmema <SEP> Carboxylgruppe <SEP> überführt. <tb> ,2. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> ioder <SEP> Unteran spruch <SEP> 1, <SEP> dadurch <SEP> ;gekenzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> aas <SEP> halo ,genisierende <SEP> Mittel <SEP> Halogenitde <SEP> von <SEP> Sauerstoffsäumen <SEP> des <tb> Phosphors <SEP> verwendet. <tb> 3. <SEP> Verfahre <SEP> nach <SEP> Patoatanspruch <SEP> üder <SEP> Unteran spruch <SEP> 1, <SEP> dadurch <SEP> geikenntzeüohnet, <SEP> idass <SEP> man <SEP> als <SEP> halo genisiemendes <SEP> Mittel <SEP> Pihoisphoiroxychlorid <SEP> verwendet. <SEP> procedure according to <SEP> patent claim, <SEP> thereby not signing <SEP>, <SEP> that <SEP> one <SEP> in <SEP> the <SEP> received <SEP> 7-amino-cephalo- EMI0007.0007 sporic acid ester <SEP> the <SEP> esterified <SEP> carboxyl group <SEP> in <SEP> the <tb> fmema <SEP> carboxyl group <SEP> transferred. <tb>, 2. <SEP> Method <SEP> according to <SEP> patent claim <SEP> ior <SEP> sub-claim <SEP> 1, <SEP> thereby <SEP>; marked, <SEP> that <SEP> one <SEP> aas <SEP > halo, generating <SEP> agents <SEP> halides <SEP> from <SEP> oxygen fringes <SEP> des <tb> phosphor <SEP> used. <tb> 3. <SEP> Proceed <SEP> according to <SEP> Patoat claim <SEP> over <SEP> sub-claim <SEP> 1, <SEP> thereby <SEP> denied, <SEP> i that <SEP> man <SEP > used as a <SEP> halo-generating <SEP> agent <SEP> pihoisphoiroxychloride <SEP>. EMI0008.0001 4. <SEP> Verfahrnen <SEP> nach <SEP> Palentanspnuchoder <SEP> UnteTan spruch <SEP> 1, <SEP> dadurch <SEP> ,gekennzeiohnet, <SEP> idass <SEP> .man <SEP> die <SEP> Iniid haliogenide <SEP> mittels <SEP> n <SEP> i,eidenem <SEP> A@Jkkanole <SEP> in <SEP> Iminoiäthem <SEP> übiem führt. <tb> 5. <SEP> Verfahnen <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> oider <SEP> Unteran- EMI0008.0002 spruch <SEP> <B>1,</B> <SEP> dadurch <SEP> gekennzeilahnü, <SEP> idasis <SEP> man <SEP> den <SEP> Imino äther <SEP> mifitels <SEP> saumr <SEP> Agenzien <SEP> hydroksiort. EMI0008.0001 4. <SEP> proceed <SEP> according to <SEP> Palentanspnuch or <SEP> UnteTan claim <SEP> 1, <SEP> thereby <SEP>, marked, <SEP> idass <SEP> .man <SEP> the <SEP> Iniid haliogenide <SEP> using <SEP> n <SEP> i, eidenem <SEP> A @ Jkkanole <SEP> in <SEP> Iminoiäthem <SEP> leads over. <tb> 5. <SEP> References <SEP> according to <SEP> patent claim <SEP> or <SEP> sub- EMI0008.0002 saying <SEP> <B> 1, </B> <SEP> thereby <SEP> flagged, <SEP> idasis <SEP> man <SEP> the <SEP> imino ether <SEP> with <SEP> saumr <SEP> Agents <SEP> hydroksiort.
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