CH416666A - Process for protecting the amino group - Google Patents

Process for protecting the amino group

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CH416666A
CH416666A CH462962A CH462962A CH416666A CH 416666 A CH416666 A CH 416666A CH 462962 A CH462962 A CH 462962A CH 462962 A CH462962 A CH 462962A CH 416666 A CH416666 A CH 416666A
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glycine
ethyl ester
ester
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ethanol
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CH462962A
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Drees Fritz
Konrad Peter
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Bayer Ag
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Description

  

  



  Verfahren zum Schützen der Aminogruppe
Es ist bekannt, dass Peptide dadurch hergestellt werden können, dass man eine an der Carboxyl Gruppe geschützte Aminosäure mit einer an der stickstoffhaltigen Gruppe geschützten Aminosäure durch   Säureamidbindung    bildende Mittel, z. B.   Carbodi-    imide, oder nach   Uberfühmng    in ihre reaktionsfähigen Derivate nach anderen üblichen Methodien der Peptid-Chemie umsetzt. Als Schutzgruppe für die   stickstoffhaltige, d. h. zumeist    die   NH2-Gruppe,    verwendet man beispielsweise Acylgruppen, besonders Carbobenzoxygruppen, und andere Substituenten, die nach Ausbildung der Peptidbindung wieder entfernt werden müssen.

   Eine solche Abspaltung der N Schutzgruppe wird durch Hydrierung oder durch Einwirkung starker Säuren, wie   Halogenwasserstoffsäu-      ren,    in Eisessig vorgenommen. Dabei hat man in Kauf zu nehmen, dass eine hydrierende Abspaltung bei einigen Peptiden, z. B. S-haltigen, Schwierigkeiten bereitet, oder dass die Einwirkung von konzentrierten Säuren teilweise zur   Rückspaltung    der gebildeten   Peptidgruppe    f hrt.



   Es besteht deshalb ein dringendes Bedürfnis nach solchen Schutzgruppen, die nach Ausbildung der Peptidbindung leicht von der stickstoffhaltigen Gruppe abzuspalten sind, ohne dass durch die zu dieser Abspaltung nötigen Massnahmen weitere   Verän-      derungen    an dem gebildeten Molekül eintreten.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Schützen der Aminogruppe von Aminosäuren oder deren funktionellen Derivaten bei der Peptidsynthese mit Schutzgruppen, die durch milde Behandlung mit Säuren abspaltbar sind, das sich dadurch auszeichnet, dass man Aminosäuren oder deren funktionelle Derivate mit ¯-Dicarbonylverbindungen oder deren Monoacetalverbindungen kondensiert.



   Das   erfindungsgemässe Verfahren läss°    sich durch die folgenden   Formelbilder,    welche als Beispiel die Herstellung von   Glycylglycin    zeigen, erläutern :
EMI1.1     
 
EMI2.1     
    Erfindungsgemäss    setzt man die Aminosäuren oder deren funktionelle Derivate, beispielsweise ihre Ester oder ihre Salze mit   -Dicarbonyl-Verbindungen    oder deren   Monoacetal-Vcrbimdungen    um. Die dabei erhaltenen Reaktionsprodukte   sind überraschender-    weise so beständig, dass sie zu   PeptidrSynthesen    herangezogen werden   könmen.

   Sie unterscheiden    sich somit von, den aus Aminosäuren in alkalischer Lösung mit Benzaldehyd und substituierten   Benzaldehyden      erhaltenen Schiff'schen    Basen. Diese zerfallen schon an feuchter. Luft. (Bergmann u. Mitarbeiter ; Ber. 58, 1034 (1925) ; Hoppe Seylers Zeitschrift f.     Physiol.   



     Chemies >  152,    282 (1926).) Auch hat z. B. Th. Wieland versucht,   Benzyliden-glycinKalium    bei einer Peptid-Synthese zu verwenden. Er hat diesen Versuch jedoch abgebrochen, da er unbefriedigend verlief. (Th. Wieland et al. ; A. 576, 104 (1952).



     Aus dem IR-Spektrum lässt    sich entnehmen, dass die mit   -Dicanbonylverbindungen hergestellten    Derivate von Aminosäuren teilweise in der   Enaminform    vorliegen und somit durch   Wasserstoffbrückenbin-    dung stabilisiert sind.



   Als   ss-Dicarbonylverbindungen    können u. a. 1, 3  Diketone, ss-Ketoester und ss-Ketosäureamide    verwendet werden. Beispiele solcher Verbindungen sind : Benzoylaceton, Acetylaceton,   Acetessigsäureäthyl-    ester, AcetessigsÏureanilide und   Cyclopentanoncar-    bonsäureäthylester sowie   Salicylaldehyd, den    man als   enolisierte ss-Dicarbonylverbindung auffassen    kann.



   Als Aminosäuren können die in der Natur vorkommenden   a-Aminosäuren, ihre    optisch aktiven Formen oder   Razemate,    ihre Salze, Ester oder Amide und Peptide ebenso verwendet werden wie solche Aminosäuren und deren Derivate, die nur aus Synthesen bekannt sind, wie   E-Aminocapronsäure.   



     Zweckmässig löst    man die Aminosäuren in der Lösung eines Alkali-oder Erdalkalihydroxyds in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in niederem Alkohol. Man kann sie auch durch andere übliche Massnahmen in ihre Salze überführen, die in Lösung oder Suspension für die Reaktion verwendet werden können. Ebenso verwendet man zweckmässig die Ester oder Amide der Aminosäuren in einem Lö  sungs-oder Verdünnungsmittel    zur Umsetzung mit der   ss-Dicarbonylverbindung.    Die Aminosäure bzw. ihre Derivate werden sodann mit der ¯-Dicarbonyl  Venbindung,    in der Regel in dem   Lösungs-oder    Ver  dünnungsmittel,    versetzt.

   Es ist zweckmässig, kurze Zeit zu erhitzen, wobei sich in den meisten Fällen das Reaktionsprodukt aus   ss-Dicarbonyl-Verbindung    und Aminosäure bzw. -Derivat kristallin ausscheidet. Man kann dieses, falls es erforderlich ist, aus der Lösung abtrennen und nach einer Reinigung durch Umkristallisation zur weiteren Reaktion verwenden ; man kann es aber auch bei   Wahl eines geeigneten Lösungsmit-    tels direkt zur weiteren Umsetzung verwenden.



   Wenn man von den freien Aminosäuren bzw. ihren Salzen ausging, kann man nunmehr aus den gebildeten Produkten reaktionsfähige Derivate, beispielsweise aktive Ester, herstellen. Andererseits ist es auch m¯glich, derartige aktive Ester mit der ¯-Di  carbonyl-Verbindung    umzusetzen. In beiden Fällen gelangt man zu den an der Carboxyl-Gruppe aktivierten und an der Aminogruppe geschützten Derivaten der Aminosäuren, die nunmehr mit an der Carb  oxyl-Gruppe geschützten Aminosäuren    oder Peptiden zu den gewünschten Peptiden umgesetzt werden k¯nnen.



   Beispielsweise kann man Glycin in methanolischer Kalilauge mit Benzoylaceton zum Kaliumsalz eines Kondensationsprodukts umsetzen, das man mit Chloracetonitril (vgl. R. Schwyzer, Helv. 38, 69 ; 1955) in Essigester in das   Benzoylaceton¯Derivat    des Glycincyanmethylesters überführt. Dieser Cyanmethylester wird sodann mit Glycinäthylester in Essigester zum   Benzoylaceton-Derivat    des Glycyl-glycin äthylesters umgesetzt, aus dem durch Einwirkung von    alkoholischer Salzsäure Benzoyiaceton abgespalten    wird und   dessen Estergruppe duroh    milde alkalische Hydrolyse verseift wird, so dass man als Endprodukt Glycyl-glycin erhält.



   Die als Zwischenprodukt bei der Peptidsynthese auftretende Verbindung kann andererseits auch durch Umsetzung von   Benzoylaceton    mit   Glycyl-glycin-    äthylester gewonnen werden, wodurch ihre   Konstitu-    tion bewiesen ist.



   Beispiel 1
0, 93 g (12, 4   mMol)    Glycin wurden in der Hitze in 5 ccm (12, 4   mVal)    2, 48 n methanolischer Kalilauge gelöst und die Lösung mit der warmen Lösung    g    von 2, 00 g (12, 4 mMol) Benzoyl-aceton in 4 ccm ¯thanol (99proz.) versetzt. Aus der hell braun-roten Lösung schied sich sofort ein   gelblicher,    kristalliner Niederschlag ab, der beim Erhitzen nicht mehr merklich in Lösung ging. Innerhalb von 48 Stunden hatte sich ein dicker, gelblicher,   feinnadeliger    Kristallbrei abgeschieden. 2, 70 g K-Salz des   Kondensationspro-    duktes aus Glycin und Benzoylaceton,   d.    h. 85    /o    d. Th., werden erhalten.

   Nach mehrmaligem Umkri  stallisieren    aus Äthanol (99proz.) schmolzen die farblosen,   wattigen    Nadeln bei   250-255 .    Das Salz ist leicht löslich in Wasser. Es wird bei längerem Stehen in schwefelsaurer Lösung in die Komponenten Benzo  ylaceton    und Glycin gespalten. Es ist leicht löslich in Methanol, schwer löslich in Benzol, Chloroform, Aceton, Essigester und   Ather.   



   Das getrocknete Salz ist hygroskopisch. Zur Analyse wurde es mit V205 verbrannt.



     Ct2Ht2NO3K    (257, 4)
Ber. C 55, 99 H 4, 70 N 5, 44
Gef. C 56, 20 H 5, 07 N 5, 31
In gleicher Weise erhält man entsprechende Kon  densationsprodukte aus den    in Tabelle I   aufgeführ-    ten Komponenten. Bei Verwendung von   Aminosäure-    estern setzt man diese nach der auf S.   4      für Glycyl-      glycin-äthylester    beschriebenen Methode mit der   ; S-    Dicarbonylverbindung   um,    bei Verwendung von   Aminosäure-ester-chlorhydraten    wird dem Ansatz noch 1 Aquivalent mathanolische Kalilauge hinzugefügt.



  Tabelle I
F. Ausbeute    Glycin Acetessigester 175  94  /o Dl-Alan, in Acetessigester 177-179  60  /o DL-Serin Acetessigester 136  85  /o    DL-Methionin Acetessigester 150-155¯ 74% Glycyl-glycin-Ïthylester Acetessigester 113¯ 75% Glycin Acetessigsäureanilid 140-145  (Zers.) 92 %   Glycin Acebessigsäure-2-chloranilid 204     (Zers.)   900/o       Glycin Acetessigsäure-2-anisidid 209  80  /o      Glycin Acetessigsäure-2-aminopyridid 224     (Zers.)   93 O/o       Glycinmethylester Benzoylaceton 89  75  /o DL-Serin Benzoylaceton 205-210  Glycin Acetylaceton 235-240     DL-Alanin.

     Acetylaceton 181-185     (Zers.)   73 O/o    Glycinmethylester Acetylaceton 62,5¯ 78%    Glycinäthylester Acetylaceton 66  80  /o Glycyl-glycintäthylester Acetylaceton 121-122  88  /o Glycin Salicylaldehyd 220  (Zers.) 87  /o    gelb oder rot
Das oben genannte aus Glycin und Benzoylaceton erhaltene Kaliumsalz wird in folgender Weise mit Chloracetonitril zum   entspreche. ndea Cyanmethylester    umgesetzt :
0, 515 g (2   mMol)    des Salzes wurden mit 3 ccm Chloracetonitril und 4 ccm Essigester 31/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dabei ging das suspendierte Salz in Lösung und ein feinkristalliner, farbloser Niederschlag schied sich ab. 0, 14 g (Kaliumchlorid).



   Die gelbe Mutterlauge wurde im Vakuum zur Trockne gebracht. Das zurückbleibende, gelbe Kristallisat wurde heiss in Essigester aufgenommen.



  Beim Abkühlen schieden sich wohl ausgebildete, fast farblose Nadeln vom Schmp.   140  ab    (0, 155 g). Die gelbe Mutterlauge des vorstehenden Produktes wurde mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Essigesters blieb ein gelbes Kristallisat zurück, aus dem nach dem Umkristallisieren aus   Athanol/Wasser weitere    0, 110 g des Produktes vom Schmp. 139-141¯ gewonnen wurden.



  Die Gesamtausbeute Ibeträgt 0, 265 g   (52 O/o    d. Th.).



   Der so erhaltene Cyanmethylester wird zur Bil   dung    eines Peptides mit   Glycinathylester    in der folgenden Weise umgesetzt :
0, 10 g (0, 387 mMol) des vorstehend beschriebenen Cyanmethylesters wurden in 5 ccm Essigester in der Wärme gelöst und nach dem Abkühlen mit 0, 160 g (1, 55 mMol) GIycinäthylester versetzt. Nach unge  fähr    30 Minuten begann sich aus der farblosen Lö  sung    ein farbloser, kristalliner, voluminöser Niederschlag des   Glycyl-glycinäthylester-benzoylaceton-    Derivates abzuscheiden. Nach etwa zwei Stunden wurde abgesaugt und mit   Petroläther    gewaschen.



  0, 035 g. Farblose Nadeln vom Schmp.   132-133 .   



  Auf Grund des Mischschmelzpunktes sind diese Nadeln identisch mit dem nachfolgend beschriebenen Produkt (s. u.). Aus der Mutterlauge schieden sich nach Zugabe von 20 ccm   Petroläther    weitere 0, 070 g des Produktes ab, so dass die Gesamtausbeute 0, 105 g (86,   5  /o    d. Th.) betrug.



   Diese Verbindung kann auch folgendermassen gewonnen werden :
0, 81 g (0, 005 Mol) Benzoylaceton wurden in 5 ccm Athanol   (99proz.)    gelöst und 0, 80, g (0, 005 Mol)   Glycyl-glycinsäthylester,    warm in 3 ccm Athanol (99  proz.)    gelöst, hinzugegeben. Die   geilbe    Lösung wurde kurz zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen auf   0     schied sich ein   gelblicher    Niederschlag aus 0, 3   g).   



  Aus den Mutterlaugen konnte noch eine   beträchtli-    che Menge des nadeligen Produktes gewonnen werden.



   Die Substanz wurde mehrmals aus sehr wenig Athanol (96proz.) umkristallisiert. Die farblosen Nadeln schmolzen dann bei 134,   5 .    Das Produkt ist leicht l¯slich in Methanol, Äthanol, Benzol, Aceton, etwas auch in Wasser. Es ist schwer löslich in Äther und   Petroläther.   



     CH2oN204    (304, 3)
Ber. C 63, 15 H 6, 62 N 9, 21
Gef. C 63, 04 H 6, 72 N 9, 45
Durch Behandlung dieses Produktes mit verd. alkohol. Salzsäure und   anschliessende    alkalische Ver  seifung entsteht in der iiblichen    Weise   Glycylglycin.   



   Beispiel 2
892, 5 mg Glycin (11, 9   mMol)    wurden in 5 ccm methanolischer Kalilauge (11, 9   mVal)    auf dem Wasserbad in Lösung gebracht. Nach dem Abkühlen blieb die Lösung klar. Nun wurden 1, 86 g Cyclopentanon  carbonsäureäthylester    (11, 9   m   Mol)    unter Umschwenken des   Kölbchens    zugegeben. Es   schied    sich   augen-      blicklich    ein dicker, farbloser Niederschlag alb. Beim Erwärmen auf dem Wasserbad ging die Substanz fast vollständig in Lösung. Der abgekühlte Kolbeninhalt erstarrte nach dem Anreiben mit einem Glasstab wieder zu einer festen Masse. Das abgesaugte Rohprodukt wurde mit Methanol und anschliessend mit   Ather      durchgerieben.

   Ausbeute    2, 58 g,   86"/o    d. Th.



   Die Verbindung ist das Kalium-Salz des Glycin  cyclopentanon-      (2)-carbonsäure-    (1)-äthylester-Derivates ; Kalium   lässt    sich mit Perchlorsäure nachweisen.



  Zur Reinigung wurde das Salz mehrfach aus abs.



  Athanol umkristallisiert. Es zersetzt sich beim Er  hitzen unter Dunkelfärbung.   



   Durch verdünnte Säuren wird das Kalium-Salz leicht in die Komponenten gespalten : Mit 2,   4-Dinitro-      phenylhydrazin-Lösung    nach   Shriner    ergibt das Salz nach wenigen Minuten das 2, 4-Dinitro-phenylhydrazon des Ketoesters.



   In der gleichen Weise und unter Berücksichtigung   der Bemerkung vor Tabelle 1 erhält    man entsprechende Kondensationsprodukte aus folgenden Komponenten :    Tabelle II   
F. Ausbeute    Glycinmethylesterhydrochlorid Ccylopentanon-(2)-carbonsäure-52  80  /0  (l)-äthylester    GlycinÏthylester Ccylopentanon-(2)-carbonsÏure- 76¯ 96%    (l)-äthylester    GlycinÏthylesterhydrochlorid Ccylopentanon-(2)-carbonsÏure- 75- 76¯ 78%    (1)-äthylester      DL-Alanin    Ccylopentanon-(2)-carbonsÏure- 150-151¯ (Zers.)    (l)-äthylester    Isoleucin Ccylopentanon-(2)-carbonsÏure- 200-205¯ (Zers.)    (l)-äthylester    DL-Serin Ccylopentanon-(2)-carbonsÏure- 160-165¯ (Zers.) 93%    (l)

  -äthylester      L-Glutaminsäure    Ccylopentanon-(2)-carbonsÏure- 288-289¯ (Zers.) 86"/o    (l)-äthylester      Glycyl-glycyin-äthylester    Ccylopentanon-(2)-carbonsÏure- 149-150¯ 63%    (l)-äthylester   
Das oben genannte Kaliumsalz des Glycin-cyclopentanon-   (2)-carbonsäure-      (1)-äthylester-Derivates    wird mit   Chloracetonitril    zum Glycincyanmethylester Derivat   des Cyclopentanoncarbonsäurefesters    in der folgenden Weise umgesetzt :
1, 25 g des Kaliumsalzes (5 mMol) wurden in 10 ccm Essigester suspendiert, mit 6 ccm Chloracetonitril (etwa 0, 08 Mol) versetzt und   1 Stunde unter Rück-      flusskühlung    auf dem Wasserbad gekocht.

   Nach dieser Zeit hatte sich ein   feinpulvriger Niederschlag    abge schieden. Er wurde abgesaugt und gab sowohl mit Perchlorsäure als auch mit Silbernitrat-Lösung eine positive Reaktion. Die Ausboute an Kaliumchlorid betrug 345 mg (4, 6 mMol).



   Im   Ess, igester-Filtrat wurde das Lösungsmittel    bei   40     im Vakuum abgezogen, der ¯lig-kristalline R ckstand erneut in 8 ccm Essigester aufgenommen. Es wurde zweimal mit je 5 ccm Wasser ausgeschüttelt und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet.



  Nachdem das Lösungsmittel ein zweites Mal entfernt worden war, blieben 1, 16 g   (92  /o d.    Th.)   leicht gelb-    lich gefÏrbter Nadeln vom Roh-Schmp. 85-89¯ zur ck.



  Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Athanol (1 : 1) schmolz die Substanz bei   89-90 .   



   Die Verbindung ist leicht löslich in Äther, Benzol, Aceton, Methanol, Chloroform und Tetrahydrofuran ; sie löst sich schwer in kaltem Äthanol und in Petrol äther und ist unlöslich in Wasser.



   Mit Eisen   (III)-chAorid-Lösung erhält    man eine blaue Farbreaktion.



     CI2Hl6N204    (252, 26)
Ber. C 57, 12 H 6,   39    N 11, 11
Gef. C 57, 26 H 6, 48 N 11, 01
Dieser Cyanmethylester wird mit   Glycin-äthyl-    ester zum   Glycyl-glyciniithyl-ester-Derivat    des Cyclo  pentanon- (2)-carbonsäure- (l)-äthylester    in der folgenden Weise umgesetzt :
140 mg des Cyanmethylesters (0, 55   mMol)    wurden   in l ccm Essigester gelöst    und die Lösung in, der Kälte mit 113 mg   Glycinäthylester    (1, 1   mMol)    versetzt. Nach   1    Stunde   war fder Kolbeninhalt    zu einer farblosen, festen Masse erstarrt.

   Die abgesaugten und mit abs. Äther gewaschenen Nadeln wogen lufttrocken 150 mg   (91 I/o    d. Th.). Sie   schmolzen nach einmali-    gem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei   147-148 .   



   Die Verbindung ist schwer löslich in Wasser und in, Äther, löslich in heissem Äthanol und in heissem Benzol ; sie löst sich leicht in Tetrahydrofuran und in Chloroform.



   140 mg (0, 47   mMol) des vorstehend    beschriebenen durch   Cyclopentanon- (2)-carbonsäure- (l)-äthyl-    ester geschützten   Glycyl-glycin-äthylesters wurden    in 1 ccm Athanol (96proz.) unter Erwärmen auf dem Wasserbad in Lösung gebracht und zu dieser Lösung 0, 5 ccm alkoholische Salzsäure (065 mVal) gegeben. Das Lösungsmittel wurde sofort im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation abgezogen. Zur Vervollständigung der Abscheidung wurde mit 10 ccm Ather versetzt. Mit den aus der Mutterlauge gewonnenen Anteilen betrug die Ausbeute 0, 082 g   (89  /o d.    Th.). Die farblosen Nadeln schmolzen bei 180-185  ; nach einmaligem Umkristallisieren aus   Athanol-Äther    lag der Schmp. bei 183-184 .

   Die Verbindung erwies sich durch Schmp. und Mischschmp. als   identisch mit Glycylzglycin-äthylester-    hydrochlorid. Dieses kann nach bekannten Methoden in   Glycyl-glycin    überführt werden.



   Analog wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können auch höhere Peptide aufgebaut werden.



  Bei Umsetzung des durch   Benzoylaceton    geschützten   Glycin-cyanmethylesters    (Schmp. 139-141¯, s. Beispiel   1)    mit   Glycyl-glycin-äthylester    wurde in guter Ausbeute der durch Benzoylaceton geschützte entsprechende   Tripeptidester    (Schmp.   173 )    erhalten.



   Andere Methoden zur Herstellung der Peptidbindung, z. B. die   Carbodiimid-Methode,    lassen sich ebenfalls auf die durch   jS-Dicarbonylverbindungen    ge  schützten    Aminosäuren und ihre Salze anwenden, wie die Beispiele 3 und 4 zeigen.



   Beispiel 3
0, 200   g    (0776   mMol)    des durch   Benzoylaceton    geschützten   Glycinkaliums    wurden mit 0, 108 g (0, 776   mMol) Glycin-äthylester-hydrochlorid    in   10    ccm Chloroform 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.



  Dann wurde auf   0  abgekühlt    und 0, 170 g (0, 928 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzugegeben ; es wurde weitergerührt. Nach   1    Stunde wurden das ausgefallene Kaliumchlorid und der Harnstoff abgesaugt.



  Die   Chloroform-Mutterlauge    dunstete bei   Raum-    temp. ab. Es blieb ein gelbliches Kristallisat zurück.



  Dieses wurde in ca. 12 com Essigester aufgenommen und die Lösung vom geringen ungelösten Anteil abfiltriert. Das zurückbleibende gelbliche, noch durch Harnstoff verunreinigte Produkt (0, 340 g) wurde zweimal aus Athanol (96proz.) umkristallisiert. Die   farblosen Plättchen schmolzen    bei   131-133 .    Der   Mischschmp.    mit dem durch   Benzoylaceton geschütz-    ten   Glycyl-glycin-äthylester      (vgl.    Beispiel 1) ergab keine Depression.



   Beispiel 4
1, 256 g (0, 005 Mol) des nach Beispiel 2 hergestellten, durch   Cyclopentanon-(2)-carbonsäureL    äthylester geschützten   Glycinkaliums wurden    in 2 ccm Eiswasser gelöst. Unter Kühlung wurden langsam 3 ccm verdünnte Salzsäure (etwa 0, 006 Mol) zugegeben, wobei sofort ein dicker, farbloser Niederschlag ausfiel, der sich nach kurzer Zeit etwas zu  sammenballte.    Es wurde rasch abgesaugt und mit viel Eiswasser nachgewaschen. Nachdem im Waschwasser keine   Chlorid-Ionen    mehr nachzuweisen waren, wurde noch je einmal mit kaltem Athanol (abs.) und trockenem Äther   durchgewaschen.    Es wurden 0, 735 g (68    /o      d.    Th.) eines farblosen,   feinkristallinen    Pulvers erhalten.

   Der Zersetzungspunkt lag bei etwa   146-148 .    Die Säure ist etwas l¯slich in Tetrahydrofuran und Äther, kaum löslich in Wasser, Alkohol, Benzolund Essigester. Beim Versuch, sie umzukristallisieren oder im Vakuum zu trocknen, zersetzt sie sich.



   1, 07 g der frisch bereiteten Säure (5   rn, Mol)    wurden zu einer eisgek hlten Lösung von 20 ccm Chloroform und 0, 6 ccm   Glycinwäthylester    (0, 6   mMol)    gegeben. Nachdem 10 Minuten gerührt worden war, wurde zu der Lösung 1, 1 g (5, 3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Unter Eiskühlung wurde noch   11/2    Stunden weitergerührt. Es hatten sich 0, 41 g Dicyclohexylhamstoff abgeschieden. Das Chloroform wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand erneut in 6 ccm Chloroform aufgenommen. Es schieden sich weitere 0, 04 g Harnstoff   ab.    Nachdem das Lösungsmittel   abgedunstet    war, wurde der R ckstand mit   trockenem Ather durchgewaschen.

   Man.    erhÏlt 0, 71 g   farblose Nadeln (47, 5"/. d.    Th.). Das Rohprodukt schmolz bei   130-140 .    Nach einmaligem Umkristallisieren aus Athanol (96proz.) lag der   Schmp. bei 149-150 .   



   Ein Mischschmp. mit dem durch Cyclopentanon (2)-carbonsÏure-(1)-Ïthylester gesch tzten Glycyl  glycin-äfhylester    (Tab. S. 4) ergab   haine    Depression.



   Beispiel   5   
1, 3 g Cyclopentanon   (2)-car,    (1)-Ïthyl  ester-DL-alanin-Kalium    (5 Mol) wurden in 10 ccm Essigester und 7 ccm Chloracetonitril eine Stunde auf dem   Dampfbad    erhitzt. Dabei ging das Kaliumsalz zunächst fast vollständig in Lösung. Nach 15 Minuten begann sich ein feiner, farbloser Niederschlag abzuscheiden. Zur Vervollständigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch noch 2   Stun-    den bei einer Temperatur von 80  mit dem Magnetrührer ger hrt. Nach dem Absaugen erhält man 350 mg Kaliumchlorid   (95 O/o    d. Theorie).



   Das Filtrat wurde im   Vakuum'eingeengt, der    Rückstand in Essigester aufgenommen, einmal mit verd.   Natriumbicarbonat-Lösung,    zweimal mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet.



  Nachdem das Lösungsmittel erneut entfernt worden war, blieben 1, 26 g   (95 O/o      d.    Theorie) leicht gelblich gefärbter Nadeln vom Roh-Schmp. 86-87¯ zur ck.



  Nach Umkristallisieren aus wässrigem Athanol (1 : 1) schmolz der Cyclopentanon- (2)-carbonsÏure-(1)   äthylester-DL-alanin-cyanmethylester unverändert bei 86-87 .   



   Die Verbindung ist leicht   lölich    in Äther, Benzol, Äthanol, Chloroform, Essigester und   Tetrahydro-    furan ; sie l¯st sich schwer in Wasser, und in Petrol äther.



  2, 795 mg Substanz 1, 690 mg HO 6, 023   mg CO2    2, 967 mg Substanz 0, 285 ccm   N2      (24 ,    721 Torr)
C13H18N2O4 (266, 29)
Ber. C 58, 62 H 6, 81 N 10, 52
Gef. C 58, 81 H 6, 77 N 10, 55
533 mg des Cyanmethylesters C13H18N2O4 (2 mMol) wunden in 3 ccm Essigester gel¯st und mit 210 mg frisch destilliertem   Glycin-äthylester    versetzt.



  Nach   dreistündigem    Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgezogen. Es blieb eine farblose Kristallmasse zurück, die 550 mg wog und bei   98-110     schmolz. Ausbeute   88  /o    d. Theorie.



   Der geschützte   Dipeptidester    wurde mehrmals aus   Methanol/Wasser    umkristallisiert. Die  ber   Phosphor-    pentoxyd getrockneten Nadeln hatten einen Schmp. von   109-110 .   



   Der Cyclopentanon-   (2)-carbonsäure-    (1)-äthyl  ester-DL-alanyl-glycin-äthylester    ist leicht l¯slich in Äthanol, Methanol, Benzol, Aceton, Chloroform, Tetrahydrofuran und schwer l¯slich in Äther, Petrol äther und Wasser.



  3, 320 mg Substanz 7,   030 mg CO2    2, 301 mg H2O 3, 514 mg Substanz 0, 288 ccm N2 (23¯, 720 Torr)    C25H24N205    (312, 36)
Ber. C 57, 67 H 7, 74 N 8, 97
Gef. C 57, 78 H 7, 75 N 8, 97
2, 06 g des geschützten Dipeptidesters   Ci5H24N205    (6, 6 mMol) wurden mit 5 ccm methanolischer Kalilauge (8, 3   mVal),    3 ccm Methanol und 0,   5    ccm Wasser versetzt und mit dem Magnetrührer gerührt. Nach 10 Minuten war das Ausgangsprodukt vollständig in Lösung gegangen. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 1, 5 ccm   n-Salzsäure    versetzt und   anschliessend    das Lösungsmittel im Vakuum abgesogen.

   Das zurückgebliebene gelbe   61    konnte auch nach längerer Zeit nicht zur Kristallisation gebracht werden. Zur weiteren   Umsezung    wurde es nicht mehr besonders behandelt. Es besteht aus Cyclopentanon-(2)-carbonsÏure-(1)-Ïthylester-DL  Alanyl-glycin-Kalium.   



   Das bei der alkalischen Verseifung des geschützten Dipeptidesters C15H24N2O5 erhaltene Kaliumsalz (nicht kristallin) wurde in 6 ccm Essigester aufgenommen, mit 9 ccm Chloracetonitril versetzt und im Ölbad vier Stunden bei einer Temperatur von 65  C mit dem   Magnetrührer geriihrt.    Das Gemisch färbt sich dabei sofort intensiv gelb. Von einem geringen Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat im Vakuum einge  en, gt.    Das bräunliche   51    wurde in Essigester aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat erneut im Vakuum ein  geengt.    Beim Kühlen im Eisbad und   Anreiben    erhÏlt man 1, 24 g   bräunlicher    Kristalle (59    /o    d.

   Theorie,bezogen auf gesch tzten Dipeptidester C15H24N2O5).



   Nach   zweimaligem    Umkristallisieren aus Äthanol/ Wasser schmolzen die farblosen   Nadeln bei 122-124 .   



   Der Cyclopentanon-   (2)-carbonsäure-      (1)-äthyl-      ester-DL-alanyl-glycin-cyanmethylester    ist gut l¯slich in Essigester, Benzol, Aceton, Chloroform, er ist unlöslich in ¯ther, PetrolÏther und Wasser.



  2, 857 mg Substanz 5, 859 mg   CO2    1, 717 mg H2O 2, 561 mg Substanz 0, 318   ccm N2 (25',    713 Torr)    C15H2lN305    (323, 34)
Ber. C 55, 72 H 6, 54 N 13, 00
Gef. C 55, 96 H 6, 72 N 13, 34
670 mg des geschützten   Cyanmethylesters    C15H21N3O5 (2, 08 mMol) wurden in 2 ccm Essigester warm gelöst und mit 0, 6 ccm frisch destilliertem Glycin-¯thylester versetzt. Das Gemisch stand zwei Stunden bei Raumtemperatur.

   Nach Abk hlen im Eisbad und Ankratzen mit einem Glasstab erstarrte der Kolbeninhalt zu einer festen, farblosen Masse, die nach dem Absaugen und Waschen mit wenig kaltem Essigester 490 mg wog   (65 O/o      d.    Theorie) und bei   122-127'schmolz.    Nach Umkristallisieren aus ¯thanol/Wasser lag der Schmp. des Cyclopentanon   (2)-carbonsäurss- (l)-äthylester-D'L-alanyl-glycyl-gLy-      cin-äthyl-esters,    bei   123-126 .   



   420 mg des vorstehenden gesch tzten   Tripeptid-    esters C17H27N3O6 (l, 13   mMol)    wurden mit 2 ccm  Athanol   (96  /o), 1    ccm   äthanolischer Salzsäure    (1, 3   mVal)    und zwei Tropfen Wasser versetzt. Bei gelindem Erwärmen auf dem   Dampfbad    ging der Ester vollständig in Lösung.   Anschliessend    wurde im Va  kuum    das Lösungsmittel langsam   abgezogeem.    Der ab   gespaltene Cyolopentanon-(2)-carbonsäure-(1)-äthyl-    ester wurde durch mehrmaliges   Verreiben    des   Rück-    standes mit   Ather    entfernt.

   Dabei erhÏlt man zum Schluss ein festes, leicht gelblich gefärbtes Produkt, das an der Luft rasch Feuchtigkeit aufnimmt.



   Es wurde in wenig Methanol gelöst und mit   1    ccm methanolischer Kalilauge versetzt (1, 6 mVal). Nach 30 Minuten wurde eingeengt, der farblose, pulvrige Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit Athanol wieder ausgefällt. Nach   zweimaligem    Umfällen zeigte das Produkt einen Zersetzungspunkt von   210 .   



   Das   DL-Alanyl-glycylvglycin    erwies sich als chro  matographisch rein.   



  2, 365 mg Substanz 3,400 mg CO2 1, 383 mg H2O 2, 712 mg Substanz 0, 501 ccm N2 (25¯, 117 Torr)
C7H13N3O4 (203, 19)
Ber. C 41,   37    H 6, 45 N 20, 68
Gef. C 39, 23 H 6, 54 N 19, 96
Beispiel 6
1, 48 g L-Alanin (16, 6 mMol) wurden in 10 ccm methanolischer Kalilauge (16, 6   mVal)    auf dem   Dampfbad    in Lösung gebracht. Zu der schwach siedenden Lösung wurden 2, 6 g Cyclopentanon- (2)  carbonsäure-(l)-äthylester gegeben.    Es fiel zunächst ein farbloser Niederschlag aus, der erst nach 20 Minuten Rühren bei einer Temperatur von 70  wieder in Lösung ging. Das Reaktionsgemisch hatte eine intensive gelbe Farbe angenommen. Nach weiteren 5 Minuten wurde im Eisbad gekühlt. Das Kaliumsalz C11H16NO4K fÏllt nur schwer aus.



   Nach einmaligem Umkristallisieren aus abs. Äthanol erhält man 2, 65 g feiner, farbloser   Nadelchen    (60 %   d.    Theorie).



   In Wasser ist das Kaliumsalz leicht löslich, es l¯st sich schwer in kaltem ¯thanol, Methanol und ist unl¯slich in Äther und   Petroläther.   



   6, 65 g des vorstehenden Kaliumsalzes (10   mMol)    wurden in 10 ccm Essigester suspendiert, mit 9 ccm Chloracetonitril versetzt und   11/2    Stunden bei 80  mit dem Magnetrührer gerührt. Vom feinkristallinen Niederschlag wurde abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Essigester aufgenommen, einmal mit verdünnter   Natriumhydro-      gencarbonat-Lösung,    zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natnumsulfat   getrock-    net. Nach Entfernen des Essigesters im Vakuum erstarrte der Rückstand rasch zu kristalliner Masse.



  2, 41 g Rohprodukt   (81 O/o    d. Theorie).



   Nach   zweimaligem    Umkristallisieren aus Athanol/ Wasser schmolz der   Cyclopentanon- (2)-carbonsäure-    (1)-Ïthylester-L-analin-cyanmethylester bei 61-62 .



   Er ist l¯slich in Essigester, Alkohol, Benzol, Chloroform und   urdöslich      in Wasser und Petroläther.   



   1, 33 g des vorstehenden Cyanmethylesters (5   mMol)    wurden unter leichtem Erwärmen in 3 ccm Essigester gelöst. Dazu wurden 1 ccm frisch destillierter Glycin-äthylester gegeben. Nach 11/2 Stunden hatte sich aus dem Reaktionsgemisch eine farblose, kristalline Substanz abgeschieden. Nach dem Absaugen erhält man l,35 g Cyclopentanon-(2)-carbonsÏure-(1)  äthylester-L-talanyl-glycin-äthylester (86'Vo d.    Theorie) vom Roh-Schmp.   132-135 .   



   Die aus Athanol/Wasser   umkristallisierten    Nadeln schmolzen bei   138-140 .   



   Die Verbindung ist leicht löslich in ¯thanol, Methanol, Benzol, Aceton, Chloroform,   Tetrahydro-    furan ; sie ist schwer l¯slich in   Ather,    PetrolÏther und Wasser.   1    g des vorstehenden geschützten Dipeptidesters (3, 2   mMol) wunden in    4 ccm äthanolischer Salzsäure (5, 2 mVal) unter   gelindem    Erwärmen gelöst.



  Anschliessend wurde das Lösungsmittel sofort im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wurde in wenig Wasser aufgenornmen und zur Entfernung des   Cycloperltanon-(2)-carbonsäure-(l)-äthylesters    mehrfach in Ather ausgeschüttelt. Zu der wässrigen Lösung g des Dipeptidesterchlorhydrates wurden 9 ccm n Natronlauge gegeben. Nach 30 Minuten wurde mit Salzsäure neutralisiert und die Lösung im Exsiccator zur Trockene gebracht. Der in wenig Wasser aufgenommene Rückstand lÏsst sich mit Athanol wieder ausfällen. Nach dreimaligem Umfällen war das Produkt frei von Natriumchlorid.



   Das   L-Alanyl-glycin    erwies sich als chromatographisch rein.



   Die optische Drehung ergab einen Wert von D27 = +49, 8 3, 681 mg Substanz 5, 583 mg   CO2    2, 312 mg H2O 3, 344 mg Substanz 0, 601 ccm   N2      (27 ,    725 Torr) 2, 931 mg Substanz 0, 520 ccm   N2      (23  ,    722 Torr)
C5H10N2O3 (146, 1)
Ber. C 41, 10 H 6, 90 N 19, 18
Gef. C 41, 39 H 7, 03 N 19, 44
Beispiel 7
1, 26 g Acetyl-acetaldehydmethylacetal (9, 5   mMol)    wurden zu der heissen Lösung von 710 mg Glycin (9, 5   m. Mol) in, 5    ccm methanolischer Kalilauge (9, 5   mVal)    gegeben. Auf dem   Dampfbad    wurde das   Ge-    misch noch 5 Minuten erhitzt.

   Aus der im Eisbad abgekühlten gelben Lösung schieden sich nach kurzer Zeit langsam   büschelförmige    farblose Kristalle ab.



  Das abgesaugte und mit   Ather    gut nachgewaschene   Acetyl-acetaldehySmethyl-acetal-glycin-k, alium    wog 1, 73 g   (80'/o    d. Th.). Nach Umkristallisieren aus abs. Athanol schmolzen die farblosen Kristalle bei 221-222  unter Zersetzung (vorübergehendes Sintern bei   155 ).   



   Die   Verbindung hinterlässt    beim Glühen auf dem   Platinblech einen Rüokstand    ; Kalium   lässt    sich durch Flammfärbung und mit PerchlorsÏure nachweisen.



   Das Kaliumsalz l¯st sich leicht in Wasser ; es l¯st sich in heissem Alkohol und ist unl¯slich in Ather, PetrolÏther, Essigester und Chloroform.



  



  Process for protecting the amino group
It is known that peptides can be prepared by combining an amino acid protected on the carboxyl group with an amino acid protected on the nitrogen-containing group by acid amide bond forming agents, e.g. B. Carbodi- imide, or after transferring into their reactive derivatives according to other conventional methods of peptide chemistry. As a protective group for the nitrogen-containing, d. H. mostly the NH2 group, for example acyl groups, especially carbobenzoxy groups, and other substituents which have to be removed after the peptide bond has been formed, are used.

   The N protective group is split off in this way by hydrogenation or by the action of strong acids, such as hydrohalic acids, in glacial acetic acid. You have to accept that a hydrogenative cleavage in some peptides, z. B. S-containing, causes difficulties, or that the action of concentrated acids leads to partial cleavage of the peptide group formed.



   There is therefore an urgent need for protective groups which, after the peptide bond has been formed, can easily be cleaved from the nitrogen-containing group without the measures necessary for this cleavage causing further changes to the molecule formed.



   The invention relates to a method for protecting the amino group of amino acids or their functional derivatives in peptide synthesis with protective groups which can be split off by mild treatment with acids, which is characterized in that amino acids or their functional derivatives are treated with ¯-dicarbonyl compounds or their monoacetal compounds condensed.



   The method according to the invention can be explained by the following formulas, which show the production of glycylglycine as an example:
EMI1.1
 
EMI2.1
    According to the invention, the amino acids or their functional derivatives, for example their esters or their salts, are reacted with -dicarbonyl compounds or their monoacetal compounds. The reaction products obtained in this way are surprisingly so stable that they can be used for peptide syntheses.

   They therefore differ from the Schiff's bases obtained from amino acids in alkaline solution with benzaldehyde and substituted benzaldehydes. These disintegrate when it is wetter. Air. (Bergmann and co-workers; Ber. 58, 1034 (1925); Hoppe Seylers Zeitschrift f. Physiol.



     Chemies> 152, 282 (1926).) Also, e.g. B. Th. Wieland tries to use benzylidene-glycine potassium in a peptide synthesis. However, he stopped this attempt because it was unsatisfactory. (Th. Wieland et al.; A. 576, 104 (1952).



     From the IR spectrum it can be seen that the derivatives of amino acids produced with -dicanbonyl compounds are partly in the enamine form and are thus stabilized by hydrogen bonds.



   As ss-dicarbonyl compounds u. a. 1, 3 diketones, ß-ketoesters and ß-keto acid amides can be used. Examples of such compounds are: benzoylacetone, acetylacetone, acetoacetic acid ethyl ester, acetoacetic acid anilide and cyclopentanonecarboxylic acid ethyl ester and salicylaldehyde, which can be regarded as an enolized ß-dicarbonyl compound.



   The naturally occurring α-amino acids, their optically active forms or racemates, their salts, esters or amides and peptides can be used as amino acids, as can amino acids and their derivatives that are only known from syntheses, such as E-aminocaproic acid.



     The amino acids are expediently dissolved in the solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide in a suitable solvent, for example in lower alcohol. They can also be converted into their salts by other customary measures, which can be used for the reaction in solution or suspension. It is also expedient to use the esters or amides of the amino acids in a solvent or diluent for the reaction with the β-dicarbonyl compound. The amino acid or its derivatives are then mixed with the ¯-dicarbonyl compound, usually in the solvent or diluent.

   It is advisable to heat for a short time, and in most cases the reaction product of the β-dicarbonyl compound and the amino acid or derivative separates out in crystalline form. If necessary, this can be separated off from the solution and, after purification by recrystallization, used for further reaction; but you can also use it directly for further implementation if a suitable solvent is selected.



   If one started from the free amino acids or their salts, one can now produce reactive derivatives, for example active esters, from the products formed. On the other hand, it is also possible to react such active esters with the ¯-dicarbonyl compound. In both cases, one arrives at the amino acid derivatives activated on the carboxyl group and protected on the amino group, which can now be converted to the desired peptides with amino acids or peptides protected on the carboxyl group.



   For example, glycine can be reacted in methanolic potassium hydroxide solution with benzoylacetone to form the potassium salt of a condensation product, which is converted into the benzoylacetone derivative of glycine cyanomethyl ester with chloroacetonitrile (see R. Schwyzer, Helv. 38, 69; 1955) in ethyl acetate. This cyanomethyl ester is then reacted with glycine ethyl ester in ethyl acetate to form the benzoylacetone derivative of glycyl glycine ethyl ester, from which benzoyiacetone is split off by the action of alcoholic hydrochloric acid and whose ester group is saponified by mild alkaline hydrolysis, so that glycyl glycine is obtained as the end product.



   The compound occurring as an intermediate product in the peptide synthesis can, on the other hand, also be obtained by reacting benzoylacetone with glycyl glycine ethyl ester, which proves its constitution.



   example 1
0.93 g (12.4 mmol) of glycine were dissolved in the heat in 5 ccm (12.4 mVal) of 2.48 N methanolic potassium hydroxide solution and the solution with the warm solution of 2.00 g (12.4 mmol) Benzoyl acetone in 4 ccm ¯thanol (99%) added. A yellowish, crystalline precipitate separated out immediately from the light brown-red solution, which no longer went noticeably into solution when heated. A thick, yellowish, fine-needle crystal slurry had separated out within 48 hours. 2.70 g of the K salt of the condensation product from glycine and benzoylacetone, d. H. 85 / o d. Th., Are obtained.

   After repeated Umkri crystallize from ethanol (99%.) The colorless, cotton wool needles melted at 250-255. The salt is easily soluble in water. If it is left to stand for a long time in a sulfuric acid solution, it is split into the components benzoyl acetone and glycine. It is easily soluble in methanol, slightly soluble in benzene, chloroform, acetone, ethyl acetate and ether.



   The dried salt is hygroscopic. It was burned with V205 for analysis.



     Ct2Ht2NO3K (257, 4)
Ber. C 55.99 H 4.70 N 5.44
Found C 56, 20 H 5, 07 N 5, 31
Corresponding condensation products are obtained from the components listed in Table I in the same way. When using amino acid esters, they are set according to the method described on p. 4 for glycylglycine ethyl ester with the; S-dicarbonyl compound, when using amino acid ester chlorohydrates, 1 equivalent of mathanolic potassium hydroxide solution is added to the batch.



  Table I.
F. Yield glycine acetoacetic ester 175 94 / o Dl-Alan, in acetoacetic ester 177-179 60 / o DL-serine acetoacetic ester 136 85 / o DL-methionine acetoacetic ester 150-155¯ 74% glycyl-glycine ethyl ester acetoacetic ester 113¯ 75% glycine Acetoacetic anilide 140-145 (decomp.) 92% glycine acetoacetic acid-2-chloroanilide 204 (decomp.) 900 / o glycine acetoacetic acid-2-anisidide 209 80 / o glycine acetoacetic acid-2-aminopyridide 224 (decomp.) 93 O / o glycine methyl ester Benzoylacetone 89 75 / o DL-Serine Benzoylacetone 205-210 Glycine Acetylacetone 235-240 DL-Alanine.

     Acetylacetone 181-185 (decomp.) 73 O / o Glycine methyl ester Acetylacetone 62.5¯ 78% Glycine ethyl ester Acetylacetone 66 80 / o Glycyl-glycine ethyl ester Acetylacetone 121-122 88 / o Glycine salicylaldehyde 220 (decomp.) 87 / o yellow or red
The above-mentioned potassium salt obtained from glycine and benzoylacetone is corresponded to chloroacetonitrile in the following manner. ndea cyanomethyl ester implemented:
0.515 g (2 mmol) of the salt were refluxed for 31/2 hours with 3 cc of chloroacetonitrile and 4 cc of ethyl acetate. The suspended salt went into solution and a finely crystalline, colorless precipitate separated out. 0.14 g (potassium chloride).



   The yellow mother liquor was brought to dryness in vacuo. The yellow crystals that remained were taken up hot in ethyl acetate.



  On cooling, well-formed, almost colorless needles with a melting point of 140 (0.155 g) separated. The yellow mother liquor of the above product was washed with water and dried with sodium sulfate. After the ethyl acetate had been stripped off, yellow crystals remained, from which, after recrystallization from ethanol / water, a further 0.110 g of the product with a melting point of 139-141¯ were obtained.



  The overall yield Ib is 0.265 g (52 o / o of theory).



   The cyanomethyl ester obtained in this way is reacted with glycine ethyl ester to form a peptide in the following manner:
0.16 g (0.387 mmol) of the above-described cyanomethyl ester were dissolved in 5 cc of ethyl acetate under warm conditions and, after cooling, 0.160 g (1.55 mmol) of glycine ethyl ester were added. After about 30 minutes, a colorless, crystalline, voluminous precipitate of the glycyl glycine ethyl ester benzoylacetone derivative began to separate out from the colorless solution. After about two hours, the mixture was filtered off with suction and washed with petroleum ether.



  0.035 g. Colorless needles with a melting point of 132-133.



  Due to the mixed melting point, these needles are identical to the product described below (see below). After the addition of 20 cc of petroleum ether, a further 0.070 g of the product separated out from the mother liquor, so that the total yield was 0.15 g (86.5 / o of theory).



   This connection can also be obtained as follows:
0.81 g (0.005 mol) of benzoylacetone were dissolved in 5 cc of ethanol (99 percent) and 0.80 g (0.005 mol) of glycyl glycine ethyl ester, dissolved warm in 3 cc of ethanol (99 percent), was added . The horny solution was briefly heated to boiling. On cooling to 0, a yellowish precipitate separated out from 0.3 g).



  A considerable amount of the needle-like product could still be obtained from the mother liquors.



   The substance was recrystallized several times from a very little ethanol (96%). The colorless needles then melted at 134.5. The product is easily soluble in methanol, ethanol, benzene, acetone and somewhat in water. It is sparingly soluble in ether and petroleum ether.



     CH2oN204 (304, 3)
Ber. C 63, 15 H 6, 62 N 9, 21
Found C 63.04 H 6.72 N 9.45
By treating this product with diluted alcohol. Hydrochloric acid and subsequent alkaline saponification are produced in the usual way, glycylglycine.



   Example 2
892.5 mg of glycine (11.9 mmol) were dissolved in 5 ccm of methanolic potassium hydroxide solution (11.9 mVal) on a water bath. After cooling, the solution remained clear. 1.86 g of ethyl cyclopentanone carboxylate (11.9 m mol) were then added while swirling the flask. Immediately a thick, colorless precipitate separated itself. When heated on the water bath, the substance almost completely dissolved. The cooled contents of the flask solidified again to a solid mass after being rubbed with a glass rod. The sucked off crude product was rubbed through with methanol and then with ether.

   Yield 2.58 g, 86 "/ o d.th.



   The compound is the potassium salt of the glycine cyclopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester derivative; Potassium can be detected with perchloric acid.



  For cleaning, the salt was repeatedly extracted from abs.



  Ethanol recrystallized. It decomposes when heated, turning it dark.



   The potassium salt is easily split into its components by dilute acids: With 2,4-dinitrophenylhydrazine solution according to Shriner, the salt gives the 2,4-dinitrophenylhydrazone of the ketoester after a few minutes.



   Corresponding condensation products are obtained from the following components in the same way and taking into account the remark in Table 1: Table II
F. Yield glycine methyl ester hydrochloride cyclopentanone (2) carboxylic acid 52 80/0 (l) ethyl ester glycine ethyl ester cyclopentanone (2) carboxylic acid 76¯ 96% (l) ethyl ester glycine ethyl ester hydrochloride cyclopentanone (2) carboxylic acid 75- 76¯ 78% (1) ethyl ester DL-alanine cyclopentanone (2) carboxylic acid 150-151¯ (decomp.) (L) ethyl ester isoleucine cyclopentanone (2) carboxylic acid 200-205¯ (decomp.) (l) ethyl ester DL-serine cyclopentanone (2) carboxylic acid 160-165¯ (decomp.) 93% (l)

  ethyl ester L-glutamic acid cyclopentanone (2) carboxylic acid 288-289¯ (decomp.) 86 "/ o (l) ethyl ester glycyl glycyin ethyl ester cyclopentanone (2) carboxylic acid 149-150¯ 63% ( l) ethyl ester
The above-mentioned potassium salt of the glycine cyclopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester derivative is reacted with chloroacetonitrile to give the glycine cyanomethyl ester derivative of the cyclopentanone carboxylic acid solid in the following manner:
1.25 g of the potassium salt (5 mmol) were suspended in 10 cc of ethyl acetate, 6 cc of chloroacetonitrile (about 0.08 mol) were added and the mixture was refluxed on a water bath for 1 hour.

   After this time a fine powdery precipitate had separated out. It was suctioned off and gave a positive reaction with both perchloric acid and silver nitrate solution. The yield of potassium chloride was 345 mg (4.6 mmol).



   In the ethyl acetate filtrate, the solvent was stripped off at 40 in vacuo, and the oil-crystalline residue was taken up again in 8 cc ethyl acetate. It was extracted twice with 5 cc of water each time and then dried over sodium sulfate.



  After the solvent had been removed a second time, 1.16 g (92 / o of theory) of slightly yellowish colored needles of crude melting point remained. 85-89¯ back.



  After recrystallizing twice from aqueous ethanol (1: 1), the substance melted at 89-90.



   The compound is readily soluble in ether, benzene, acetone, methanol, chloroform and tetrahydrofuran; it is difficult to dissolve in cold ethanol and in petroleum ether and is insoluble in water.



   A blue color reaction is obtained with iron (III) chloride solution.



     CI2Hl6N204 (252, 26)
Ber. C 57, 12 H 6, 39 N 11, 11
Found C 57.26 H6.48 N11.01
This cyanomethyl ester is reacted with glycine ethyl ester to form the glycyl glyciniithyl ester derivative of cyclopentanone (2) carboxylic acid (l) ethyl ester in the following manner:
140 mg of the cyanomethyl ester (0.55 mmol) were dissolved in 1 cc of ethyl acetate and 113 mg of glycine ethyl ester (1.1 mmol) were added to the solution in the cold. After 1 hour, the contents of the flask had solidified to a colorless, solid mass.

   The aspirated and with abs. Ether washed needles weighed 150 mg air dry (91 I / o of theory). They melted after being recrystallized once from abs. Ethanol at 147-148.



   The compound is sparingly soluble in water and in ether, soluble in hot ethanol and in hot benzene; it dissolves easily in tetrahydrofuran and in chloroform.



   140 mg (0.47 mmol) of the above-described glycylglycine ethyl ester protected by cyclopentanone (2) carboxylic acid (l) ethyl ester were dissolved in 1 cc of ethanol (96%) while warming on a water bath and 0.5 ccm of alcoholic hydrochloric acid (065 mVal) was added to this solution. The solvent was immediately removed in vacuo until crystallization began. To complete the separation, 10 cc of ether was added. With the proportions obtained from the mother liquor, the yield was 0.082 g (89 / o of theory). The colorless needles melted at 180-185; after single recrystallization from ethanol-ether the melting point was 183-184.

   The connection was shown to be by m.p. and mixed. as identical to glycyl glycine ethyl ester hydrochloride. This can be converted into glycyl-glycine by known methods.



   As described in Examples 1 and 2, higher peptides can also be built up.



  When the glycine cyanomethyl ester protected by benzoylacetone (melting point 139-141¯, see Example 1) was reacted with glycylglycine ethyl ester, the corresponding tripeptide ester protected by benzoylacetone (melting point 173) was obtained in good yield.



   Other methods of making the peptide bond, e.g. B. the carbodiimide method can also be applied to the amino acids protected by jS-dicarbonyl compounds and their salts, as Examples 3 and 4 show.



   Example 3
0.200 g (0776 mmol) of the glycine potassium protected by benzoylacetone were stirred with 0.28 g (0.776 mmol) of glycine ethyl ester hydrochloride in 10 cc of chloroform for 1 hour at room temperature.



  The mixture was then cooled to 0 and 0.170 g (0.928 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide were added; the stirring continued. After 1 hour, the precipitated potassium chloride and the urea were filtered off with suction.



  The chloroform mother liquor evaporated at room temp. from. A yellowish crystallizate remained.



  This was taken up in about 12 com ethyl acetate and the solution was filtered off from the small undissolved portion. The remaining yellowish product (0.340 g) still contaminated with urea was recrystallized twice from ethanol (96%). The colorless platelets melted at 131-133. The Mischschmp. with the glycyl glycine ethyl ester protected by benzoylacetone (cf. Example 1) there was no depression.



   Example 4
1.256 g (0.005 mol) of the potassium glycine protected by cyclopentanone (2) carboxylic acid ethyl ester and prepared according to Example 2 were dissolved in 2 cc of ice water. With cooling, 3 cc of dilute hydrochloric acid (about 0.006 mol) were slowly added, a thick, colorless precipitate immediately separating out, which after a short time agglomerated somewhat. It was quickly suctioned off and washed with plenty of ice water. After no more chloride ions could be detected in the washing water, it was washed through once more with cold ethanol (abs.) And dry ether. 0.735 g (68 / o of theory) of a colorless, finely crystalline powder were obtained.

   The decomposition point was around 146-148. The acid is somewhat soluble in tetrahydrofuran and ether, hardly soluble in water, alcohol, benzene and ethyl acetate. If you try to recrystallize it or dry it in a vacuum, it decomposes.



   1.07 g of the freshly prepared acid (5 mm, mol) were added to an ice-cold solution of 20 cc of chloroform and 0.6 cc of glycine ethyl ester (0.6 mmol). After stirring for 10 minutes, 1.1 g (5.3 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added to the solution. The mixture was stirred for a further 11/2 hours while cooling with ice. 0.41 g of dicyclohexylurea had deposited. The chloroform was stripped off in vacuo and the residue was taken up again in 6 cc of chloroform. A further 0.04 g of urea separated out. After the solvent had evaporated, the residue was washed through with dry ether.

   Man. obtained 0.71 g of colorless needles (47.5 "/. d. Th.). The crude product melted at 130-140. After recrystallization once from ethanol (96%), the melting point was 149-150.



   A mishmash. with the glycyl glycine ethyl ester protected by cyclopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester (Tab. p. 4) resulted in a great depression.



   Example 5
1.3 g of cyclopentanone (2) -car, (1) -ethyl ester-DL-alanine-potassium (5 mol) were heated in 10 cc of ethyl acetate and 7 cc of chloroacetonitrile for one hour on the steam bath. The potassium salt initially went almost completely into solution. After 15 minutes a fine, colorless precipitate began to separate out. To complete the reaction, the reaction mixture was stirred with a magnetic stirrer at a temperature of 80 for a further 2 hours. After suctioning off, 350 mg of potassium chloride (95% theory) are obtained.



   The filtrate was concentrated in vacuo, the residue was taken up in ethyl acetate, extracted once with dilute sodium bicarbonate solution, extracted twice with water and dried over sodium sulfate.



  After the solvent had been removed again, 1.26 g (95% theory) of slightly yellowish needles of crude melting point remained. 86-87¯ back.



  After recrystallization from aqueous ethanol (1: 1), the cyclopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester-DL-alanine cyanomethyl ester melted unchanged at 86-87.



   The compound is easily soluble in ether, benzene, ethanol, chloroform, ethyl acetate and tetrahydrofuran; it is difficult to dissolve in water, and in petroleum ether.



  2, 795 mg substance 1, 690 mg HO 6, 023 mg CO2 2, 967 mg substance 0, 285 ccm N2 (24, 721 Torr)
C13H18N2O4 (266, 29)
Ber. C 58.62 H6.81 N10.52
Found C 58.81 H 6.77 N 10.55
533 mg of the cyanomethyl ester C13H18N2O4 (2 mmol) dissolved in 3 cc of ethyl acetate and treated with 210 mg of freshly distilled glycine ethyl ester.



  After standing for three hours at room temperature, the solvent was stripped off. A colorless crystal mass remained, weighing 550 mg and melting at 98-110. Yield 88 / o d. Theory.



   The protected dipeptide ester was recrystallized several times from methanol / water. The needles dried over phosphorus pentoxide had a melting point of 109-110.



   The cyclopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester-DL-alanyl-glycine-ethyl ester is easily soluble in ethanol, methanol, benzene, acetone, chloroform, tetrahydrofuran and sparingly soluble in ether and petroleum ether and water.



  3, 320 mg substance 7, 030 mg CO2 2, 301 mg H2O 3, 514 mg substance 0, 288 ccm N2 (23¯, 720 Torr) C25H24N205 (312, 36)
Ber. C 57.67 H7.74 N8.97
Found C 57, 78 H 7, 75 N 8, 97
2.06 g of the protected dipeptide ester Ci5H24N205 (6.6 mmol) were mixed with 5 ccm of methanolic potassium hydroxide solution (8.3 mVal), 3 cc of methanol and 0.5 cc of water and stirred with a magnetic stirrer. After 10 minutes, the starting product had completely dissolved. After a further 15 minutes, the reaction mixture was treated with 1.5 ccm of n-hydrochloric acid and then the solvent was suctioned off in vacuo.

   The remaining yellow 61 could not be made to crystallize even after a long time. For further implementation it was no longer treated specifically. It consists of cyclopentanone- (2) -carboxylic acid- (1) -Ïthylester-DL alanyl-glycine-potassium.



   The potassium salt (not crystalline) obtained in the alkaline saponification of the protected dipeptide ester C15H24N2O5 was taken up in 6 cc of ethyl acetate, 9 cc of chloroacetonitrile were added and the mixture was stirred with a magnetic stirrer in an oil bath at a temperature of 65 ° C. for four hours. The mixture immediately turns an intense yellow. A small precipitate was filtered off with suction and the filtrate was concentrated in vacuo. The brownish 51 was taken up in ethyl acetate, washed twice with water and, after drying over sodium sulfate, concentrated again in vacuo. Cooling in an ice bath and rubbing gives 1.24 g of brownish crystals (59 / o d.

   Theory, based on the estimated dipeptide ester C15H24N2O5).



   After recrystallizing twice from ethanol / water, the colorless needles melted at 122-124.



   The cyclopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester DL-alanyl glycine cyanomethyl ester is readily soluble in ethyl acetate, benzene, acetone, chloroform, it is insoluble in ether, petroleum ether and water.



  2, 857 mg substance 5, 859 mg CO2 1, 717 mg H2O 2, 561 mg substance 0, 318 ccm N2 (25 ', 713 Torr) C15H2lN305 (323, 34)
Ber. C 55.72 H 6.54 N 13.00
Found C 55, 96 H 6, 72 N 13, 34
670 mg of the protected cyanomethyl ester C15H21N3O5 (2.08 mmol) were dissolved in 2 cc of ethyl acetate and 0.6 cc of freshly distilled glycine ethyl ester was added. The mixture stood at room temperature for two hours.

   After cooling in an ice bath and scratching with a glass rod, the contents of the flask solidified to a solid, colorless mass which, after suctioning off and washing with a little cold ethyl acetate, weighed 490 mg (65% theory) and melted at 122-127 °. After recrystallization from ethanol / water, the melting point of the cyclopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester-D'L-alanyl-glycyl-glycine-ethyl ester was 123-126.



   420 mg of the above protected tripeptide ester C17H27N3O6 (1.13 mmol) were mixed with 2 cc of ethanol (96 / o), 1 cc of ethanolic hydrochloric acid (1.3 mVal) and two drops of water. The ester dissolved completely when heated gently on the steam bath. The solvent was then slowly drawn off in a vacuum. The cleaved cyolopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester was removed by triturating the residue several times with ether.

   The end result is a solid, slightly yellowish colored product that quickly absorbs moisture in the air.



   It was dissolved in a little methanol and 1 cc of methanolic potassium hydroxide solution was added (1.6 mVal). After 30 minutes, the mixture was concentrated, the colorless, powdery residue was taken up in a little water and reprecipitated with ethanol. After reprecipitation twice, the product showed a decomposition point of 210.



   The DL-alanyl-glycylvglycine was found to be chromatographically pure.



  2,365 mg substance 3,400 mg CO2 1,383 mg H2O 2, 712 mg substance 0, 501 ccm N2 (25¯, 117 Torr)
C7H13N3O4 (203, 19)
Ber. C 41,37 H 6,45 N 20,68
Found C 39.23 H6.54 N19.96
Example 6
1.48 g of L-alanine (16.6 mmol) were dissolved in 10 cc of methanolic potassium hydroxide solution (16.6 meq) on the steam bath. 2.6 g of cyclopentanone (2) carboxylic acid (l) ethyl ester were added to the low-boiling solution. A colorless precipitate first separated out and only went back into solution after stirring for 20 minutes at a temperature of 70. The reaction mixture had turned an intense yellow color. After a further 5 minutes, the mixture was cooled in an ice bath. The potassium salt C11H16NO4K is difficult to precipitate.



   After recrystallizing once from abs. Ethanol gives 2.65 g of fine, colorless needles (60% of theory).



   The potassium salt is easily soluble in water, it is difficult to dissolve in cold ethanol and methanol and is insoluble in ether and petroleum ether.



   6.65 g of the above potassium salt (10 mmol) were suspended in 10 cc of ethyl acetate, 9 cc of chloroacetonitrile were added and the mixture was stirred at 80 for 11/2 hours with a magnetic stirrer. The finely crystalline precipitate was filtered off with suction and the filtrate was concentrated in vacuo. The oily residue was taken up in ethyl acetate, washed once with dilute sodium hydrogen carbonate solution and twice with water and the organic phase was dried over sodium sulfate. After removing the ethyl acetate in vacuo, the residue quickly solidified to a crystalline mass.



  2.41 g of crude product (81% of theory).



   After recrystallizing twice from ethanol / water, the cyclopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester-L-analine cyanomethyl ester melted at 61-62.



   It is soluble in ethyl acetate, alcohol, benzene, chloroform and soluble in water and petroleum ether.



   1.33 g of the above cyanomethyl ester (5 mmol) were dissolved in 3 cc of ethyl acetate with gentle warming. 1 cc of freshly distilled glycine ethyl ester was added. After 11/2 hours a colorless, crystalline substance had separated out from the reaction mixture. After suction filtration, 1.35 g of cyclopentanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester-L-talanyl-glycine-ethyl ester (86% of theory) of crude melting point are obtained. 132-135.



   The needles recrystallized from ethanol / water melted at 138-140.



   The compound is easily soluble in ethanol, methanol, benzene, acetone, chloroform, tetrahydrofuran; it is sparingly soluble in ether, petroleum ether and water. 1 g of the above protected dipeptide ester (3.2 mmol) was dissolved in 4 cc of ethanolic hydrochloric acid (5.2 meq) with gentle heating.



  The solvent was then immediately drawn off in vacuo. The oily residue was taken up in a little water and extracted several times in ether to remove the cycloperltanone (2) carboxylic acid (1) ethyl ester. 9 cc of n sodium hydroxide solution were added to the aqueous solution of the dipeptide ester chlorohydrate. After 30 minutes, it was neutralized with hydrochloric acid and the solution was brought to dryness in a desiccator. The residue taken up in a little water can be reprecipitated with ethanol. After three reprecipitations, the product was free from sodium chloride.



   The L-alanyl-glycine was found to be chromatographically pure.



   The optical rotation gave a value of D27 = +49, 8 3, 681 mg substance 5, 583 mg CO2 2, 312 mg H2O 3, 344 mg substance 0, 601 ccm N2 (27, 725 Torr) 2, 931 mg substance 0 , 520 cc N2 (23, 722 Torr)
C5H10N2O3 (146, 1)
Ber. C 41.10 H 6.90 N 19.18
Found C 41.39 H 7.03 N 19.44
Example 7
1.26 g of acetyl acetaldehyde methyl acetal (9.5 mmol) were added to the hot solution of 710 mg of glycine (9.5 mmol) in 5 cc of methanolic potassium hydroxide solution (9.5 mmol). The mixture was heated on the steam bath for a further 5 minutes.

   After a short time, tufted colorless crystals slowly separated out from the yellow solution, which had been cooled in an ice bath.



  The acetyl-acetaldehyde-methyl-acetal-glycine-aluminum, which had been sucked off and washed well with ether, weighed 1.73 g (80% of theory). After recrystallization from abs. Ethanol melted the colorless crystals at 221-222 with decomposition (temporary sintering at 155).



   The compound leaves a residue on the platinum sheet when it glows; Potassium can be detected by flame coloring and with perchloric acid.



   The potassium salt dissolves easily in water; it dissolves in hot alcohol and is insoluble in ether, petroleum ether, ethyl acetate and chloroform.

 

Claims (1)

3, 788 mg Substanz 0, 266 ccm N2 (26¯, 722 Torr) C8H14NO4K (227, 3) Ber. N 6, 17 Get N 7, 61 PATENTANSPRUCH Verfahren zum Sch tzen der Aminogruppe von Aminosäuren oder deren funktionellen Derivaten bei der Peptidsynthese mit Schutzgruppen, die durch milde Behandlung mit SÏuren abspaltbar sind, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminosäuren oder deren funktionelle Derivate mit ss-Dicarbonylverbindungen oder deren Monoacetalverbindungen kondensiert. 3.788 mg of substance 0.266 ccm N2 (26¯, 722 Torr) C8H14NO4K (227, 3) Ber. N 6, 17 Get N 7, 61 PATENT CLAIM Process for protecting the amino group of amino acids or their functional derivatives in peptide synthesis with protective groups which can be split off by mild treatment with acids, characterized in that amino acids or their functional derivatives are condensed with β-dicarbonyl compounds or their monoacetal compounds.
CH462962A 1961-04-27 1962-04-16 Process for protecting the amino group CH416666A (en)

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