DE2750325C2

DE2750325C2 -

Info

Publication number: DE2750325C2
Application number: DE2750325A
Authority: DE
Inventors: Keith Blakeney Macclesfield Cheshire Gb Mallion
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mallinckrodt Veterinary Inc
Priority date: 1976-11-16
Filing date: 1977-11-10
Publication date: 1990-12-13
Also published as: DE2750325A1; US4233454A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cyclopentanderivate und auf ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten Lactonen, die Prostaglandinzwischenprodukte darstellen, welches Verfahren über die genannten Cyclopentanderivate läuft.

Gegenstand der Erfindung sind also zunächst die Cyclopentanderivate des Patentanspruchs 1 sowie die speziellen Cyclopentanderivate, die in den Patentansprüchen 2 bis 4 genannt sind. Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung das Verfahren zur Herstellung von Lactonen des Patentanspruchs 5.

Geeignete Werte für R¹ sind beispielsweise n-Pentyl-, n-Heptyl-, 3-Chlorophenoxymethyl-, 3-Trifluoromethylphenoxymethyl- und 5-Chloropyrid-2-yl-Reste.

Ein geeigneter Wert für R² ist beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom.

Ein bevorzugter Wert für R³ ist ein Methylrest.

Beim Verfahren (a) besteht ein geeignetes Alkanol beispielsweise aus Methanol oder Äthanol, eine geeignete starke Säure beispielsweise aus Toluol-p-sulfonsäure, eine geeignete anorganische Base beispielsweise aus Natrium- oder Kaliumhydroxid und eine geeignete Mineralsäure beispielsweise aus Salz- oder Schwefelsäure.

Beim Verfahren (b) besteht eine geeignete starke Säure beispielsweise aus Toluol-p-sulfon-, Salz- oder Schwefelsäure und ein geeignetes mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel beispielsweise aus Aceton, Dioxan oder Tetrahyrofuran.

Beim Verfahren (c) besteht eine geeignete starke Säure beispielsweise aus Salz-, Schwefel- oder Toluol-p-sulfonsäure, ein geeignetes mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel beispielsweise aus Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran und eine geeignete organische Base beispielsweise aus Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid.

Bei der Reaktion mit einem Phosphonat der Formel (R³O)₂PO · CH₂CO · R¹ ist ein geeigneter pH ungefähr 8,5 bis 9,0 und erfolgt die Durchführung zweckmäßig unter Zusatz einer organischen Base, wie z. B. Kalium- oder Natriumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid.

Alle Stufen des obigen Verfahrens werden zweckmäßig bei einer Temperatur nicht über Raumtemperatur ausgeführt. Alle Stufen, bei denen eine Änderung des pH-Werts des Reaktionsmediums von sauer auf alkalisch oder umgekehrt erfolgt, können gegebenenfalls unter Verwendung von Wasser- oder Eiskühlung ausgeführt werden.

Es ist zweckmäßig, das obige Verfahren in einem Strom oder stufenweise ohne Isolierung der Zwischenprodukte nach jeder Stufe auszuführen, da Ausbeuteverluste bei der Isolation hierdurch vermieden werden. Es können aber natürlich ein oder mehrere der Zwischenprodukte isoliert und gegebenenfalls auch gereinigt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]octan-8-anticarbaldehyd anti bezieht sich auf die Stellung des Substituenten an der C-8-Brücke auf der gegenüberliegenden Seite des 2-Oxa-atoms (hergestellt wie weiter unten beschrieben) wurde in 5 ml Methanol aufgelöst, worauf 0,65 g Toluol-p-sulfonsäure zugegeben wurden. Nach 3 h wurde eine Lösung von 1,08 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches dann eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2mal mit je 15 ml Äthylacetat gewaschen, die vereinigten Äthylacetatwaschflüssigkeiten wurden mit 4 ml Wasser rückextrahiert, und der wäßrige Extrakt wurde mit dem wäßrigen Reaktionsgemisch vereinigt, welches mit 5 n Salzsäure neutralisiert und dann durch Zusatz von 2,2 ml 6 n Salzsäure 0,5 n gemacht wurde. Diese Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0-5°C abgekühlt und mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert. Eine Lösung von 1,96 g [3-(3-Chlorophenoxy)- 2-oxopropyl]phosphonsäure-dimethylester in 12 ml Tetrahydrofuran wurde dann zugegeben, worauf sich der Zusatz einer Lösung von 2,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 12 ml Wasser während 1 h anschloß. Das Gemisch wurde 20 min gerührt, hierauf wurden 1,0 g Glyoxylsäure-monohydrat zugegeben, und dann wurde das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Toluol und dann mit einem Gemisch aus 10 ml Äthylacetat und 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5 ml Wasser und 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden dann eingedampft. Dabei wurde ein Gummi erhalten, der beim Rühren über Nacht unter Toluol sich verfestigte. Dabei wurde 4β-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-oxobut-1-trans-enyl]-2,3,3αβ,6αβ- tetrahydro-5α-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan erhalten, das gemäß Dünnschichtchromatografie und Infrarot- und NMR-Spektroskopie mit einer authentischen Probe identisch war, Fp 103 bis 104°C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxa- bicyclo[3,2,1]octan-8-anti-carbaldehyd wurde wie folgt erhalten:

1,38 g 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]octan-8-anti- carbonsäure wurden in 5,5 ml analysenreinem trockenem Toluol und 0,035 ml trockenem Dimethylformamid unter einer Argonatmosphäre suspendiert. 1,94 ml Thionylchlorid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt und 80 min auf 50°C erhitzt (eine klare Lösung wurde normalerweise in ungefähr 45-60 min erhalten). Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei ein Gummi erhalten wurde, der kristallisierte. Der Gummi wurde dann durch azeotrope Abdestillation des Toluols und dann in einem Vakuumexsikkator unter Hochvakuum getrocknet. Dabei wurde 6-exo-Chloro-3- oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]octan-8-anti-carbonylchlorid erhalten.

Ein Gemisch aus 0,3 g von 10%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle in 30 ml analysenreinem Aceton und 1,0 ml N,N-Dimethylanilin wurde unter einer Wasserstoffatomsophäre 1¼ h gerührt. Eine Lösung von 1,49 g 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]octan- 8-anti-carbonylchlorid in 10 ml analysenreinem Aceton wurde aus einer Injektionsspritze durch eine Stichkappe zugegeben, und das Gemisch wurde ¾ h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgur ("Hyflo" - eingetragenes Warenzeichen) filtriert, und der Filterkuchen wurde mit analysenreinem Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Dabei wurde 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]octan-8-anti-carbaldehyd als Gummi, R_f=0,5 (10% V/V Methanol in Chloroform), erhalten, der ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für das oben beschriebene Verfahren verwendet wurde.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]- octan-8-anti-carbaldehyd in Aceton, das N,N-Dimethylanilin enthielt (das Filtrat und die Waschflüssigkeiten der katalytischen Hydrierung des entsprechenden Säurechlorids, wie im letzten Teil von Beispiel 1 beschrieben), wurde eine Lösung von 1,2 g Toluol-p-sulfonsäure in 5 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch unter einer Argonatmosphäre 4 Tage bei Raumtemperatur gelagert wurde. Zu diesem Reaktionsgemisch, das bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden 2,75 g [3-(3-Chlorophenoxy)- 2-oxopropyl]phosphonsäure-dimethylester zugegeben, worauf sich der tropfenweise Zusatz einer Lösung von 2,67 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser während 50 min anschloß. 40 min nach Beendigung des Zusatzes wurden 1,14 g Glyoxylsäure-monohydrat und 2,57 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und dann zwischen 90 ml Äthylacetat und 60 ml 2 n Salzsäure verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 90 ml Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit 30 ml 2 n Salzsäure und dann 2mal mit je 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet, mit Kohle ("Actibon S" - eingetragenes Warenzeichen) entfärbt und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein roher Gummi zurückblieb. Der Gummi wurde mit Toluol trituriert. Dabei wurde kristallines 4β-[4-(3-Chlorophenoxy)- 3-oxobut-1-trans-enyl]-2,3,3αβ,6αβ-tetrahydro-5- hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan erhalten, das gemäß Dünnschichtchromatografie mit einer authenischen Probe identisch war, Fp 103-104°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]octan- 8-anti-aldehyd in Aceton, welches N,N-Dimethylanilin enthielt (das Filtrat und die Waschflüssigkeiten der katalytischen Hydrierung des entsprechenden Säurechlorids, wie im letzten Teil von Beispiel 1 beschrieben), wurde mit 3 ml Wasser verdünnt, worauf 2,74 g [3-(3-Chlorphenoxy)-2-oxopropyl]phosphonsäuredimethylester zugegeben wurden. Anschließend wude eine Lösung von 1,3 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser während 15 min tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz eines 1 : 1-Volumengemischs aus konzentrierter Salzsäure und Wasser auf pH 4 eingestellt, worauf 1,02 g Toluol-p-sulfonsäure zugesetzt wurden und das Reaktionsgemisch 4 Tage unter einer Argonatmosphäre auf Raumtemperatur gehalten wurde. Der pH wurde durch tropfenweisen Zusatz von konzentriertem wäßrigem Kaliumcarbonat auf ungefähr 8-9 eingestellt, worauf 1,3 g Glyoxylsäure-monohydrat und 4,0 g Kaliumcarbonat zugegeben wurden und das Gemisch 20 min bei Raumtemperatur gerührt und schließlich mit 2 n Salzsäure neutralisiert wurde. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und die wäßrige Lösung wurde 2mal mit 90 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 n Salzsäure und dann mit Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der zurückbleibende Gummi kristallisierte beim Reiben mit Äthylacetat/Äther. Dabei wurde 4β-[4- (3-Chlorophenoxy)-3-oxobut-1-trans-enyl]-2,3,3αβ,6αβ-tetrahydro- 5α-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan erhalten, das gemäß Dünnschichtchromatografie mit einer authentischen Probe identisch war, Fp 103-104°C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]octan-8- anti-carbaldehyd in analysenreinem Aceton (enthaltend 3% Palladium-auf-Holzkohle und N,N-Dimethylanilin, verwendet bei seiner Herstellung aus dem entsprechenden Säurechlorid gemäß untenstehender Vorschrift) wurde unter einer Argonatmosphäre gerührt, worauf eine Lösung von 3,12 g Toluol-p-sulfonsäure in 15 ml trockenem Methanol rasch zugegeben wurde. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann in einem Kaltwasserbad abgekühlt, während eine Lösung von 5,25 g Natriumhydroxid in 36 ml Wasser zugegeben wurde. Nach einem weiteren einstündigen Rühren wurden 30 ml 6 n Salzsäure während 5 min zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 h gerührt und filtriert, um den Palladiumkatalysator zu entfernen, der mit 5 ml Aceton und dann mit 9 ml Wasser gewaschen wurde. Nach eine weiteren Stunde wurde das klare Filtrat in einem Eisbad auf ungefähr 5°C abgekühlt und heftig gerührt, währenddessen eine Neutralisation durch Zusatz von 8,11 g festem Kaliumcarbonat vorgenommen wurde.

5,88 g fester [3-(3-Chlorophenoxy)-2-oxopropyl]phosphonsäure- dimethylester wurden dann zum neutralisierten Filtrat zugegeben, worauf sich der Zusatz von 15 ml Aceton anschloß, um die Auflösung zu unterstützen. Das Eisbad wurde entfernt, und eine Lösung von 6,9 g Kaliumcarbonat in 36 ml Wasser wurde während 50 min bei 15-20°C zugegeben. ½ h nach beendeter Zugabe wurden 3,0 g festes Glyoxylsäure-monohydrat zugegeben, worauf das Gemisch eine weitere halbe Stunde gerührt und dann mit 75 ml Toluol und schließlich 2mal mit je 75 ml eines 2 : 3-Volumengemisches aus Äthylacetat und Toluol extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, aufeinanderfolgend mit 45 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 90 ml und dann 30 ml 2 n Salzsäure und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Holzkohle entfärbt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der gummiartige Rückstand kristallisierte beim Rühren mit Toluol aus. Dabei wurde 4β-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-oxobut-1-trans-enyl]-2,3,3αβ,6αβ- tetrahydro-5α-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan erhalten, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.

Die als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Lösung von 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]octan-8-anti-carbaldehyd wurde wie folgt erhalten:

4,128 g 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]octan-8-anti- carbonsäure wurden in 16,5 ml trockenem Toluol suspendiert und unter einer Argonatmosphäre gerührt, wobei 2,184 ml Thionylchlorid und schließlich 0,105 ml Dimethylformamid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde dann ungefähr 3 h bei 50°C gerührt, bis eine klare Lösung erhalten worden war. Nach weiteren 15 min wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, wurden überschüssiges Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff durch kurzes Evakuieren des Reaktionskolbens entfernt und wurde kristallines Säurechlorid, nämlich 6-exo-Chloro-3-oxo-2-oxabicyclo[3,2,1]- octan-8-anti-carbonylchlorid, durch langsamen Zusatz von 15 ml und dann raschen Zusatz von 18 ml Hexan ausgefällt. Das kristalline Säurechlorid wurde durch Filtration abgetrennt und auf dem Filter 2mal mit je 18 ml und 1mal mit 9 ml Hexan gewaschen, wobei jedesmal sichergestellt wurde, daß das Säurechlorid auf dem Filter durch Lösungsmittel bedeckt war, um ein direktes Aussetzen an die Atmosphäre zu vermeiden. Nach diesem Waschverfahren wurde das Säurechlorid mit 33 ml analysenreinem Aceton auf dem Filter aufgelöst und durch das Filter in einen sauberen Behälter laufen gelassen.

Ein Gemisch aus 1,5 g von 3%igem G/G Palladium-auf-Holzkohle, 3 ml N,N-Dimethylanilin und 15 ml analysenreinem Aceton wurde in einer Wasserstoffatmpsphäre bei etwas überatmosphärischem Druck während 1 h gerührt, worauf dann die oben beschriebene Acetonlösung des Säurechlorids rasch zugegeben wurde. Die Reduktion des Säurechlorids wurde durch Dünnschichtchromatografie auf Silicagel verfolgt, wobei mit 10%igem V/V Methanol in Chloroform eluiert wurde. Die Reduktion war üblicherweise in 2 bis 3 h zu Ende. Die Wasserstoffatomosphäre wurde durch Argon ersetzt, und das Gesamtgemisch wurde dann als Ausgangsmaterial in dem oben beschriebenen Verfahren verwendet.

Claims

1. Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel: worin R² ein Halogenatom bedeutet, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest steht und R⁵ für einen Di(C_1-4-alkoxy)methyl- oder Formylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel: steht, worin R¹ einen C_4-7-Alkylrest, einen gegebenenfalls im Phenylteil durch ein Halogenatom oder einen Trifluoromethylrest substituierten Phenoxymethylrest oder einen gegebenenfalls im Pyridylteil durch ein Halogenatom substituierten Pyridyloxymethylrest bedeutet.

2. 5β-Chlor-2β-dimethoxymethyl-3α-hydroxycyclopent-1α- yl-essigsäure-methylester.

3. 5β-Chlor-2β-formyl-3α-hydroxycyclopent-1α-yl-essigsäure.

4. 5β-Chlor-2β-[4-(3-chlorphenoxy)-3-oxobut-1-transenyl]- 3α-hydroxycyclopent-1α-yl-essigsäure.

5. Verfahren zur Herstellung eines Lactons der allgemeinen Formel: worin R¹ die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel: worin R² für ein Halogenatom steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man aufeinanderfolgend

(a) (I) einen Aldehyd der allgemeinen Formel II mit einem C_1-4-Alkanol in Gegenwart einer starken Säure umsetzt,
(II) das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel: worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R⁴ für einen C_1-4-Alkylrest steht und R⁵ für einen Di-(C_1-4-alkoxy)methylrest steht, mit einem Überschuß einer anorganischen Base umsetzt,
(III) das so erhaltene Produkt mit einer Mineralsäure umsetzt, so daß ein mindestens 0,5 n Reaktionsgemisch erhalten wird,
(IV) das so erhaltene Produkt mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel (R³O)₂PO · CH₂CO · R¹, worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R³ für einen C_1-4-Alkylrest steht, bei einem pH von ungefähr 8,5 bis 9,0 umsetzt; oder
(b) (I) einen Aldehyd der allgemeinen Formel II mit einer Lösung einer starken Säure in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzt,
(II) das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III, worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R⁴ für ein Wasserstoffatom steht und R⁵ für einen Formylrest steht, mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel (R³O)₂PO · CH₂COR¹, worin R¹ und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei einem pH von ungefähr 8,5 bis 9,0 umsetzt; oder
(c) (I) einen Aldehyd der allgemeinen Formel II mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel (R³O)₂PO · CH₂CO · R¹, worin R¹ und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei einem pH von ungefähr 8,5 bis 9,0 umsetzt,
(II) das so erhaltene Produkt mit einer Lösung einer starken Säure in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzt,
(III) das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III, worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R⁴ für ein Wasserstoffatom steht und R⁵ für einen Rest der allgemeinen Formel IV steht: worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Lösung einer anorganischen Base in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzt, so daß ein pH von ungefähr 8 bis 9 erhalten wird.