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Verfahren zur Herstellung von 5-Carboxy-2-acetylthiophen
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Beschreibung Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von 5-Carboxy-2-acetylthiophen.
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5-Carboxy-2-acetylthiophen stellt bekanntlich ein wertvolles Zwischenprodukt
für die Herstellung des Thienylthiazolderivats der Formel dar
das als starkes therapeutisches Mittel für die Behandlung von Herzerkrankungen,
wie z. B. Herzarrhythmien und Coronar-Herzerkrankungen,verwendet werden kannevgl.
die US-Patentschrift 3 932 400).
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Zur Herstellung von 5-Carboxy-2-acetylthiophen wurden bereits die
folgenden Verfahren vorgeschlagen: 1.) durch Hydrolyse von 5-Cyano-2-acetylthiophen
(vgl. Linstead, Noble und Wright in "J.Che.Soc.", 1937, 911; Dann in "Ber.", B76,
419 (1943)); 2.) durch Oxydation von 2,5-Diacethylthiophen (vgl.Hartough und Kosak
in J.Am.Chem.Soc.", 69 , 1012 (1947)); 3.) durch Acylierung eines Thendsäureesters
(vgl. K. Schögel und H. Pelonsek in "Ann.", 1 (1962)); 4.) durch Carboxylierung
von 2-Methyl-2'-thienyl-1,3rdioxolan (Acetylthiophenketal) (Thames und McClesky
in"J. Ileterocyclic (Chem.", 3 (1), 104 (1966)).
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Diese bekannten Verfahren sind jedoch im Hinblick auf die großtechnische
Herstellung dieser Verbindung unbefriedigend.
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Nach umfangreichen Untersuchungen wurde nun gefunden, daß 5-Carboxy-2-acetylthiophen
auf vorteilhafte Weise in hoher Ausbeute hergestellt werden kann durch selektive
Oxydation von 5-Acetyl-2-thienylessigsäure oder eines Derivats davon mit einem Chromsäurederivat
oder einem Hypohalogenit.
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Bisher wurde angenommen, daß eine Oxydation an der Acetylmethylgruppeeoder
an der Methylengruppe, die an den Thiophenring gebunden ist, wenn 5-Acety1-2-thienylessigsäure
oder ein Derivat davon einer Oxydationsreaktion unterworfen ist, kaum oder überhaupt
nicht zu erwarten ist.
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Erfindungsgemäß wurde nun jedoch gefunden, daß 5-Carboxy-2-acetylthiophen
auf vorteilhafte Weise hergestellt werden kann durch selektive Oxydation der an
den Thiophenring gebundenen Methylengruppe der 5-Acetyl-2-thienylessigsdure oder
eines Derivats davon; insbesondere kann erfindungsgemäß 5-Carboxy-2-acetylthiophen
hergestellt werden durch Oxydation der 5- Acetyl- 2-thienyle ssigsäure der Formel
mit einem Chrorsäureanhydrid-Lösungsmittel-Komplex oder einem Dichromat oder durch
Oxydation einer Verbindung der Formel
worin X eine übliche Carbonylschutzgruppe und R einen üblichen
Esterrest bedeuten, mit einem Hypohalogenit.
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Unter dem hier verwendeten Ausdruck "übliche Carbonylschutzgruppe"
ist jede Carbonylschutzgruppe zu verstehen, die das Fortschreiten der Oxydationsreaktion
nicht stört und entfernbar ist. Beispiele für solche Carbonylschutzgruppen sind
Ketal, Hemithioketal, Dithioketal, Thiazolidin, Imidazolidin und Oxazolidin. Unter
dem hier verwendeten Ausdruck "üblicher Esterrest" ist jeder Esterrest zu verstehen,
der das Fortschreiten der Oxydationsreaktion nicht stört. Beispiele für solche Esterreste
sind niedere Alkylgruppen (z. B. Methyl-, Äthyl-Gruppen und dgl.) und Phenylgruppen.
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Die Oxydation der 5-Acetyl-2-thienylessigsäure mit den Chromsäurederivaten
kann im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zum
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 1000C durchgeführt
werden.
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Beispiele für bevorzugte Chromsäureanhydrid-Losungssittel-Komplexe
sind der Chronisäureanhydrid-Essigsäure-Komplex, der Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex,
der Chromsäureaihydrid-Dimethylforaaiid-Komplex und dgl. Beispiele für bevorzugte
Dichromate sind Kalis ichromat, Natriumdichromat und dgl.
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Bei der Durchführung des Verfahrens unter Verwendung eines Chromsäureanhydrid-Lösungsmittel-Komplexes
ist die Verwendung des Lösungsmittels, das zusammen mit dem Chromsäureanhydrid den
Chromsäureanhydrid-Lösungsmittel-Komplex bildet, besonders bevorzugt, das Verfahren
kann aber auch in einem
anderen inerten Lösungsmittel, z. B. in
Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff und in Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Leichtbenzin
undEStroteumbenzin, durchgeführt werden.
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Wenn ein Dichromat verwendet wird, kann das Verfahren in organischen
Säurelösungsmitteln, in Wasser oder in einer Mischung davon durchgeführt werden.
Beispiele für bevorzugte organische Säurelösungsmittel sind aliphatische Säuren
oder Anhydride davon, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Es s igsäureanhydrid.
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Der Chromsäureanhydrid-Lösungsmittel-Komplex und das Dichromat werden
in einer Menge von 2 bis 3 Nol pro Mol 5-Acetyl-2-thienylessigsäure verwendet.
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Es ist besonders vorteilhaftsdas Verfahren auf die folgende Weise
durchzuführen: 1.) durch Zugabe von Chroasäureanhydrid zu Essigsäure, Es4-säureanhydrid
oder einer Mischung davon unter Bildung des Chromsäureanhydrid-Essigsäure-Komplexes,
2.) durch Zugabe von 5-Acetyl-2-thienylessigsäure und 3.) anschließende Umsetzung
derselben bei Raumtemperatur für einen Zeitraun von mehreren Stunden.
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In diesem Falle läuft die Oxydationsreaktion vollständig ab und man
erhält als Produkt nur 5-Carboxy-2-acetylthiophen.
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Bei der Oxydation einer Verbindung der Formel III mit einem llypohalogenit
kann das Verfahren in einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol (z. B. Methanoi,
Äthanol und dgl.) bei einer lem)eratur von 0 bis 60 C und anschlieflende Entfernung
der Carbonylschutzgruppe durchgeführt werden.
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Beispiele für bevorzugte Hypohalogenite sind Natriumhypochlorit, Natriumhypobromit,
Kaliumhypochlorit und Kaliumhypobromit.
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Bei der Durchführung des Verfahrens werden vorzugsweise mindetens
3 Mol eines Hypohalogenits pro Mol der Verbindung der Formel III verwendet.
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Nach Beendigung der Reaktion kann die Carbonylschutzgruppe unter Anwendung
eines konventionellen Verfahrens, wie es beispielsweise in MbOmie, "Protective Groups
in Organic Chemistry", Plenum Press London und New York (1973), beschrieben ist,
entfernt werden. So können beispielsweise Ketal, Hemithioketal, Oxazolidin und Imidazolidin
entfernt werden, indem man sie mit einer verdünnten Säure, wie z. B. verdünnter
Chlorwasserstoffsäure, verdünnter Schwefelsäure, wässriger Essigsäure und dgl.,
behandelt (vgl. :C. Djerassi, F. Batres, J. Romo und G. Rosenkranz in "J. Am. Chem.
Soc.", 74, 3634 (1952), E. P. Goldberg und H. R. Nace in "J. Am. Chem. Soc.", 77,
359 (1955), H. W.
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WXuiict und W. Loechell in Chem. 13er.", 86, 1463 (1953)).
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Thioketal kann mit einem Quecksilbersalz entfernt werden (vgl.
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H. Zinner, K. H. Rohde und A. Mattheus in "Ann." 677, 160 (1964),
E. J. Corey und B. B. Mitra in "J. Am. Chem. Soc.", 84, 2938 (1962)).
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Die Isolierung des Produktes kann auf übliche Weise durchgeführt werden.
So kann beispielsweise ungereinigtes 5-Carb.oxy 2-acetylthiophen, das manchmal ausfällt,
wenn das Reaktionssystem beispielsweise mit Wasser verdünnt und erforderlichenfalls
mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, angesäuert wird, durch Filtrieren
und Waschen mit Wasser isoliert werden oder es kann durch Extrahieren mit einem
inerten
Lösungsmittel, wie Äther, oder durch Eindampfen des Lösungsmittels und Waschen des
Produktes mit Wasser isoliert werden.
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Die 5-Acetyl-2-thienylessigsäure und die Verbindung der Formel III
können wie nachfolgend angegeben aus 2-Thienylessigsäure hergestellt werden:
Die Verbindung II kann hergestellt werden durch Acylierung von 2-Thienylessigsäure
(A) mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Phosphorsäure oder Zinkchlorid. Die
Verbindung (C) kann auf die gleiche Weise wie oben aus der Verbindung (B) hergestellt
werden, die ihrerseits hergestellt werden kann durch Veresterung der Verbindung
(A). Die Verbindung III kann hergestellt werden durch Einführung der Carbonylschutzgruppe
unter Anwendurg eines konventionellen Verfahrens, wie es in "ProtectiueGroups in
Organic Chemistry" beschrieben ist.
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Wie oben erwähnt, kann 5-Carboxy-2-acetylthiophen als Zwischenprodukt
für die Herstellung eines therapeutischenMittels verwendet werden, das aus 5-Carboxy-2-acetylthiophen
wie folgt hergestellt werden kann:
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf
beschränkt zu sein.
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Beispiel 1 Zu einer wässrigen Lösung (5,3 g) von Natriumhypochlorit,
die überschüssiges Natriumhydroxid enthielt (hergestellt aus 1 Teil
Chlor
und 2,5 Teilen Natriumhydroxid) wurde eine Lösung von 0,204 g 5-Acetyl-2-thienylessigsäuremethylesterketal
in 5 ml Äthanol mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur
mittels eines Riihlbades unterhalb 400C gehalten werden konnte. Nach Beendigung
der Zugabe wurde das Rühren fortgesetzt, bis die Temperatur ohne Verwendung eines
Kühlbades auf 25 bis 300C fiel (0,5 bis 4 Stunden). Zur Zerstörung eines Überschusses
von Natriumhypochlorit wurde Natriumbisulfit zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung
wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht (pH 1), mit 30 ml Wasser
verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Äther schicht wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft, wobei man den Rückstand erhielt, der aus Wasser umkristallisiert
wurde; auf diese Weise erhielt man 0,12 g (78,2 %) 5-Carboxy-2-acetylthiophen. Dieses
Produkt wurde mit einer nach dem bekannten Verfahren hergestellten authentischen
Probe identifiziert (durch IR-, NMR Spektren und Nischschmelzpunkt).
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Beispiel 2 In einer Mischung von 8 ml Essigsäure und 2 ml Essigsäureanhy
drid wurden 0,3 g (0,003Mol) CrO3 gelöst und unter mechanischem Rühren und Kühlen
auf 10°C wurden 0,186 g (0,001 Mol) 5-Acetyl-2-thienylessigsOurc portionsweise zugegeben.
Die dabei erhaltene Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und
mit 20 ml Wasser :verdünnt, anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde aus Wasser
umkristallisiert, wobei man 0,13 g (76 %) 5-Carboxy-2-acetylthiophen erhielt, das
mit der authentischen Probe identisch war (IR-, NMR-Spektren und Mischschmelzpunkt).
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Beispiel 3 0,342 g (0,00342 Mol) Chromsäureanhydrid wurden portionsweise
zu 10 ml Pyridin, das auf 0 bis 5°C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach wenigen
Minuten begann ein orangeroter Komplex auszufallen. Es wurden 0,202 g (0,0011 Mol)
5-Acetyl-2-thienylessigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
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Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chiorwasserstoffsäure
sauer gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Wasser
gereinigt, Ausbeute 0,14 g (75,1 Z). Dieses Material wurde mit einer authentischen
Probe identifiziert (IR-, NMR-Spektren und Mischschmelzpunkt).
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 9,985 g (0,0543 Mol) 5-Acetyl-2-thienylessigsäure
in 90 ml Essigsäure wurde unter Rühren bei 600C portionsweise Raliumdichromat zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf 800C erwärmt und es wurden 30
ml Essigsäureanhydrjd langsam zugetropft, während di Temperaturder Reaktionsmischung
aflmdiithtds zur RückfluBteaperatur anstieg. Die dabei erhaltene Lösung wurde weitere
4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und auf 150C abgekühlt. Der grund Niederschlag
wurde durchFiltrieren entfernt und das Filtrat wurde mit einem großen Volumen Wasser
verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
Ausbeute 3,81 g (41,3 %). Das Material war mit einer authentischen Probe identisch
(IR-, NMR-Spektren und Mischschmelzpunkt).
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Herstellung des 5-Acetyl-2-thienylessigsäuremethylesters Eine Mischung
von 1,41 g (0t01 Mol) 2-Thienylessigsäuremethylester und 4,2 g (0,04 Mol) Essigiänreanhydrid
wurde auf 70 bis 800C erhitzt und unter mechanischem Rühren wurden 0,2 g 85%ige
H3P04 zugetropft. Die Reaktion war etwas exotherm, eine Kühlung war jedoch nicht
erforderlich. Die Mischung wurde 3 Stunden lang zwischen 70 und 800C gehalten und
dann auf Eiswasser gegossen und anschließend wurde mit Äther extrahiert. Die organische
Schicht wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgS04 getrocknet
und eingedampft.
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Der Rückstand wurde bei 2 mmHg destilliert und es wurde die zwischen
160 und 1720C übergehende Fraktion gesammelt. Dieses Material wurde stufenförmig
kristallisiert und es konnte aus einem Gemisch aus Leichtbenziü und Benzol umkristallisiert
werden, Ausbeute 1,39 g (76,5 X), F. 43 bis 44°C.
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Ketalisierung des 5-Acetyl-2-thienylessigsäuremethylesters Eine Lösung
von 0,997 g (15,7 mMol) Äthylenglykol, 1,307 g (9,47 mMol) Äthylorthoformiat, 0,572
g (3,14 mMol) 5-Acetyl-2-thienylessigsäureuethylester und eine Spur p-Toluolsulfonsäurc
wurde 3 Stunden lang bei Raustemperatur stehengelassen.
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Die Mischung wurde in Wasser gegossen und die organische Schicht wurde
abgetrennt. Eine wi^stlge Schicht wurde mit Benzol extrahiert (50 ml x 2). Beide
organischen Schichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreis
MgS04 getrocknet und in Vakuum eingedampft, wobei man 0,286 g (91 X) ihres Ketals
in Form eines gelben Öls erhielt. Dieses Produkt kann als das Äthylenketal des 5-Acetyl-2-thienylessig
säuremethylesters charakterisiert werden aufgrund des Verschwindens der Carbonylabsorption
bei 1670 cm (IR) und des Auftretens eines Singuletts von Dioxolan-methylen bei 4,00
(6) (NMR).