CZ300174B6 - Zpusob výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, obsahujících hormonální úcinné látky - Google Patents
Zpusob výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, obsahujících hormonální úcinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300174B6 CZ300174B6 CZ0380499A CZ380499A CZ300174B6 CZ 300174 B6 CZ300174 B6 CZ 300174B6 CZ 0380499 A CZ0380499 A CZ 0380499A CZ 380499 A CZ380499 A CZ 380499A CZ 300174 B6 CZ300174 B6 CZ 300174B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- release
- active ingredient
- active
- active substance
- tablets
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 9
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 7
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 31
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 17
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 16
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 15
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 10
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 10
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 10
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 5
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007889 pulsatile dosage form Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082236 hydrocortisone 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940033204 melatonin 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229940062451 progesterone 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, jehož podstata spocívá v tom, že se sdruží alespon tri ze ctyrech komprimátu, obsahujících úcinnou látku nebo soustavuúcinných látek a vyrobených o sobe známými zpusoby smíšení úcinných látek s farmaceuticky prijatelnými pomocnými látkami a/nebo nosici, granulací a prevedením na tablety a/nebo obalením.
Description
Způsob výroby perorálně podatelných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek, obsahujících hormonální účinné látky
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby perorálně podáte Iných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek, obsahujících hormonální účinné látky jako účinnou látku nebo jako soustavu účinných látek. Tímto způsobem se připraví perorální lékové ío formy, které realizují farmaceuticky požadované profily uvolňování hormonálních účinných látek, jakými jsou například zpožděné uvolňování, stejnoměrné zpožděné uvolňování nebo uvolňování přizpůsobené speciálním rytmům označované jako pul zní uvolňování.
Pod profilem uvolňování se má dále rozumět uvolňování (dodávání) účinné látky nebo kombi15 nace účinných látek z lékové formy v závislosti na času.
Dosavadní stav techniky
Cílem farmaceutické technologie jc nalézt způsob převedení farmaceutické účinné látky na lékovou formu, která kromě jiného zajistí správné terapeutické uvolňování účinné látky po aplikaci. Přitom se má v místě účinku dosáhnout koncentrační průběh, který je optimální pro terapii. Ideální, avšak jenom v nejzřídkavějších případech použitelné, jsou mechanismy, při kterých se uvolňování účinné látky přímo řídí skutečně přítomnými koncentracemi účinné látky v místě účinku nebo biochemickou veličinou charakterizující sta nemoci. Proto se poukazuje na řízené uvolňování účinné látky.
Známé způsoby a technika výroby pevné perorální lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky se zaměřují na zpožděné uvolňování účinné látky nebo stejnoměrně zdržované uvolňování
3o účinně látky nebo uvolňování účinné látky přizpůsobené speciálním rytmům (pulsativní uvolňování). Možné by bylo také stejnoměrné zdržované uvolňování po rychlém uvolnění začáteční dávky účinné látky. Výrobce takových lékových forem musí proto použít několik takových způsobů a technik, které k tomu mají v zásobě zařízení, dostávat a analyzovat více většinou speciálních pomocných látek, které se používají při jednotlivých způsobech.
Z odborné a patentové literatury jsou známy způsoby a techniky výroby pevných perorálně aplikovatelných I ék o vý c h fo re m s řízený m uvol ň o v á n í rn účinné látky, které m aj í rea I i zo v a t několik z uvedených profilů uvolňování na bázi principu řízení.
Při perorálních pevných lékových formách (forma ,.single-unit'T s delším časem setrvání v gaslrointestinálním traktu než přibližně 1 hodina je však podle MUTSCHEER. E. et al., „ArzneimittelwirkungenA Lehrbueh der Pharmakologie und Toxikologie. 7. vyd.. Wissenschaftliehe Verlagsgescllscliaft mbH Stuttgart 1996. str. 12, problematické to, že léková forma nemůže na základě velikosti a povahy procházet určitými místy. Při obalené tabletě odolné vůči žaludeční šťávě vzniká například nebezpečí, že nebude moct opustit žaludek. (Jodle BAUER K.H. et al., Phartna/cutische Technologie, 4. vydání, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1993, str. 357 však vykazují retardované formy „single-unit“ výhodu homogenní matrice. Při formě „mulliple-unir se léková forma rozpadá nejčastěji v žaludku na několik podjednotek, zrn granulátu nebo pelet. Nevýhoda při výrobě forem „inultipleunit” spočívá vtom. že pelety a
5(i granuláty se plní do kapsle objemovým dávkováním. Chyba plnění tím představuje alespoň jednu peletu nebo jedno zrnko granulátu. Kromě toho se jako náplň v kapslích používají minitablety. Minitablety vyžadují speciální lisovací nástroje a kladou velmi vysoké požadavky na recepturu.
Také NURNBERG, E. a SURMANN, P. (vydav.) poukazují v ΗΛ-GERS 11ANDBUCH, sv.
5? 2 METHODEN. 5. kompl. novopřepr. vyd.. Springer Verlag Berlin Heidelberg. New York 1991.
C7 300174 Bó str. 1123. vzhledem k času přechodu žaludkem podmíněny danou lékovou formou - na výrazné rozdíly mezi monolitickými formami „single unit a formami „multiple-unit“.
Veliěinv řídící uvolňování účinné látky jsou založeny ve většině případu na osmotických proces šech. difúzi a/nebo erozi. Podle OURIEMCII1, E.M. et af, „Oral Dosage Forms svith a Core and
Shell svith the Same Polymer Containing Different Drug Concentrations, Int. J. Pharm.. 102 (1994), str. 47-54 v lékových formách s řízeným uvolňováním účinné látky, ovlivněným například monolitickou matricí, bobtnavou hydrogelovou matricí nebo obaly; působí společně několik z uvedených principů.
io
DILUCCIO, R.C. et al„ „Sustained Relcase Oral Delivery of Theophylline by Use of Polyvinyl Alcohol and Polyvinyl Alcohol-Methal Aery latě Polymers, J. Pharm. Scien.. 83 (1994). str. 104-106 popisují řízené uvolňování účinné látky z lékových forem ve formě zpožděného uvolňování účinné látky teofylinu pomocí použití směsi polyvinylalkoholu (PVA) a kopolvmcru i? polyvinylalkoholu a methakrylátu (PVA-MA) s nízkou krystalinitou, Zatím co PVA samotný vede krychle se uvolňujícím tabletám, PVA-MA umožňuje podle podílu zpožděné uvolňování účinné látky. Zjistilo se. že směs PVA a PVA-MA v poměru 1:9:10 způsobuje požadované zpožděné uvolňování účinné látky, takže tablety v testu na psech dosahoval} biologickou dostupnost téměř 80 %.
Také MESHALJ, M.M, et al., „Prcparation adn evaluation of theophylline sustained-release tablels, Drug Develop. Ind. Pharm., 22. (1996), str. 373-376 ukazují zpožděné uvolňování teofylinu založené na kombinaci rozličných polyakrylátú. které kladou smíšenou bariéru (mixed barrier) kolem lékové formy a vedou k uvolňování účinné látky řízenému difúzí přes matricí.
Lékové formy obsahují 50% teofylinu, Carbopol(Kl 974P jako retardující přísadu, laktózu sušenou rozprašováním a 0.5 % kluzného prostředku. Pomocí tohoto principu se daly realizovat jenom dva z obvyklých profilů uvolňování, uvolňování 0. řádu - uvolňování účinné látky probíhá rozsáhle lineárně, tj. ve stejném časovém intervalu se uvolňují stejná množství účinné látky - a uvolňování úměrné druhé odmocnině času.
?(i
JUNGINGER, H.E., „Oral Applications os Pulsatile Drug Delivery popisuje v Gurny. R„ Junginger, II. E„ Peppas, N. A, (vydav.), Pulsatile drug delivery; Ed. 1, Wissensehaftliche Verlagsgessellsehaft mdH, Stuttgart, 193, str. I 13 134. několik systémů k dosažení pulsativních profilů uvolňování účinné látky, jako například obalené tablety, pelety nebo mi kro kuličky, ;5 OROS'r', PUESlNCAP(k); časově kontrolované výbušné systémy, speciálně vrstvené tablety. Výroba těchto lékových forem je principiálně nákladná a bezvadná funkce systémů závisí většinou na exaktním dodržování určitých výrobních parametrů, jako například na tloušťce vrstvy obalu, přesnosti otvoru pro uvolňováni a/nebo obalu, na kvalitě hydrogelu. přesném dimenzování a popřípadě stárnutí gelu. přesném sladění osmotického materiálu jádra a vnějšího obalu, přesto nosti slisování a přesnosti vytvořené tloušťky vrstvy. Všechny tyto způsob} tedy obsahují značnou nevýhodu vtom, že jsou nutné speciálně výrobní linky, jakož i drahá zařízení nebo nákladná přesná výroba.
V patentovém spisu DE 44 43 175 Al se poskytuje pulsativní léková forma, při které je uvolňování účinné látky přizpůsobeno posunem nemoci nebo bolesti.
Patentový spis EP 0 719 555 A2 popisuje použití melatoninu pro výrobu perorálních pulsativních lékových forem. Při tom navrhovanou pulsativní lékovou formou je kapsle. Ta obsahuje účinnou látku vmíchanou v rozličných nosičích, avšak speciálně se nedefinovaly žádné komprimáty, které
5o uvolňují účinnou látku v specifických podílech. Dále se tato pulsativní léková forma nevyužívá pro kombinace účinných látek, Z příkladů z DE 44 43 175 A2 je možno vidět, že účinná látka melatonin byla zapouzdřena v kolagenových kuličkách. Tyto kolagenové kuličky se s dalším množstvím melatoninu dispergovaly v podzemnicovém oleji. Plnění takového multidisperzního olej na té ho systému do kapslí vyžaduje zvláštní technologický know-how a přístrojové před55 poklad}, které nejsou dostupné většině farmaceutických výrobců.
- 2 CZ 300174 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby perorálně podatelných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek, obsahujících hormonální účinné látky jako účinnou látku nebo jako soustavu účinných látek, jehož podstata spočívá v tom. že;
a) sc sdruží alespoň tři ze čtyřech komprimátů uvedených v b) obsahujících účinnou látku nebo soustavu účinných látek a vyrobených o sobě známými způsoby smíšením účinných látek s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a/nebo nosiči, granulaeí a převedením na io tablety a/nebo obalením,
b) čím se získá farmaceuticky požadovaný profil uvolňování účinné látky nebo soustavy účinných látek, přičemž
- první kom primát A uvolňuje alespoň 75 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek is v průběhu 45 minut,
- druhý komprimát B uvolňuje 100 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek nejdříve po třech hodinách podle profilu uvolňování přibližně nultého řádu dosažitelného použitím tablet s hydrofilní matricí, tablet s lipoíilní matricí nebo difuzt-řízených lakových povlaků.
- třetí komprimát C uvolňuje při pH 6 až 7,5 alespoň 75 % svého obsahu účinné látky nebo
2i) účinných látek v průběhu 45 minut použitím stejně jako v případě komprimátů A, povlaku odolného vůči žaludeční šťávě.
- čtvrtý komprimát D uvolňuje při pH 6 až 7.5 100% svého obsahu účinné látky nebo účinných látek nejdříve po 3 hodinách podle profilu uvolňování nultého řádu dosažitelného použitím tablet s matricí odolnou proti žaludeční šťávě nebo kombinací povlaků odolných proti žaludeční šťávě a difuzí-řízenýeh lakových povlaků, a profil uvolňování se stanoví při rychlosti míchání 100 otáček/minutu ± 2 otáčky/minutu. teplotě 37 'C ± 0,5 K, objemu prostředí 1000 ml, tvořeného 0,IN HCI, 0,2M pufrem fosforečnanu trisodného podle USP 23 (724). metoda A.
Vý hod ně j e pe v nou perorá I n í léko vo u form ou kaps le.
Úkol se řeší podle vynálezu tak, že alespoň tři ze čtyř komprimátů, kterých výběr a počet je měnitelný, obsahujících účinnou látku nebo kombinaci účinných látek, se známými způsoby smíchají s farmaceuticky kompatibilními pomocnými látkami a/nebo nosiči, granulují, tabletují a/nebo obalují tak, že se vytvoří každý farmaceuticky potřebný prolil uvolňování účinné látky nebo kombinace účinných látek.
První ze čtyř komprimátů. komprimát A. realizuje rychle se uvolňující dodávání účinné látky, přičemž tento komprimát uvolňuje alespoň 75 % svého obsahu účinné látky v průběhu 45 minut.
Další komprimát B realizuje uvolňování účinné látky podle stejnoměrně zdržujícího profilu uvolňování, přičemž komprimát uvolňuje 100% svého obsahu účinné látky nejdříve po 3 hodinách podle profilu uvolňování přibližně 0. řádu. Uvolňování účinné látky má přitom probíhat rozsáhle lineárně, to znamená ve stejném časovém intervalu se uvolňují účinné látky nebo kombinace účinných látek se může mezi jiným dosáhnout pomocí hydrofilních matricových tablet, vrstev laku řízených difúzí nebo lipoťilních matricových tablet.
Třetí komprimát C realizuje zpoždění uvolňování účinné látky. Při hodnotě pil 6 až 7,5, odpovídající poměrům ve dvanáctníku a střevě, uvolňuje tento komprimát alespoň 75 % svého obsahu
5o účinné látky v průběhu 45 minut. Obvykle se může takového profilu uvolňování účinné látky dosáhnout pomocí obalení rychle se uvolňující tablety, analogické komprimátů A, pomocí obalu odolného vůči žaludeční šťávě, například na bázi polymethakrylátu nebo šelaku.
CZ 300174 Bó
Komprimál D realizuje profil uvolňování účinné látky, popřípadě kombinace účinných látek, který kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty. Při hodnotě pH 6 až 7,5, odpovídající poměrům ve dvanáctníku a střevě, uvolňuje tento komprimát alespoň 100% svého obsahu účinné látky nejdříve po dalších 3 h podle profilu uvolňování při přibližně 0. řádu. Profilů uvolňování, které mohou kombinovat zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty, se dosahuje mezi jiným pomocí obalených hydrofilních matricových tablet odolných vůči Žaludeční šťávě nebo pomocí kombinací vrstev laku odolných vůči žaludeční šťávě, řízených difúzí,
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje profil uvolňování účinné látky pomocí komprimátu A až D jako modelové formy. Znázorňuje se závislost procentuálního uvolňování účinné látky na času. Obměnu výběru a počtu komprimátů - je dáno 12 možných provedení - se dají realizovat všechny požadované i? profily uvolňování.
Obrázek 2 znázorňuje profil kumulativního uvolňování progesteronu a estrád iolu popsaný v příkladu 1.
Obrázek 3 znázorňuje profil kumulativního uvolňování nietatonínu popsaný v příkladu 2.
Obrázek 4 znázorňuje profil kumulativního uvolňování hydrokortizonu popsaný v příkladu 3.
Pomocí vynálezu se obzvláště dobře umožňuje aplikace tělesných hormonu a jejich příbuzných látek. Část tělesných hormonů se vyznačuje, podmíněně jejich metabolismem, krátkou dobou setrvání v těle. Příklady lakových hormonů jsou: progesteron, testosteron. dehydroepi and rosten, estriol. estradiol. Hladina jiných tělesných hormonu sleduje výrazný denní rytmus, tj. jejich kon25 centrace v krvi se mění v průběhu 24 hodin. Příklady těchto hormonů jsou: přední sou, prednisolon. korlexon, kortikosteron, kortizol a aldosteron. Melatonin se vylučuje například převážně v průběhu nočních hodin. Také hladina analogů nebo inhibitorů těchto hormonů v krvi může podléhat dennímu rytmu. Příkladnými látkami jsou: antidiabetika, glukokortikoidy, mineralokortikoidy, antihistaminika.
Aby se zaručila kostantní hladina účinných látek odpovídající terapeutickému určení cíle. muselo by se vc všech těchto případech často provádět dodatečné dávkování.
Hormonální účinné látky se mohou používat také v kombinacích. Přitom může být potřebné, aby se každá hormonální látka aplikovala buď s vlastním profilem uvolňování, nebo společně v jednom profilu uvolňování. Příklady takových kombinací hormonálních účinných látek mohou být: progesteron/estradiol, testosteron/progesteron. progestcron/estriol, progesteron/estron, kortizol/aldosteron.
4o Pomocí způsobu podle vynálezu sc vyrábějí perorálnč aplikovatelné, pevné lékové formy, které realizují všechny možné farmaceuticky potřebné profily uvolňování účinných látek nebo kombinaci účinných látek a jejichž výroba je možná pomocí málo dobře ovládatelných technologických postupu a malého vynaložení času.
Vynález se blíže vysvětluje pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Uvolňovací účinné látky:
Uvolňování účinné látky, popřípadě uvolňování kombinace účinných látek se zkoumalo in vitro následovně:
-4CZ 300174 B6
Rvchlost míchání Teplota:
Objem média; Médium:
100 U/min ± 2 U/min °C 0.5 K
1000 ml
0.1N HCI, 0.2 trisodnofosfátový pufr podle USP 23<724>, metoda A
Příklad 1
Progesteron 50 mg. estradiol 1.6 mg
Určení cíle pro profil uvolňování:
io -pulsováné uv o 1 ňování:
progesteron estradiol
Recepturo:
- uvolňuje se rychle v začáteční dávce 10 mg.
- potom se uvolňuje stejnoměrně zdržované a
- rychle se uvolňuje.
Komprimát A [mg]
Komprimát C [mg]
Komprimát D [mg]
| Progesteron | 10 | 10 | 30 |
| Estradiol | 1,6 | ||
| Hydroxypropylmethyl- | |||
| celuióza typ 2208 | 10 | ||
| Laktóza | 20,9 | 22,5 | 9 |
| Kukuřičný škrob | 12 | 12 | 5,5 |
| PVP K2 5 | 2 | 2 | 2 |
| Stearan horečnatý | 0,5 | 0/5 | 0, 5 |
| Mastek | 1,5 | i / 5 | 1,5 |
| Voda (jako TV] | 1/5 | 1,5 | 1,5 |
| Tableta 50 mg, | 0 5 mm. | 5 0 mg, 0 5 mm | 60 mg, 0 5 mm |
| Komprimát A | Komprimát C | Komprimát D | |
| [mg] | [mg] | [mg] | |
| Obal: | bez | ||
| Eudragit L 30 D | 7, 5 | 7,5 | |
| (jako LTS) | |||
| Mastek | 1,75 | 1, 75 | |
| Tnethylci trát | 0,75 | 0,75 |
Příprava
Progesteron. estradiol, laktóza, kukuřičný škrob a hydroxypropyl methyl celulóza se smíchají a 2o granulují s roztokem PVP v 96% ethanolu. Granulát se vysuší, smíchá s mastkem a stearanem hořečnatým a slisuje na tabletu s uvedeným průměrem a uvedenou hmotností. Na tablety se ve vhodném zařízení nanese obal prostřednictvím disperze Eudragitu, mastku a triethylcitrátu a vysuší. Takto připravené komprimáty sc vnesou do kapsle.
- 5 CZ 300174 B6
Tabulka 1
Uvolňování účinné látky in vitro (kumulované):
| Čas | Komprimát | A | Kom- | Kom- | Léková | forma |
| [a] | [proge- [ | es tra- | primát C | primát D | celkem. | |
| stero o, | ti 1 U J. / | íprogente- | [proge- | [progo- | [ estra- | |
| mg] | mg] | ron, mg] | steren, | steron, | d i o i, | |
| mg] | mg] | mg] | ||||
| 0, 2 5 | 10 | 1x6 | 0 | 0 | 10 | 1,6 |
| 1 | 1 0 | 1, 6 | 0 | 0 | 10, 0 | 1 , 6 |
| 2 | 10 | 1x6 | 0 | 0 | 10, 0 | 1,6 |
| 2,5 | ] 0 | 1x6 | io | 3,2 | 2 3,2 | 1 x 6 |
| 3 | 10 | 1x6 | 10 | 7, 0 | 27,0 | 1 x 6 |
| 4 | 10 | 1x6 | 10 | 15,2 | 35,2 | 1, 6 |
| 5 | 10 | 1,6 | 10 | 23, 8 | 43,8 | 1, 6 |
| 6 | 10 | 1, 6 | 10 | 30 | 50 | 1, 6 |
Obrázek 2 ve spojení s tabulkou 1 znázorňuje profil uvolňování účinných látek progesteronu a estrádiolu jako závislost jejich kvantitativního uvolňování na času. V každém provedení se používají tri komprimáty:
komprímát Λ - 10 mg progesteronu, 1,6 mg estradiolu, komprimát C - 10 mg progesteronu, komprimát D 30 mg progesteronu.
io Každá komponenta účinné látky se aplikuje s vlastním profilem uvolňování. Pomocí kom primátu Λ nastává rychle uvolňování účinných látek - 10 mg progesteronu a 1.6 mg estradiolu po 0,25 hodiny pomocí komprimátu C nastává zpožděné uvolňování účinné látky - 10 mg progesteronu po 2,5 hodinách - a pomocí komprimátu D nastává uvolňování účinné látky, které kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty 30 mg progesteronu po 6 hodinách.
Příklad 2 Melatonin 10 mg
Určeni cíle pro profil uvolňování:
- kumulativní uvolňování melatoninu,
Receptura:
| Komprimát A | Komprimát 13 | Komprimát. L.) | |
| [mg] | [mg] | [mg] | |
| Melatonin | 2, 5 | 2x5 | 5 |
| HRMC typ 2208 | 5 | 5 | |
| i. a κ t ó 7. d | 26, 5 | 22,5 | 20 |
| Kukuřičný škrob | 15 | 15 | 15 |
| PVP K2 5 | 1,5 | 1,5 | 1 x 5 |
| Stearan horečnatý | 0, 5 | 0, 5 | 0, 5 |
| Mastek | 1 , 5 | 1, 5 | 1,5 |
| Kroskarrnelóza-Na | 1 | ||
| Voda (jako TV) | 1, 5 | 1,5 | 1,5 |
| Tableta 50 mg | , 0 5 mm, | 50 mg, 0 5 mm | 50 mg, 0 5 mm |
CZ 300174 Bó
| Komprimát A | Komprimát B | Komprimát D |
| [mg] | [mg] | [mg] |
| Obal: bez | bez | |
| Eudragit L 30 D | 3/76 | |
| (jako LTS) | ||
| Mastek | 0, 81 | |
| Gylceroltriacetát | 0,38 | |
| Protipenrva emulze | 0, 0 5 |
Příprava
Melalonin, laktóza. kukuřičný škrob a liydroxypropylmethvlcelulóza se smíchají a granulují 5 s roztokem PVP v 96% ethanolu. Granulát se vysuší, smíchá s mastkem a stearanem horečnatým a slisuje na tabletu s uvedeným průměrem a uvedenou hmotností. Na tablety se ve vhodném zařízení nanese obal prostřednictvím disperze Eudragitu, mastku a glvceroltriacetátu a vysuší.
Takto připravené komprimáty se vnesou do kapsle.
ιη Tabulka 2
Uvolňování melatoninu in vitro (kumulované):
| Čas [ď] | Komprimát A [melatonin, mg] | Komprimát B [melatonin, mg] | Komprimát D [melatonin, mg] | Léková forma celkem |
| 0, 17 | 2/5 | 0 | 0 | 2, 48 |
| 1 | 2,5 | 1,03 | 0 | 3,51 |
| 2 | 2/5 | 1,65 | ů, 14 | 4,26 |
| 3 | 2,5 | 2, 13 | 2,14 | 6,75 |
| 4 | 2,5 | 2,5 | 4, 65 | 9, 51 |
| 5 | 2, 5 | 2,5 | 4,89 | 9,7 5 |
| 6 | 2,5 | 2,5 | 5 | 10 |
Obrázek 3 ve spojení s tabulkou 2 znázorňuje profil uvolňování melatoninu jako závislost kvantitativního uvolňování na času. V každém provedení se používají tři komprimáty:
koinprimál A - 2,5 mg melatoninu, komprimát B - 2.5 mg melatoninu, komprimát D - 5 mg melatoninu.
Pomocí komprimátu A nastává rychlé uvolnění účinné látky 2,5 mg melatoninu po 0,17 hodinách pomocí komprimátu B nastává stejnoměrně zdržované uvolňování účinné látky - 2,5 mg melatoninu po 4 hodinách - a pomocí komprimátu D nastává uvolňování, které kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty - 5 mg melatoninu po 6 hodinách.
Příklad 3
Hydrokortizon 10 mg
Určení cíle pro profil uvolňování:
- stejnoměrně zdržované uvolňování s prodloužením času uvolňování
- 7 CZ 300174 B6
Receptura
Komprimát B [mg]
Komprimát A [mg]
Komprimát. D [mg j
| 11 y d l o k o i. uj-í-Ojí | 1 X | 5 | 6 |
| HPMC typ 2208 | 5 | 5 | |
| Laktóza | 27 | 22 | 19 |
| Kukuřičný škrob | 16 | 15 | 15 |
| PVP K2 5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Stearan horečnatý | 0, 5 | 0,5 | 0, 5 |
| Mas Lek | 1,6 | 1,5 | 1,5 |
| Kr os karmelóza-Na | 1 | ||
| Voda (jako TV) | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Tabdeta 50 mg, | r 0 5 mm, | 5 0 mg, 0 5 /run | 50 mg, 0 5 |
| Komprimát A | Komprimát B | Koraprimát | |
| 1 mg] | [mg] | [mg] | |
| Obal·: | bet | bez | |
| Eudragit L 30 D | 3,76 | ||
| (jako LTS} | |||
| Mastek | 0, 81 | ||
| Giyceroitriacetát | 0,3 8 | ||
| Protrpěni.vá emulze | 0,0 5 |
Příprava
Hydrokortízon. laktóza. kukuřičný škrob a hydroxypropylinelhylcelulóza se smíchají a granulují s roztokem PVP v 96% ethanolu. Granulát se vysuší, smíchá s mastkem a stearanem horečnatým a slisuje na tabletu s uvedeným průměrem a uvedenou hmotností. Na tablety se ve vhodném zařízení nanese obal prostřednictvím disperze Eudragit u, mastku a glyeerollriacetátu a vysuší. Takto připravené komprimáty se vnesou do kapsle.
l abulka 3
Uvolňování hydrokortizonu in vitro (kumulované):
| cT7”~ [h] | K o inp r i ma 1 A [hydrokor- ti z.on, rng | Komprimát B [hydrokor- tizon, mg] | Komprimát. D [hydrokor- tizon, mg] | Léková forma celkem |
| 0,2 5 | 1 | 0 | 0 | 1,06 |
| 1 | 1 | 0,9 | 0 | 1,86 |
| 2 | 1 | 2,1 | 0 | 3,06 |
| 2,47 | 1 | 2,3 | 0, 8 | 4,13 |
| 3 | 1 | 2, 6 | 1,7 | 5,32 |
| 4 | 1 | 3 | 3, 1 | 7,07 |
| 5 | i | 3 | 4, 4 | 8,38 |
| 6 | 1 | 3 | 6 | 10 |
Obrázek 4 ve spojení s tabulkou 3 znázorňuje profil uvolňování účinné látky hydrokortizonu jako závislost kvantitativního kumulativního uvolňování na času. V každém provedení se používají tři komprimáty:
komprimát A - 1 mg hydrokortizonu, komprimát B - 3 mg hydrokortizonu, komprimát L) - 6 mg hydrokortizonu.
Pomocí komprimátu A nastává rychlé uvolnění účinné látky 1 mg hydrokortizonu po 0,25 hodiny pomocí komprimátu B nastává stejnoměrné zdržované uvolňování účinné látky - 3 mg hydrokortizonu po 4 hodinách - a pomocí komprimátu D nastává uvolňování účinné látky, které kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty - 6 mg hydrokortizonu po 6 hodinách.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby perorálnč podatclných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek, obsahujících hormonální účinné látky jako účinnou látku nebo jako soustavu účinných látek, vyznačený tím. žea) se sdruží alespoň tři ze čtyřech komprimátu uvedených v b). obsahujících účinnou látku nebo soustavu účinných látek a vyrobených o sobě známými způsoby smíšením účinných látek s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a/nebo nosiči, granulací a převedením na tablety a/nebo obalením.b) čímž se získá farmaceuticky požadovaný profil uvolňování účinné látky nebo soustavy účinných látek, přičemž- první komprimát A uvolňuje alespoň 75 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek v průběhu 45 minut,- druhý komprimát B uvolňuje 100 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek nejdříve po třech hodinách podle profilu uvolňování přibližné nultého řádu dosažitelného použitím tablet s hvdrofiIní matricí, tablet s Iipofilní matricí nebo difúzí—řízených lakových povlaků, třeli komprimát C uvolňuje při pH ó až 7,5 alespoň 75 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek v průběhu 45 minut použitím, stejně jako v případě komprimátu A, povlaku odolného vůči žaludeční šťávě,- čtvrtý komprimát D uvolňuje při pil 6 až 7.5 100 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek nejdříve po 3 hodinách podle profilu uvolňování nultého řádu dosažitelného použitím tablet s matrici odolnou proti žaludeční šťávě nebo kombinací povlaků odolných proti žaludeční šťávě a difúzí—řízených lakových povlaků, a profil uvolňování se stanoví při rychlosti míchání 100 otáček/minutu ± 2 otáčky/minutu. teplotě 37 T ± 0.5 K, objemu prostředí 1000 ml, tvořeného 0.1N HCI. 0,2M pufrem fosforečnanu trisodného podle USP 23 (724). metoda A,
- 2. Způsob výroby perorálnč podatclných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek podle nároku 1, vyznačeny tím, že pevnou perorální lékovou formu je kapsle.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19718012A DE19718012C1 (de) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Verfahren zur Herstellung peroral anwendbarer fester Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ380499A3 CZ380499A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ300174B6 true CZ300174B6 (cs) | 2009-03-04 |
Family
ID=7828056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0380499A CZ300174B6 (cs) | 1997-04-29 | 1998-04-07 | Zpusob výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, obsahujících hormonální úcinné látky |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117450A (cs) |
| EP (1) | EP0979069B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002511849A (cs) |
| AR (1) | AR010414A1 (cs) |
| AT (1) | ATE286723T1 (cs) |
| AU (1) | AU8009998A (cs) |
| BR (1) | BR9809328A (cs) |
| CA (1) | CA2290017C (cs) |
| CO (1) | CO5070636A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300174B6 (cs) |
| DE (2) | DE19718012C1 (cs) |
| ES (1) | ES2236908T3 (cs) |
| HU (1) | HU226670B1 (cs) |
| PL (1) | PL191692B1 (cs) |
| PT (1) | PT979069E (cs) |
| RU (1) | RU2193396C2 (cs) |
| SK (1) | SK147999A3 (cs) |
| UA (1) | UA49952C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998048782A1 (cs) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2775599B1 (fr) | 1998-03-09 | 2001-08-17 | Besins Iscovesco Lab | Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation |
| US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
| US6544553B1 (en) | 1999-12-28 | 2003-04-08 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone |
| US7025989B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-04-11 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
| AU2001239869B2 (en) * | 2000-02-24 | 2005-12-15 | Shionogi, Inc. | Antibiotic composition with inhibitor |
| EP1257255A4 (en) * | 2000-02-24 | 2008-07-30 | Advancis Pharmaceutical Corp | THERAPEUTIC PRODUCT, ITS USE AND MANUFACTURE |
| EP1267765A4 (en) * | 2000-02-24 | 2008-12-24 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTIC AND MUSHROOM AGENTS |
| GB0007419D0 (en) † | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Gmbh | Composition |
| ATE508738T1 (de) | 2001-01-12 | 2011-05-15 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | System zur beabstandeten abgabe von arzneimitteln |
| RU2351317C2 (ru) * | 2001-01-12 | 2009-04-10 | Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед | Система раздельной доставки лекарственных средств |
| DK1377276T3 (da) * | 2001-04-10 | 2012-01-02 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Beregning af puls-frigivelsessammensætning |
| GB0119848D0 (en) * | 2001-08-15 | 2001-10-10 | Univ Sheffield | Delayed and sustained drug release |
| AU2007202779B2 (en) * | 2001-08-15 | 2008-08-07 | University Of Sheffield | Delayed and sustained drug release |
| US20030083286A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-05-01 | Ching-Leou Teng | Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
| US20030124196A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-07-03 | Susan Weinbach | Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
| JP2005526059A (ja) * | 2002-03-07 | 2005-09-02 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質組成物 |
| US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| US8313775B2 (en) * | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8313776B2 (en) * | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1648418A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| EP1653924A4 (en) * | 2003-08-12 | 2009-09-09 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED |
| AU2004270170B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2007513869A (ja) * | 2003-09-15 | 2007-05-31 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| NZ551336A (en) | 2004-04-22 | 2010-04-30 | Acucort Ab | Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy |
| SE0401031D0 (sv) * | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Duocort Ab | A new glucocorticoid replacement therapy |
| US20080014257A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Par Pharmaceutical, Inc. | Oral dosage forms |
| GB0817120D0 (en) * | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Diurnal Ltd | Treatment of adrenal insufficiency |
| SG174583A1 (en) * | 2009-04-07 | 2011-10-28 | Duocort Pharma Ab | Improved glucocorticoid therapy |
| US20110312927A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Satish Kumar Nachaegari | Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods |
| US9375437B2 (en) | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
| US20110312928A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Lipocine Inc. | Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods |
| CN102451179B (zh) * | 2010-10-27 | 2015-12-16 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 一种含番茄红素,白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法 |
| US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| GB201202433D0 (en) | 2012-02-13 | 2012-03-28 | Diurnal Ltd | Controlled drug release |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| KR20170005819A (ko) | 2014-05-22 | 2017-01-16 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법 |
| WO2015179693A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
| CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US20170035781A1 (en) | 2015-06-22 | 2017-02-09 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| AU2017239645A1 (en) | 2016-04-01 | 2018-10-18 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2749749A1 (de) * | 1977-11-07 | 1979-05-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur herstellung von 5-carboxy-2-acetylthiophen |
| WO1992000730A1 (en) * | 1990-07-13 | 1992-01-23 | Farcon Ag | A controlled-release pharmaceutical composition for the oral use containing non steroidal anti-inflammatory drugs |
| WO1992010173A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical compositions |
| EP0548595A2 (de) * | 1991-12-12 | 1993-06-30 | Bayer S.p.A. | Pharmazeutisches System zur Verabreichung von therapeutisch wirksamen Dihydropyridinen mit gesteuerter Freisetzung, und Herstellungsverfahren |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2403080A1 (fr) * | 1977-09-15 | 1979-04-13 | Heyden Chem Fab | Preparation de nitrofurantoine a effet retard pour administration orale et son procede de fabrication |
| DE2836355A1 (de) * | 1978-08-19 | 1980-02-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue mexiletin-retardform |
| IT1101649B (it) * | 1978-12-15 | 1985-10-07 | Lehner Ag | Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
| DE4443175A1 (de) * | 1994-12-05 | 1996-06-13 | Jenapharm Gmbh | Neue pulsatile Arzneiform |
| EP0722732A1 (en) * | 1995-01-24 | 1996-07-24 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives |
| DE19651551C2 (de) * | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
| CA2275604A1 (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-09 | Kenneth Iain Cumming | Sustained release cisapride mini-tablet formulation |
-
1997
- 1997-04-29 DE DE19718012A patent/DE19718012C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-07 WO PCT/DE1998/000979 patent/WO1998048782A1/de active IP Right Grant
- 1998-04-07 DE DE59812485T patent/DE59812485D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 BR BR9809328-2A patent/BR9809328A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-07 CA CA002290017A patent/CA2290017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-07 PL PL336572A patent/PL191692B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 JP JP54646998A patent/JP2002511849A/ja active Pending
- 1998-04-07 AT AT98928152T patent/ATE286723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 EP EP98928152A patent/EP0979069B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 RU RU99125113/14A patent/RU2193396C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 PT PT98928152T patent/PT979069E/pt unknown
- 1998-04-07 ES ES98928152T patent/ES2236908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 HU HU0003121A patent/HU226670B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 SK SK1479-99A patent/SK147999A3/sk unknown
- 1998-04-07 AU AU80099/98A patent/AU8009998A/en not_active Abandoned
- 1998-04-07 CZ CZ0380499A patent/CZ300174B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 US US09/065,863 patent/US6117450A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-29 AR ARP980101982A patent/AR010414A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-29 CO CO98023494A patent/CO5070636A1/es unknown
- 1998-07-04 UA UA99116416A patent/UA49952C2/uk unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2749749A1 (de) * | 1977-11-07 | 1979-05-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur herstellung von 5-carboxy-2-acetylthiophen |
| WO1992000730A1 (en) * | 1990-07-13 | 1992-01-23 | Farcon Ag | A controlled-release pharmaceutical composition for the oral use containing non steroidal anti-inflammatory drugs |
| WO1992010173A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical compositions |
| EP0548595A2 (de) * | 1991-12-12 | 1993-06-30 | Bayer S.p.A. | Pharmazeutisches System zur Verabreichung von therapeutisch wirksamen Dihydropyridinen mit gesteuerter Freisetzung, und Herstellungsverfahren |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2193396C2 (ru) | 2002-11-27 |
| EP0979069A1 (de) | 2000-02-16 |
| ATE286723T1 (de) | 2005-01-15 |
| BR9809328A (pt) | 2000-07-04 |
| HU226670B1 (en) | 2009-06-29 |
| CZ380499A3 (cs) | 2000-04-12 |
| DE59812485D1 (de) | 2005-02-17 |
| SK147999A3 (en) | 2000-07-11 |
| AR010414A1 (es) | 2000-06-07 |
| CA2290017C (en) | 2004-06-29 |
| WO1998048782A1 (de) | 1998-11-05 |
| PT979069E (pt) | 2005-05-31 |
| JP2002511849A (ja) | 2002-04-16 |
| CO5070636A1 (es) | 2001-08-28 |
| AU8009998A (en) | 1998-11-24 |
| PL191692B1 (pl) | 2006-06-30 |
| ES2236908T3 (es) | 2005-07-16 |
| EP0979069B1 (de) | 2005-01-12 |
| PL336572A1 (en) | 2000-07-03 |
| HUP0003121A3 (en) | 2001-03-28 |
| CA2290017A1 (en) | 1998-11-05 |
| DE19718012C1 (de) | 1998-10-08 |
| UA49952C2 (uk) | 2002-10-15 |
| HUP0003121A2 (hu) | 2001-02-28 |
| US6117450A (en) | 2000-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300174B6 (cs) | Zpusob výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, obsahujících hormonální úcinné látky | |
| US5902632A (en) | Method of preparation of controlled release nifedipine formulations | |
| EP1432411B1 (en) | Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol | |
| EP1416920B1 (en) | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration | |
| US20020182256A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| AU2001260212C1 (en) | Composition | |
| HU206044B (en) | Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient | |
| AU2009349125B2 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| CA2086989A1 (en) | Dosage forms having prolonged active ingredient release | |
| CZ296964B6 (cs) | Farmaceutické formulace tramadolu v násobných jednotkách a zpusob jejich výroby | |
| AU2002330211A1 (en) | Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol | |
| AU751117B2 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| CZ295194B6 (cs) | Orální prostředky s řízeným uvolňováním obsahující levosimendan | |
| KR20230152051A (ko) | 멜라토닌을 포함하는 다층 펠릿의 제형(formulation of a multilayered pellet comprising melatonin) | |
| CN115590830A (zh) | 一种布立西坦缓释制剂及其制备方法 | |
| CN114588124B (zh) | 一种延迟释放的药物组合物 | |
| MXPA99009337A (en) | Method for producing orally administered, solid pharmaceutical products with controlled release of the active substance | |
| EP3893853B1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions comprising complex monolithic matrices for chronotropic administration of medicaments in the gastrointestinal tract | |
| JP2024511202A (ja) | 段階的放出可能な睡眠調節錠剤及びその製造方法 | |
| Oliveira | Preparation and Characterization of a Time-Dependent Drug Delivery System by Tablet Press-Coating | |
| JP4700480B2 (ja) | 徐放性経口固形製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100407 |