CZ300174B6 - Zpusob výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, obsahujících hormonální úcinné látky - Google Patents

Zpusob výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, obsahujících hormonální úcinné látky Download PDF

Info

Publication number
CZ300174B6
CZ300174B6 CZ0380499A CZ380499A CZ300174B6 CZ 300174 B6 CZ300174 B6 CZ 300174B6 CZ 0380499 A CZ0380499 A CZ 0380499A CZ 380499 A CZ380499 A CZ 380499A CZ 300174 B6 CZ300174 B6 CZ 300174B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
release
active ingredient
active
active substance
tablets
Prior art date
Application number
CZ0380499A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ380499A3 (cs
Inventor
Dittgen@Michael
Fricke@Sabine
Timpe@Carsten
Gerecke@Hagen
Eichardt@Annette
Original Assignee
Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jenapharm Gmbh & Co. Kg filed Critical Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ380499A3 publication Critical patent/CZ380499A3/cs
Publication of CZ300174B6 publication Critical patent/CZ300174B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Rešení se týká zpusobu výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, jehož podstata spocívá v tom, že se sdruží alespon tri ze ctyrech komprimátu, obsahujících úcinnou látku nebo soustavuúcinných látek a vyrobených o sobe známými zpusoby smíšení úcinných látek s farmaceuticky prijatelnými pomocnými látkami a/nebo nosici, granulací a prevedením na tablety a/nebo obalením.

Description

Způsob výroby perorálně podatelných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek, obsahujících hormonální účinné látky
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby perorálně podáte Iných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek, obsahujících hormonální účinné látky jako účinnou látku nebo jako soustavu účinných látek. Tímto způsobem se připraví perorální lékové ío formy, které realizují farmaceuticky požadované profily uvolňování hormonálních účinných látek, jakými jsou například zpožděné uvolňování, stejnoměrné zpožděné uvolňování nebo uvolňování přizpůsobené speciálním rytmům označované jako pul zní uvolňování.
Pod profilem uvolňování se má dále rozumět uvolňování (dodávání) účinné látky nebo kombi15 nace účinných látek z lékové formy v závislosti na času.
Dosavadní stav techniky
Cílem farmaceutické technologie jc nalézt způsob převedení farmaceutické účinné látky na lékovou formu, která kromě jiného zajistí správné terapeutické uvolňování účinné látky po aplikaci. Přitom se má v místě účinku dosáhnout koncentrační průběh, který je optimální pro terapii. Ideální, avšak jenom v nejzřídkavějších případech použitelné, jsou mechanismy, při kterých se uvolňování účinné látky přímo řídí skutečně přítomnými koncentracemi účinné látky v místě účinku nebo biochemickou veličinou charakterizující sta nemoci. Proto se poukazuje na řízené uvolňování účinné látky.
Známé způsoby a technika výroby pevné perorální lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky se zaměřují na zpožděné uvolňování účinné látky nebo stejnoměrně zdržované uvolňování
3o účinně látky nebo uvolňování účinné látky přizpůsobené speciálním rytmům (pulsativní uvolňování). Možné by bylo také stejnoměrné zdržované uvolňování po rychlém uvolnění začáteční dávky účinné látky. Výrobce takových lékových forem musí proto použít několik takových způsobů a technik, které k tomu mají v zásobě zařízení, dostávat a analyzovat více většinou speciálních pomocných látek, které se používají při jednotlivých způsobech.
Z odborné a patentové literatury jsou známy způsoby a techniky výroby pevných perorálně aplikovatelných I ék o vý c h fo re m s řízený m uvol ň o v á n í rn účinné látky, které m aj í rea I i zo v a t několik z uvedených profilů uvolňování na bázi principu řízení.
Při perorálních pevných lékových formách (forma ,.single-unit'T s delším časem setrvání v gaslrointestinálním traktu než přibližně 1 hodina je však podle MUTSCHEER. E. et al., „ArzneimittelwirkungenA Lehrbueh der Pharmakologie und Toxikologie. 7. vyd.. Wissenschaftliehe Verlagsgescllscliaft mbH Stuttgart 1996. str. 12, problematické to, že léková forma nemůže na základě velikosti a povahy procházet určitými místy. Při obalené tabletě odolné vůči žaludeční šťávě vzniká například nebezpečí, že nebude moct opustit žaludek. (Jodle BAUER K.H. et al., Phartna/cutische Technologie, 4. vydání, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1993, str. 357 však vykazují retardované formy „single-unit“ výhodu homogenní matrice. Při formě „mulliple-unir se léková forma rozpadá nejčastěji v žaludku na několik podjednotek, zrn granulátu nebo pelet. Nevýhoda při výrobě forem „inultipleunit” spočívá vtom. že pelety a
5(i granuláty se plní do kapsle objemovým dávkováním. Chyba plnění tím představuje alespoň jednu peletu nebo jedno zrnko granulátu. Kromě toho se jako náplň v kapslích používají minitablety. Minitablety vyžadují speciální lisovací nástroje a kladou velmi vysoké požadavky na recepturu.
Také NURNBERG, E. a SURMANN, P. (vydav.) poukazují v ΗΛ-GERS 11ANDBUCH, sv.
5? 2 METHODEN. 5. kompl. novopřepr. vyd.. Springer Verlag Berlin Heidelberg. New York 1991.
C7 300174 Bó str. 1123. vzhledem k času přechodu žaludkem podmíněny danou lékovou formou - na výrazné rozdíly mezi monolitickými formami „single unit a formami „multiple-unit“.
Veliěinv řídící uvolňování účinné látky jsou založeny ve většině případu na osmotických proces šech. difúzi a/nebo erozi. Podle OURIEMCII1, E.M. et af, „Oral Dosage Forms svith a Core and
Shell svith the Same Polymer Containing Different Drug Concentrations, Int. J. Pharm.. 102 (1994), str. 47-54 v lékových formách s řízeným uvolňováním účinné látky, ovlivněným například monolitickou matricí, bobtnavou hydrogelovou matricí nebo obaly; působí společně několik z uvedených principů.
io
DILUCCIO, R.C. et al„ „Sustained Relcase Oral Delivery of Theophylline by Use of Polyvinyl Alcohol and Polyvinyl Alcohol-Methal Aery latě Polymers, J. Pharm. Scien.. 83 (1994). str. 104-106 popisují řízené uvolňování účinné látky z lékových forem ve formě zpožděného uvolňování účinné látky teofylinu pomocí použití směsi polyvinylalkoholu (PVA) a kopolvmcru i? polyvinylalkoholu a methakrylátu (PVA-MA) s nízkou krystalinitou, Zatím co PVA samotný vede krychle se uvolňujícím tabletám, PVA-MA umožňuje podle podílu zpožděné uvolňování účinné látky. Zjistilo se. že směs PVA a PVA-MA v poměru 1:9:10 způsobuje požadované zpožděné uvolňování účinné látky, takže tablety v testu na psech dosahoval} biologickou dostupnost téměř 80 %.
Také MESHALJ, M.M, et al., „Prcparation adn evaluation of theophylline sustained-release tablels, Drug Develop. Ind. Pharm., 22. (1996), str. 373-376 ukazují zpožděné uvolňování teofylinu založené na kombinaci rozličných polyakrylátú. které kladou smíšenou bariéru (mixed barrier) kolem lékové formy a vedou k uvolňování účinné látky řízenému difúzí přes matricí.
Lékové formy obsahují 50% teofylinu, Carbopol(Kl 974P jako retardující přísadu, laktózu sušenou rozprašováním a 0.5 % kluzného prostředku. Pomocí tohoto principu se daly realizovat jenom dva z obvyklých profilů uvolňování, uvolňování 0. řádu - uvolňování účinné látky probíhá rozsáhle lineárně, tj. ve stejném časovém intervalu se uvolňují stejná množství účinné látky - a uvolňování úměrné druhé odmocnině času.
?(i
JUNGINGER, H.E., „Oral Applications os Pulsatile Drug Delivery popisuje v Gurny. R„ Junginger, II. E„ Peppas, N. A, (vydav.), Pulsatile drug delivery; Ed. 1, Wissensehaftliche Verlagsgessellsehaft mdH, Stuttgart, 193, str. I 13 134. několik systémů k dosažení pulsativních profilů uvolňování účinné látky, jako například obalené tablety, pelety nebo mi kro kuličky, ;5 OROS'r', PUESlNCAP(k); časově kontrolované výbušné systémy, speciálně vrstvené tablety. Výroba těchto lékových forem je principiálně nákladná a bezvadná funkce systémů závisí většinou na exaktním dodržování určitých výrobních parametrů, jako například na tloušťce vrstvy obalu, přesnosti otvoru pro uvolňováni a/nebo obalu, na kvalitě hydrogelu. přesném dimenzování a popřípadě stárnutí gelu. přesném sladění osmotického materiálu jádra a vnějšího obalu, přesto nosti slisování a přesnosti vytvořené tloušťky vrstvy. Všechny tyto způsob} tedy obsahují značnou nevýhodu vtom, že jsou nutné speciálně výrobní linky, jakož i drahá zařízení nebo nákladná přesná výroba.
V patentovém spisu DE 44 43 175 Al se poskytuje pulsativní léková forma, při které je uvolňování účinné látky přizpůsobeno posunem nemoci nebo bolesti.
Patentový spis EP 0 719 555 A2 popisuje použití melatoninu pro výrobu perorálních pulsativních lékových forem. Při tom navrhovanou pulsativní lékovou formou je kapsle. Ta obsahuje účinnou látku vmíchanou v rozličných nosičích, avšak speciálně se nedefinovaly žádné komprimáty, které
5o uvolňují účinnou látku v specifických podílech. Dále se tato pulsativní léková forma nevyužívá pro kombinace účinných látek, Z příkladů z DE 44 43 175 A2 je možno vidět, že účinná látka melatonin byla zapouzdřena v kolagenových kuličkách. Tyto kolagenové kuličky se s dalším množstvím melatoninu dispergovaly v podzemnicovém oleji. Plnění takového multidisperzního olej na té ho systému do kapslí vyžaduje zvláštní technologický know-how a přístrojové před55 poklad}, které nejsou dostupné většině farmaceutických výrobců.
- 2 CZ 300174 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby perorálně podatelných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek, obsahujících hormonální účinné látky jako účinnou látku nebo jako soustavu účinných látek, jehož podstata spočívá v tom. že;
a) sc sdruží alespoň tři ze čtyřech komprimátů uvedených v b) obsahujících účinnou látku nebo soustavu účinných látek a vyrobených o sobě známými způsoby smíšením účinných látek s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a/nebo nosiči, granulaeí a převedením na io tablety a/nebo obalením,
b) čím se získá farmaceuticky požadovaný profil uvolňování účinné látky nebo soustavy účinných látek, přičemž
- první kom primát A uvolňuje alespoň 75 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek is v průběhu 45 minut,
- druhý komprimát B uvolňuje 100 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek nejdříve po třech hodinách podle profilu uvolňování přibližně nultého řádu dosažitelného použitím tablet s hydrofilní matricí, tablet s lipoíilní matricí nebo difuzt-řízených lakových povlaků.
- třetí komprimát C uvolňuje při pH 6 až 7,5 alespoň 75 % svého obsahu účinné látky nebo
2i) účinných látek v průběhu 45 minut použitím stejně jako v případě komprimátů A, povlaku odolného vůči žaludeční šťávě.
- čtvrtý komprimát D uvolňuje při pH 6 až 7.5 100% svého obsahu účinné látky nebo účinných látek nejdříve po 3 hodinách podle profilu uvolňování nultého řádu dosažitelného použitím tablet s matricí odolnou proti žaludeční šťávě nebo kombinací povlaků odolných proti žaludeční šťávě a difuzí-řízenýeh lakových povlaků, a profil uvolňování se stanoví při rychlosti míchání 100 otáček/minutu ± 2 otáčky/minutu. teplotě 37 'C ± 0,5 K, objemu prostředí 1000 ml, tvořeného 0,IN HCI, 0,2M pufrem fosforečnanu trisodného podle USP 23 (724). metoda A.
Vý hod ně j e pe v nou perorá I n í léko vo u form ou kaps le.
Úkol se řeší podle vynálezu tak, že alespoň tři ze čtyř komprimátů, kterých výběr a počet je měnitelný, obsahujících účinnou látku nebo kombinaci účinných látek, se známými způsoby smíchají s farmaceuticky kompatibilními pomocnými látkami a/nebo nosiči, granulují, tabletují a/nebo obalují tak, že se vytvoří každý farmaceuticky potřebný prolil uvolňování účinné látky nebo kombinace účinných látek.
První ze čtyř komprimátů. komprimát A. realizuje rychle se uvolňující dodávání účinné látky, přičemž tento komprimát uvolňuje alespoň 75 % svého obsahu účinné látky v průběhu 45 minut.
Další komprimát B realizuje uvolňování účinné látky podle stejnoměrně zdržujícího profilu uvolňování, přičemž komprimát uvolňuje 100% svého obsahu účinné látky nejdříve po 3 hodinách podle profilu uvolňování přibližně 0. řádu. Uvolňování účinné látky má přitom probíhat rozsáhle lineárně, to znamená ve stejném časovém intervalu se uvolňují účinné látky nebo kombinace účinných látek se může mezi jiným dosáhnout pomocí hydrofilních matricových tablet, vrstev laku řízených difúzí nebo lipoťilních matricových tablet.
Třetí komprimát C realizuje zpoždění uvolňování účinné látky. Při hodnotě pil 6 až 7,5, odpovídající poměrům ve dvanáctníku a střevě, uvolňuje tento komprimát alespoň 75 % svého obsahu
5o účinné látky v průběhu 45 minut. Obvykle se může takového profilu uvolňování účinné látky dosáhnout pomocí obalení rychle se uvolňující tablety, analogické komprimátů A, pomocí obalu odolného vůči žaludeční šťávě, například na bázi polymethakrylátu nebo šelaku.
CZ 300174 Bó
Komprimál D realizuje profil uvolňování účinné látky, popřípadě kombinace účinných látek, který kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty. Při hodnotě pH 6 až 7,5, odpovídající poměrům ve dvanáctníku a střevě, uvolňuje tento komprimát alespoň 100% svého obsahu účinné látky nejdříve po dalších 3 h podle profilu uvolňování při přibližně 0. řádu. Profilů uvolňování, které mohou kombinovat zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty, se dosahuje mezi jiným pomocí obalených hydrofilních matricových tablet odolných vůči Žaludeční šťávě nebo pomocí kombinací vrstev laku odolných vůči žaludeční šťávě, řízených difúzí,
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje profil uvolňování účinné látky pomocí komprimátu A až D jako modelové formy. Znázorňuje se závislost procentuálního uvolňování účinné látky na času. Obměnu výběru a počtu komprimátů - je dáno 12 možných provedení - se dají realizovat všechny požadované i? profily uvolňování.
Obrázek 2 znázorňuje profil kumulativního uvolňování progesteronu a estrád iolu popsaný v příkladu 1.
Obrázek 3 znázorňuje profil kumulativního uvolňování nietatonínu popsaný v příkladu 2.
Obrázek 4 znázorňuje profil kumulativního uvolňování hydrokortizonu popsaný v příkladu 3.
Pomocí vynálezu se obzvláště dobře umožňuje aplikace tělesných hormonu a jejich příbuzných látek. Část tělesných hormonů se vyznačuje, podmíněně jejich metabolismem, krátkou dobou setrvání v těle. Příklady lakových hormonů jsou: progesteron, testosteron. dehydroepi and rosten, estriol. estradiol. Hladina jiných tělesných hormonu sleduje výrazný denní rytmus, tj. jejich kon25 centrace v krvi se mění v průběhu 24 hodin. Příklady těchto hormonů jsou: přední sou, prednisolon. korlexon, kortikosteron, kortizol a aldosteron. Melatonin se vylučuje například převážně v průběhu nočních hodin. Také hladina analogů nebo inhibitorů těchto hormonů v krvi může podléhat dennímu rytmu. Příkladnými látkami jsou: antidiabetika, glukokortikoidy, mineralokortikoidy, antihistaminika.
Aby se zaručila kostantní hladina účinných látek odpovídající terapeutickému určení cíle. muselo by se vc všech těchto případech často provádět dodatečné dávkování.
Hormonální účinné látky se mohou používat také v kombinacích. Přitom může být potřebné, aby se každá hormonální látka aplikovala buď s vlastním profilem uvolňování, nebo společně v jednom profilu uvolňování. Příklady takových kombinací hormonálních účinných látek mohou být: progesteron/estradiol, testosteron/progesteron. progestcron/estriol, progesteron/estron, kortizol/aldosteron.
4o Pomocí způsobu podle vynálezu sc vyrábějí perorálnč aplikovatelné, pevné lékové formy, které realizují všechny možné farmaceuticky potřebné profily uvolňování účinných látek nebo kombinaci účinných látek a jejichž výroba je možná pomocí málo dobře ovládatelných technologických postupu a malého vynaložení času.
Vynález se blíže vysvětluje pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Uvolňovací účinné látky:
Uvolňování účinné látky, popřípadě uvolňování kombinace účinných látek se zkoumalo in vitro následovně:
-4CZ 300174 B6
Rvchlost míchání Teplota:
Objem média; Médium:
100 U/min ± 2 U/min °C 0.5 K
1000 ml
0.1N HCI, 0.2 trisodnofosfátový pufr podle USP 23<724>, metoda A
Příklad 1
Progesteron 50 mg. estradiol 1.6 mg
Určení cíle pro profil uvolňování:
io -pulsováné uv o 1 ňování:
progesteron estradiol
Recepturo:
- uvolňuje se rychle v začáteční dávce 10 mg.
- potom se uvolňuje stejnoměrně zdržované a
- rychle se uvolňuje.
Komprimát A [mg]
Komprimát C [mg]
Komprimát D [mg]
Progesteron 10 10 30
Estradiol 1,6
Hydroxypropylmethyl-
celuióza typ 2208 10
Laktóza 20,9 22,5 9
Kukuřičný škrob 12 12 5,5
PVP K2 5 2 2 2
Stearan horečnatý 0,5 0/5 0, 5
Mastek 1,5 i / 5 1,5
Voda (jako TV] 1/5 1,5 1,5
Tableta 50 mg, 0 5 mm. 5 0 mg, 0 5 mm 60 mg, 0 5 mm
Komprimát A Komprimát C Komprimát D
[mg] [mg] [mg]
Obal: bez
Eudragit L 30 D 7, 5 7,5
(jako LTS)
Mastek 1,75 1, 75
Tnethylci trát 0,75 0,75
Příprava
Progesteron. estradiol, laktóza, kukuřičný škrob a hydroxypropyl methyl celulóza se smíchají a 2o granulují s roztokem PVP v 96% ethanolu. Granulát se vysuší, smíchá s mastkem a stearanem hořečnatým a slisuje na tabletu s uvedeným průměrem a uvedenou hmotností. Na tablety se ve vhodném zařízení nanese obal prostřednictvím disperze Eudragitu, mastku a triethylcitrátu a vysuší. Takto připravené komprimáty sc vnesou do kapsle.
- 5 CZ 300174 B6
Tabulka 1
Uvolňování účinné látky in vitro (kumulované):
Čas Komprimát A Kom- Kom- Léková forma
[a] [proge- [ es tra- primát C primát D celkem.
stero o, ti 1 U J. / íprogente- [proge- [progo- [ estra-
mg] mg] ron, mg] steren, steron, d i o i,
mg] mg] mg]
0, 2 5 10 1x6 0 0 10 1,6
1 1 0 1, 6 0 0 10, 0 1 , 6
2 10 1x6 0 0 10, 0 1,6
2,5 ] 0 1x6 io 3,2 2 3,2 1 x 6
3 10 1x6 10 7, 0 27,0 1 x 6
4 10 1x6 10 15,2 35,2 1, 6
5 10 1,6 10 23, 8 43,8 1, 6
6 10 1, 6 10 30 50 1, 6
Obrázek 2 ve spojení s tabulkou 1 znázorňuje profil uvolňování účinných látek progesteronu a estrádiolu jako závislost jejich kvantitativního uvolňování na času. V každém provedení se používají tri komprimáty:
komprímát Λ - 10 mg progesteronu, 1,6 mg estradiolu, komprimát C - 10 mg progesteronu, komprimát D 30 mg progesteronu.
io Každá komponenta účinné látky se aplikuje s vlastním profilem uvolňování. Pomocí kom primátu Λ nastává rychle uvolňování účinných látek - 10 mg progesteronu a 1.6 mg estradiolu po 0,25 hodiny pomocí komprimátu C nastává zpožděné uvolňování účinné látky - 10 mg progesteronu po 2,5 hodinách - a pomocí komprimátu D nastává uvolňování účinné látky, které kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty 30 mg progesteronu po 6 hodinách.
Příklad 2 Melatonin 10 mg
Určeni cíle pro profil uvolňování:
- kumulativní uvolňování melatoninu,
Receptura:
Komprimát A Komprimát 13 Komprimát. L.)
[mg] [mg] [mg]
Melatonin 2, 5 2x5 5
HRMC typ 2208 5 5
i. a κ t ó 7. d 26, 5 22,5 20
Kukuřičný škrob 15 15 15
PVP K2 5 1,5 1,5 1 x 5
Stearan horečnatý 0, 5 0, 5 0, 5
Mastek 1 , 5 1, 5 1,5
Kroskarrnelóza-Na 1
Voda (jako TV) 1, 5 1,5 1,5
Tableta 50 mg , 0 5 mm, 50 mg, 0 5 mm 50 mg, 0 5 mm
CZ 300174 Bó
Komprimát A Komprimát B Komprimát D
[mg] [mg] [mg]
Obal: bez bez
Eudragit L 30 D 3/76
(jako LTS)
Mastek 0, 81
Gylceroltriacetát 0,38
Protipenrva emulze 0, 0 5
Příprava
Melalonin, laktóza. kukuřičný škrob a liydroxypropylmethvlcelulóza se smíchají a granulují 5 s roztokem PVP v 96% ethanolu. Granulát se vysuší, smíchá s mastkem a stearanem horečnatým a slisuje na tabletu s uvedeným průměrem a uvedenou hmotností. Na tablety se ve vhodném zařízení nanese obal prostřednictvím disperze Eudragitu, mastku a glvceroltriacetátu a vysuší.
Takto připravené komprimáty se vnesou do kapsle.
ιη Tabulka 2
Uvolňování melatoninu in vitro (kumulované):
Čas [ď] Komprimát A [melatonin, mg] Komprimát B [melatonin, mg] Komprimát D [melatonin, mg] Léková forma celkem
0, 17 2/5 0 0 2, 48
1 2,5 1,03 0 3,51
2 2/5 1,65 ů, 14 4,26
3 2,5 2, 13 2,14 6,75
4 2,5 2,5 4, 65 9, 51
5 2, 5 2,5 4,89 9,7 5
6 2,5 2,5 5 10
Obrázek 3 ve spojení s tabulkou 2 znázorňuje profil uvolňování melatoninu jako závislost kvantitativního uvolňování na času. V každém provedení se používají tři komprimáty:
koinprimál A - 2,5 mg melatoninu, komprimát B - 2.5 mg melatoninu, komprimát D - 5 mg melatoninu.
Pomocí komprimátu A nastává rychlé uvolnění účinné látky 2,5 mg melatoninu po 0,17 hodinách pomocí komprimátu B nastává stejnoměrně zdržované uvolňování účinné látky - 2,5 mg melatoninu po 4 hodinách - a pomocí komprimátu D nastává uvolňování, které kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty - 5 mg melatoninu po 6 hodinách.
Příklad 3
Hydrokortizon 10 mg
Určení cíle pro profil uvolňování:
- stejnoměrně zdržované uvolňování s prodloužením času uvolňování
- 7 CZ 300174 B6
Receptura
Komprimát B [mg]
Komprimát A [mg]
Komprimát. D [mg j
11 y d l o k o i. uj-í-Ojí 1 X 5 6
HPMC typ 2208 5 5
Laktóza 27 22 19
Kukuřičný škrob 16 15 15
PVP K2 5 1,5 1,5 1,5
Stearan horečnatý 0, 5 0,5 0, 5
Mas Lek 1,6 1,5 1,5
Kr os karmelóza-Na 1
Voda (jako TV) 1,5 1,5 1,5
Tabdeta 50 mg, r 0 5 mm, 5 0 mg, 0 5 /run 50 mg, 0 5
Komprimát A Komprimát B Koraprimát
1 mg] [mg] [mg]
Obal·: bet bez
Eudragit L 30 D 3,76
(jako LTS}
Mastek 0, 81
Giyceroitriacetát 0,3 8
Protrpěni.vá emulze 0,0 5
Příprava
Hydrokortízon. laktóza. kukuřičný škrob a hydroxypropylinelhylcelulóza se smíchají a granulují s roztokem PVP v 96% ethanolu. Granulát se vysuší, smíchá s mastkem a stearanem horečnatým a slisuje na tabletu s uvedeným průměrem a uvedenou hmotností. Na tablety se ve vhodném zařízení nanese obal prostřednictvím disperze Eudragit u, mastku a glyeerollriacetátu a vysuší. Takto připravené komprimáty se vnesou do kapsle.
l abulka 3
Uvolňování hydrokortizonu in vitro (kumulované):
cT7”~ [h] K o inp r i ma 1 A [hydrokor- ti z.on, rng Komprimát B [hydrokor- tizon, mg] Komprimát. D [hydrokor- tizon, mg] Léková forma celkem
0,2 5 1 0 0 1,06
1 1 0,9 0 1,86
2 1 2,1 0 3,06
2,47 1 2,3 0, 8 4,13
3 1 2, 6 1,7 5,32
4 1 3 3, 1 7,07
5 i 3 4, 4 8,38
6 1 3 6 10
Obrázek 4 ve spojení s tabulkou 3 znázorňuje profil uvolňování účinné látky hydrokortizonu jako závislost kvantitativního kumulativního uvolňování na času. V každém provedení se používají tři komprimáty:
komprimát A - 1 mg hydrokortizonu, komprimát B - 3 mg hydrokortizonu, komprimát L) - 6 mg hydrokortizonu.
Pomocí komprimátu A nastává rychlé uvolnění účinné látky 1 mg hydrokortizonu po 0,25 hodiny pomocí komprimátu B nastává stejnoměrné zdržované uvolňování účinné látky - 3 mg hydrokortizonu po 4 hodinách - a pomocí komprimátu D nastává uvolňování účinné látky, které kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty - 6 mg hydrokortizonu po 6 hodinách.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby perorálnč podatclných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek, obsahujících hormonální účinné látky jako účinnou látku nebo jako soustavu účinných látek, vyznačený tím. že
    a) se sdruží alespoň tři ze čtyřech komprimátu uvedených v b). obsahujících účinnou látku nebo soustavu účinných látek a vyrobených o sobě známými způsoby smíšením účinných látek s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a/nebo nosiči, granulací a převedením na tablety a/nebo obalením.
    b) čímž se získá farmaceuticky požadovaný profil uvolňování účinné látky nebo soustavy účinných látek, přičemž
    - první komprimát A uvolňuje alespoň 75 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek v průběhu 45 minut,
    - druhý komprimát B uvolňuje 100 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek nejdříve po třech hodinách podle profilu uvolňování přibližné nultého řádu dosažitelného použitím tablet s hvdrofiIní matricí, tablet s Iipofilní matricí nebo difúzí—řízených lakových povlaků, třeli komprimát C uvolňuje při pH ó až 7,5 alespoň 75 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek v průběhu 45 minut použitím, stejně jako v případě komprimátu A, povlaku odolného vůči žaludeční šťávě,
    - čtvrtý komprimát D uvolňuje při pil 6 až 7.5 100 % svého obsahu účinné látky nebo účinných látek nejdříve po 3 hodinách podle profilu uvolňování nultého řádu dosažitelného použitím tablet s matrici odolnou proti žaludeční šťávě nebo kombinací povlaků odolných proti žaludeční šťávě a difúzí—řízených lakových povlaků, a profil uvolňování se stanoví při rychlosti míchání 100 otáček/minutu ± 2 otáčky/minutu. teplotě 37 T ± 0.5 K, objemu prostředí 1000 ml, tvořeného 0.1N HCI. 0,2M pufrem fosforečnanu trisodného podle USP 23 (724). metoda A,
  2. 2. Způsob výroby perorálnč podatclných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky nebo účinných látek podle nároku 1, vyznačeny tím, že pevnou perorální lékovou formu je kapsle.
CZ0380499A 1997-04-29 1998-04-07 Zpusob výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, obsahujících hormonální úcinné látky CZ300174B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19718012A DE19718012C1 (de) 1997-04-29 1997-04-29 Verfahren zur Herstellung peroral anwendbarer fester Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ380499A3 CZ380499A3 (cs) 2000-04-12
CZ300174B6 true CZ300174B6 (cs) 2009-03-04

Family

ID=7828056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0380499A CZ300174B6 (cs) 1997-04-29 1998-04-07 Zpusob výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, obsahujících hormonální úcinné látky

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6117450A (cs)
EP (1) EP0979069B1 (cs)
JP (1) JP2002511849A (cs)
AR (1) AR010414A1 (cs)
AT (1) ATE286723T1 (cs)
AU (1) AU8009998A (cs)
BR (1) BR9809328A (cs)
CA (1) CA2290017C (cs)
CO (1) CO5070636A1 (cs)
CZ (1) CZ300174B6 (cs)
DE (2) DE19718012C1 (cs)
ES (1) ES2236908T3 (cs)
HU (1) HU226670B1 (cs)
PL (1) PL191692B1 (cs)
PT (1) PT979069E (cs)
RU (1) RU2193396C2 (cs)
SK (1) SK147999A3 (cs)
UA (1) UA49952C2 (cs)
WO (1) WO1998048782A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2775599B1 (fr) 1998-03-09 2001-08-17 Besins Iscovesco Lab Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6544553B1 (en) * 1999-12-28 2003-04-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone
AU3986901A (en) * 2000-02-24 2001-09-03 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US7025989B2 (en) * 2000-02-24 2006-04-11 Advancis Pharmaceutical Corp. Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof
JP2003523372A (ja) * 2000-02-24 2003-08-05 アドバンシス ファーマシューティカル コーポレイション 抗生物質及び抗真菌剤組成物
WO2001062229A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Advanced Pharma, Inc. Therapeutic product, use and formulation thereof
US6991807B2 (en) * 2000-02-24 2006-01-31 Advancis Pharmaceutical, Corp. Antibiotic composition
GB0007419D0 (en) † 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
PL362687A1 (en) 2001-01-12 2004-11-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
JP5328071B2 (ja) * 2001-04-10 2013-10-30 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド 時限パルス放出組成物
AU2007202779B2 (en) * 2001-08-15 2008-08-07 University Of Sheffield Delayed and sustained drug release
GB0119848D0 (en) * 2001-08-15 2001-10-10 Univ Sheffield Delayed and sustained drug release
US20030083286A1 (en) * 2001-08-22 2003-05-01 Ching-Leou Teng Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
US20030124196A1 (en) * 2001-08-22 2003-07-03 Susan Weinbach Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
WO2003075852A2 (en) * 2002-03-07 2003-09-18 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic composition
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
EP1648407A4 (en) * 2003-07-21 2011-08-31 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION
JP2006528185A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005009365A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007502294A (ja) * 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
CA2535780A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004273830B2 (en) * 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2005235369B2 (en) 2004-04-22 2010-11-11 Acucort Ab Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy
SE0401031D0 (sv) * 2004-04-22 2004-04-22 Duocort Ab A new glucocorticoid replacement therapy
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
GB0817120D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Diurnal Ltd Treatment of adrenal insufficiency
MX2011010525A (es) * 2009-04-07 2012-04-02 Duocort Pharma Ab Terapia mejorada con glucocorticoides.
US20110312928A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Lipocine Inc. Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods
US9375437B2 (en) * 2010-06-18 2016-06-28 Lipocine Inc. Progesterone containing oral dosage forms and kits
US20110312927A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Satish Kumar Nachaegari Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods
CN105412016B (zh) * 2010-10-27 2019-01-22 上海宣泰医药科技有限公司 一种含番茄红素、白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
WO2013078422A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
GB201202433D0 (en) 2012-02-13 2012-03-28 Diurnal Ltd Controlled drug release
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
CA2936746C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
CN107847506A (zh) 2015-06-22 2018-03-27 来普卡公司 含17‑羟基孕酮酯的口服组合物和相关方法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2749749A1 (de) * 1977-11-07 1979-05-10 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur herstellung von 5-carboxy-2-acetylthiophen
WO1992000730A1 (en) * 1990-07-13 1992-01-23 Farcon Ag A controlled-release pharmaceutical composition for the oral use containing non steroidal anti-inflammatory drugs
WO1992010173A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical compositions
EP0548595A2 (de) * 1991-12-12 1993-06-30 Bayer S.p.A. Pharmazeutisches System zur Verabreichung von therapeutisch wirksamen Dihydropyridinen mit gesteuerter Freisetzung, und Herstellungsverfahren

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2403080A1 (fr) * 1977-09-15 1979-04-13 Heyden Chem Fab Preparation de nitrofurantoine a effet retard pour administration orale et son procede de fabrication
DE2836355A1 (de) * 1978-08-19 1980-02-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue mexiletin-retardform
IT1101649B (it) * 1978-12-15 1985-10-07 Lehner Ag Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari
US4728512A (en) * 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
DE4443175A1 (de) * 1994-12-05 1996-06-13 Jenapharm Gmbh Neue pulsatile Arzneiform
EP0722732A1 (en) * 1995-01-24 1996-07-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives
DE19651551C2 (de) * 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
JP2001507359A (ja) * 1997-01-03 2001-06-05 エラン コーポレーション ピーエルシー 徐放性シサプリドミニ錠剤製剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2749749A1 (de) * 1977-11-07 1979-05-10 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur herstellung von 5-carboxy-2-acetylthiophen
WO1992000730A1 (en) * 1990-07-13 1992-01-23 Farcon Ag A controlled-release pharmaceutical composition for the oral use containing non steroidal anti-inflammatory drugs
WO1992010173A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical compositions
EP0548595A2 (de) * 1991-12-12 1993-06-30 Bayer S.p.A. Pharmazeutisches System zur Verabreichung von therapeutisch wirksamen Dihydropyridinen mit gesteuerter Freisetzung, und Herstellungsverfahren

Also Published As

Publication number Publication date
ATE286723T1 (de) 2005-01-15
CA2290017A1 (en) 1998-11-05
AU8009998A (en) 1998-11-24
AR010414A1 (es) 2000-06-07
DE59812485D1 (de) 2005-02-17
UA49952C2 (uk) 2002-10-15
EP0979069A1 (de) 2000-02-16
US6117450A (en) 2000-09-12
PL191692B1 (pl) 2006-06-30
CZ380499A3 (cs) 2000-04-12
ES2236908T3 (es) 2005-07-16
JP2002511849A (ja) 2002-04-16
HUP0003121A3 (en) 2001-03-28
RU2193396C2 (ru) 2002-11-27
EP0979069B1 (de) 2005-01-12
CA2290017C (en) 2004-06-29
PT979069E (pt) 2005-05-31
SK147999A3 (en) 2000-07-11
DE19718012C1 (de) 1998-10-08
HU226670B1 (en) 2009-06-29
BR9809328A (pt) 2000-07-04
CO5070636A1 (es) 2001-08-28
HUP0003121A2 (hu) 2001-02-28
WO1998048782A1 (de) 1998-11-05
PL336572A1 (en) 2000-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300174B6 (cs) Zpusob výroby perorálne podatelných pevných lékových forem s rízeným uvolnováním úcinné látky nebo úcinných látek, obsahujících hormonální úcinné látky
JP2916978B2 (ja) 放出開始制御型製剤
US5902632A (en) Method of preparation of controlled release nifedipine formulations
EP1432411B1 (en) Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol
EP1416920B1 (en) Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
FI78835C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform.
US20020182256A1 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
AU597670B2 (en) Controlled release combination of carbidopa/levodopa
HU206044B (en) Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient
CA2086989A1 (en) Dosage forms having prolonged active ingredient release
CZ296964B6 (cs) Farmaceutické formulace tramadolu v násobných jednotkách a zpusob jejich výroby
AU2002330211A1 (en) Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol
AU2009349125B2 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
AU751117B2 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
CZ295194B6 (cs) Orální prostředky s řízeným uvolňováním obsahující levosimendan
CN114588124B (zh) 一种延迟释放的药物组合物
MXPA99009337A (en) Method for producing orally administered, solid pharmaceutical products with controlled release of the active substance
WO2023020504A1 (zh) 允许分段释放的睡眠调节类片剂及其制备方法
Oliveira Preparation and Characterization of a Time-Dependent Drug Delivery System by Tablet Press-Coating
CN115590830A (zh) 一种布立西坦缓释制剂及其制备方法
KR20230152051A (ko) 멜라토닌을 포함하는 다층 펠릿의 제형(formulation of a multilayered pellet comprising melatonin)
WO2020121234A1 (en) Solid oral pharmaceutical compositions comprising complex monolithic matrices for chronotropic administration of medicaments in the gastrointestinal tract
JP4700480B2 (ja) 徐放性経口固形製剤
MXPA00004573A (en) Novel oral dosage form for carvedilol

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100407