DE2836355A1

DE2836355A1 - Neue mexiletin-retardform

Info

Publication number: DE2836355A1
Application number: DE19782836355
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dr Freund; Volkmar Dipl Chem Haeselbarth; Heribert Harwalik; Herbert Dr Stricker
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1978-08-19
Filing date: 1978-08-19
Publication date: 1980-02-28

Description

Neue Mexiletin-Retardform
Die Erfindung betrifft eine neue Mexlletin-Retardform, bei welcher in einer Gelatine-Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte sogenannte Initialtabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind und welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Retardtabletten eine unter Standardbedingungen aufgetragene Diffusionshülle bestimmter auf den Wirkstoff abgestimmter Zusammensetzung und Dicke aufweisen.
Die ideale orale Depotform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, d.h. sie muß (nacn zunächst raschem Anstieg) für die gewünschte Wirkungsdauer des Medikamentes einen möglichst konstanten Blutspiegel (ein sog. t'Plateau") aufrechterhalten.
Die Annäherung an dieses Ideal wird in der Praxis durch die verschiedensten Faktoren erschwert, die (im Unterschied zur intravenösen Verabreichung) auf ein oral einzunehmendes Präparat während des Durchlaufens des Magen-Darm-Trakts einwirken. Zu nennen sind hier beispielsweise der pH-Gradient, die Motilität, der Enzymgehalt sowie der Elektrolyt- und Wassergehalt des Magen-Darm-Trakts.
Eine gute Methode, von diesen Einflußparametern möglichst unabhängig zu werden und Schwankungen in der Freigabegeschwindigkeit möglichst auszugleichen, besteht darin, in einer Hartgelatine-Steckkapsel eine oder mehrere sog.
Initialtabletten mit weiteren Tabletten, welche aufgrund unterschiedlicher Zusammensetzung und Dicke der Diffusionshülle unterschiedliche Freigabegeschwindigkeiten aufweisen, zu einer Dosierungseinheit zusammenzufassen. Die Annäherung an den idealen Freigabeverlauf wird dabei wesentlich mitbestimmt von der stofflichen Zusammensetzung sowie der Dicke der Diffusionshülle, welche auf die Art und Menge des zu verzögernden wirkstoffs abgestimmt sein müssen.
Bei dem unter der Kurzbezeichnung Mexiletin bekannten Antiarrhythmicum 1- (2,6- Dimethylphenoxy) -2- aminopropan handelt es sich um eine in Salzform (z.B. als HCl-Salz) gut wasserlösliche Substanz. Bei Mexiletin ist es therapeutisch wünschenswert, einen langsamen Plasmaspiegel-Anstieg mit verlängerter Plateaubildung zu erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, eine optimale breigabekurve für den Wirkstoff Mexiletin im Dosisbereich 0,1 -1,5 g zu erhalten, wenn man bei einer Retardform, welche aus Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerten Tabletten in einer Kapsel besteht, die Retardtabletten mit einer Lackhülle aus 20-90 5', vorzugsweise 40-70 % ßthylcellulose und 10-80 e vorzugsweise 30-60 56 PolyäthylenglyKol unter Standardbedingungen bis zu einer Hiillendicke von 5-30 », bezogen auf das Gewicht der Preßlinge, überzieht. Hierbei erhalten die Retardtabletten höherer Verzö gerungs stufen entsprechend dickere Hüllen als diejenigen niedriger Verzögerungsstufen.
Besonders günstige Ergebnisse (z.B. eine besonders geringe Standardabweichung der HUllen-Permeabilität vom Mittelwert) ergeben sich, wenn bestimmte Herstellbedingungen stets konstant gehalten werden. Auf diese Weise ergibt sich ein reproduzierbarer Einbau des wasserlöslichen Polyäthylenglykols in die wasserunlösliche Äthylcellulose, was nach dem Herauslösen des ersteren zu einer gut reproduzierbaren Hüllenporosität führt.
Hierbei haben sich das Einhalten einer hohen Sprühgeschwindigkeit, erhöhte Sprühtemperatur sowie die Standardisierung des Wassergehalts in dem zum Auftragen der Hülle benützten Lösungsmittels als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die neue Form eignet sich auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Mexiletins.
Das folgende Beispiel beschreibt eine Mexiletin-Form, welche zu einer optimalen Freigabekurve im vorstehend bezeichneten Sinne (langsamer Anstieg bei verlängerter Plateaubildung) führt, bei der aber zentrale Nebenwirkungen (Schwindel, Übelkeit) nur vermindert auftreten.
Wegen der längeren Wirkungsdauer tritt überdies eine deutliche Vereinfachung des Dosierungsschemas ein. Das Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel Mexiletin-Retardform Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat, Feuchtgranulieren und Ver pressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 6,2 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz).
Es werden sechs Retardtabletten der gleichen (mäßigen) Verzögerungsstufe hergestellt. Sie enthalten jeweils 72 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist Äthylcellulose N 14 6 Teile Polyäthylenglykol 6000 4 Teile Äthanol (vergällt) 45 Teile Methylenchlorid 45 Teile Für die verwendete Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von ca. 6 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der sechs so hergestellten Retardtabletten in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

Claims

Patentansprüche 1. Neue Mexiletin-Ketardform, bei welcher in einer Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte Tabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardtabletten unter Standardbedingungen mit einer Hülle von 5-30 % Gewicht, bezogen auf das Gewicht der Tablettenkerne überzogen sind, welche aus 20-90 % Äthylcellulose und 10-80 % Polyäthylenglykol besteht.
2. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamt-Wirkstoffdosis zwischen 0,1 und 1,5 g liegt.
3. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle der Retardtabletten aus 40-70 96 Äthylcellulose und 30-60 % Polyäthylenglykol besteht.
4. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine weitere Initialtablette mit einem physiologisch mit Mexiletin zusammenwirkenden Stoff enthält.
5. Verfahren zur herstellung einer neuen sçlexiletin-Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprücke, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Auftragen der Hülle den Wassergehalt der verwendeten Sprühlösung standardisiert.
6. Verfahren zur Herstellung einer neuen Mexiletin-Retardform nach einem der vornergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Auftragen der Hülle eine hohe Sprühgeschwindigkeit sowie erhöhte Sprüntemperatur anwendet.