DE2836387A1

DE2836387A1 - Retardform fuer einen blutdrucksenkenden und antanginoes wirkenden stoff

Info

Publication number: DE2836387A1
Application number: DE19782836387
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dr Freund; Heribert Harwalik; Herbert Dr Stricker
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1978-08-19
Filing date: 1978-08-19
Publication date: 1980-02-28

Description

Retardform für einen blutdrucksenkenden
und antanginös wirkenden Stoff Die Erfindung betrifft eine Retardform für den Wirkstoff 2-Amino-6-äthyl-4, 5,7, 8-tetrahydro-6H-oxazol [5, 4d)-azepin, bei welcher in einer Gelatine-Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte sog. Initialtabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind und welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Retardtabletten eine unter Standardbedindungen aufgetragene Diffusionshülle bestimmter auf den Wirkstoff abgestimmter Zusammensetzung und Dicke aufweisen.
Die ideale orale Depotform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, d.h. sie muß (nach zunächst raschem Anstieg) für die gewünschte Wirkungsdauer des Medikamentes einen möglichst konstanten Blutspiegel (ein sog. "Plateau") aufrechterhalten.
Die Annäherung an dieses Ideal wird in der Praxis durch die verschiedensten Faktoren erschwert, die (im Unterschied zur intravenösen Verabreichung) auf ein oral einzunehmendes Präparat während des Durchlaufens des Magen-DarmrTrakts einwirken. Zu nennen sind hier beispielsweise der pH-Gradient, die Motilität, der Enzymgehalt sowie der Elektrolyt- und Wassergehalt des Magen-DarmrTrakts.
Eine gute Methode, von diesen Einflußparametern möglichst unabhängig zu werden und Schwankungen in der Freigabegeschwindigkeit möglichst auszugleichen, besteht darin, in einer Hartgelatine-Steckkapsel eine oder mehrere sog.
Initialtabletten mit weiteren Tabletten welche aufgrund unterschiedlicher Zusammensetzung und Dicke der Diffusionshülle unterschiedliche Freigabegeschwindigkeiten aufweisen zu einer Dosierungseinheit zusammenzufassen. Die Annäherung an den idealen Freigabeverlauf wird dabei wesentlich mitbestimmt von der stofflichen Zusammensetzung sowie der Dicke der Diffusionshülle, welche auf die Art und Menge des zu verzögernden Wirkstoffs abgestimmt sein müssen.
Bei dem obenbezeichneten, blutdrucksenkend und antanginös wirkenden Stoff handelt es sich um eine in Salzform (z.B.
als Dihydrochlorid) sehr gut wasserlösliche Substanz.
Es wurde nun gefunden, daß es gelingt, eine optimale Freigabekurve für den obenbezeichneten Wirkstoff im Dosisbereich von 5-50 mg zu erhalten, wenn man bei einer Retardform, welche aus Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerten Tabletten in einer Kapsel besteht, die Retardtabletten mit einer Lackhülle aus 20-90 5', vorzugsweise 40-70 s Äthylcellulose und 10-80 96, vorzugsweise 30-60 46 Polyäthylenglykol unter Standardbedingungen bis zu einer Hüllendicke vom 5-30 5', bezogen auf das Gewicht der Preßlinge, überzieht0 Hierbei erhalten die Retardtabletten höherer Verzögerungsstufen entsprechend dickere HUllen als diejenigen niedriger Verzögerungsstufen.
Besonders günstige Ergebnisse (z.B, eine besonders geringe Standardabweichung der Hüllen-Permeabilität vom Mittelwert) ergeben sich, wenn bestimmte Herstellbedingungen stets konstant gehalten werden. Auf diese Weise ergibt sich ein reproduzierbarer Einbau des wasserlöslichen Polyäthylenglykols in die wasserunlösliche Äthylcellulose, was nach dem Herauslösen des ersteren zu einer gut reproduzierbaren Hüllenporosität führt.
Hierbei haben sich das Einhalten einer hohen Sprühgeschwindigkeit, erhöhte Sprühtemperatur sowie die Standardisierung des Wassergehalts in dem zum Auftragen der Hülle benützten Lösungsmittel als besonders vorteilhaft erwiesen.
Eine optimale Freigabekurve für den obenbezeichneten Wirkstoff wird erreicht, wenn eine unverzögerte Initialtablette mit einer Dosis von 5 mg mit zwei oder auch drei stark verzögerten Retardtabletten zu ebenfalls 5 mg zu einer Einheit zusammengefaßt wird wie sie etwa im nachfolgenden Beispiel 1 näher beschrieben ist. Durch die neue Form gelingt es, einen gleichmäßigen Verlauf des Plasma-Spiegels zu erreichen und damit unerwünschte Nebenwirkungen (z.B. eine temporär zu starke Blutdrucksenkung) hintanzuhalten. Ferner wird das Dosierungsschema für den Arzt vereinfacht.
Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des neuen Wirkstoffs.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: Beispiel 1 Neue Retardform des 2-Amino- 6-äthyl-4, 5,7 ,8-tetrahydro-6H-oxazolo-[5,4d]-azepin-dthydrochlorids Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Granulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser.
(Herstellung sog. "Ldsetabletten" ohne Sprengmittelzusatz).
Für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 5 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose (20-90 96) und Polyäthylenglykol (10-80 %). Anschließend wird getrocknet.
Des weiteren werden pro Initialtablette drei Retardtabletten hergestellt. Sie erhalten jeweils 5 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist Äthylcellulose N 14 8 Teile Polyäthylenglykol 2 Teile Äthanol (vergällt) 45 Teile Methylenchlorid 45 Teile FUr die Verzögerungsstufe wird eine Lackmenge von 3 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.
Bei allen Maßnahmen ist möglichst unter Ausschluß von Wasser zu arbeiten, da der Wirkstoff bei Anwesenheit von Wasser und stabil ist.
Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtablette zusammen mit je zwei Retardtabletten der zwei hergestellten Verzögerungsstufen in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

Claims

Patentansprüche 1. Neue Retardform des 2-Amino-6-äthyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo-[5,4d]-azepins, bei welcher in einer Kapsel Retardtabletten verschiedener Verzögerungsstufen sowie gegebenenfalls unverzögerte Tabletten zu einer Einheit zusammengefaßt sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardtabletten unter Standardbedingungen mit einer Hülle von 5-30 % Gewicht, bezogen auf das Gewicht der Tablettenkerne überzogen sind, welche aus 20-90 j Äthylcellulose und 10-80 » Polyäthylenglykol besteht.
2. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Gesamtdosis von 5-50 mg eingesetzt wird.
3. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle der Retardtabletten aus 40-80 % Äthylcellulose und 20-60 % Polyäthylenglykol besteht.
4. Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine weitere Initialtablette mit einem physiologisch mit 2-Amino-6-äthyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo-[5,4dl-azepin zusammenwirkenden Stoff enthält.
5. Verfahren zur Herstellung einer neuen Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Auftragen der Hülle den Wassergehalt der ver wendeten Sprühlösung standardisiert.
6. Verfahren zur Herstellung einen neuen Retardform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Auftragen der Hülle eine hohe Sprühgeschwindigkeit sowie. erhöhte Sprühtemperatur anwendet.